利培酮替換氯氮平治療精神分裂癥臨床分析

宋愛萍，王德寶，谷學(xué)飛，丁改鳳，張雪芹

利培酮作為新型抗精神病藥，是一種具有獨(dú)特平衡機(jī)制的5-羥色胺/多巴胺受體拮抗劑。與經(jīng)典的抗精神病藥相比，引起錐體外系及嗜睡等中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)少[1]，與氯氮平比較，其優(yōu)勢(shì)在于其服藥依從性好，較少發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)。筆者采用開放式研究，對(duì)國產(chǎn)利培酮片（商品名：?jiǎn)慰耍K常州第四藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，1 mg/片）替換氯氮平治療服用氯氮平療效不佳的精神分裂癥患者的療效與安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象

1.1.1 病例來源 120例全部來源于陜西省榮復(fù)軍人第二醫(yī)院精神科2008-09～2009-03住院患者。

1.1.2 入組標(biāo)準(zhǔn) ①住院患者；②年齡18～65歲，男48例，女72例；③符合CCMD-3精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；④目前正在服用氯氮平治療，300～100 mg/d，且超過6個(gè)月；⑤入組時(shí)陰性和陽性癥狀量表（PANSS；Kay et al.1987）基線總分≥60分，臨床總體印象-疾病嚴(yán)重程度量表（CGI-S）分≥4分；⑥服藥依從性差（服藥依從性＜85%）；⑦血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能、空腹血糖、心電圖均正常。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①喂乳、妊娠或計(jì)劃妊娠者；②有明顯的心血管、腎、肝等內(nèi)科疾病或內(nèi)分泌、血液性疾病；③有癲癇或其它神經(jīng)病學(xué)疾?。虎苋虢M前2周內(nèi)合并使用過長效抗精神病藥物（氟哌啶醇暌酸酯等）；⑤PANSS中的P7（敵意）、G8（不合作）項(xiàng)分值≥5，或者具有明顯的自殺傾向者；⑧已知對(duì)利培酮過敏或?qū)煞N以上藥物過敏者。

1.1.4 脫落標(biāo)準(zhǔn) ①因藥物所致嚴(yán)重不良反應(yīng)無法耐受者；②發(fā)生嚴(yán)重不良事件，以及TD藥源性遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙者；③臨床總體印象—總體進(jìn)步量表（CGI-I）評(píng)分為5（輕度惡化），1周之內(nèi)不能改善；④CGI-I評(píng)分≥6（明顯惡化）或PANSS中P7（敵意）、G8（不合作），其中任何一項(xiàng)評(píng)分＞6分，且持續(xù)2d以上者；⑤因其它原因中斷治療者。

1.1.5 一般資料 共入組120例，3例因經(jīng)濟(jì)原因住院4周后出院，且不再復(fù)診而脫組，9例因癥狀惡化脫組。但均完成換藥治療后一次以上各項(xiàng)指標(biāo)評(píng)價(jià)，以末次各項(xiàng)指標(biāo)評(píng)分作為研究終末指標(biāo)納入統(tǒng)計(jì)，研究終末納入統(tǒng)計(jì)分析120例；男48例，女72例，年齡（36.71±13.88）歲，總病程（50.20±30.12）月，共發(fā)病次數(shù)（1.72±1.28）次，既往總住院次數(shù)（1.38±1.40）次；換藥前氯氮平劑量（158±92）mg/d。

1.2 方法

1.2.1 給藥方案 入組后首日將氯氮平日量減少1/4～1/3，此后每周氯氮平日量減1/2，4周后停用氯氮平。同時(shí)入組首日加用單克1～2 mg/d，分2次服用，一般每隔3 d調(diào)整劑量1次，4周加至4 mg/d，最大日量不超過6 mg。根據(jù)患者的病情和耐受情況，可相應(yīng)縮短增加劑量間隔時(shí)間或適當(dāng)減小劑量。伴有或出現(xiàn)焦慮/睡眠障礙等情況時(shí)可酌情合并服用苯二氮卓類藥物，如勞拉西泮、氯硝西泮等，一般不超過2周。對(duì)出現(xiàn)興奮和激越癥狀，可肌肉注射氯硝西拌，1～2 mg/次，日劑量不超過6 mg，時(shí)間一般不超過2 d。出現(xiàn)一般錐體外系不良反應(yīng)時(shí)，可酌情使用鹽酸苯海索、鹽酸普萘洛爾,出現(xiàn)急性扭轉(zhuǎn)痙攣時(shí),可即刻肌肉注射氫嗅酸東莨菪堿0.3 mg，但不得做預(yù)防使用。出現(xiàn)其它不良反應(yīng)，根據(jù)具體情況對(duì)癥處理。研究中不得合并使用任何其它抗精神病藥物，不得采用ECT或MECT。

1.2.2 療效評(píng)定 采用PANSS（采用陽性和陰性癥狀量表）和CGI-SI（臨床總體印象量表）評(píng)定療效，于換藥前（0周）、換藥后第1、2、4、6周末對(duì)治療對(duì)象各進(jìn)行1次評(píng)定。主要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)為治療結(jié)束時(shí) （第6周末）PANSS總分與基線分的比較以及PANSS減分率，次要指標(biāo)為PANSS因子分變化，包括陽性癥狀因子分、陰性癥狀因子分、一般精神病理癥狀分，結(jié)合CGI-SI的評(píng)定判定總有效率。PANSS總分減分率≥75%,為基本痊愈；75%＞減分率≥50%為顯著進(jìn)步；50%＞減分率≥25%為好轉(zhuǎn)；減分率＜25%為無效。PANSS減分率=（基線分-治療后總分）÷（基線分-30）×100%。有效定義為研究終末（第6周末）評(píng)估中,PANSS總分≥25%,CGI-I評(píng)分為1分（進(jìn)步非常明顯）或2分（進(jìn)步明顯）。

1.2.3 安全評(píng)價(jià) ①采用藥物不良反應(yīng)評(píng)定量表（TESS）和錐體外系不良反應(yīng)量表（ESRS）于換藥（0周）后第1、2、4、6周末評(píng)定不良反應(yīng)；②血、尿常規(guī)、心電圖在入組時(shí)及換藥治療后第2、6周末各檢查1次，肝、腎功能、空腹血糖在入組時(shí)和治療終末各檢查1次，出現(xiàn)異常給予處理后1周復(fù)查；③每次訪談時(shí)記錄體溫、脈搏、呼吸、血壓及體重1次；④女性患者每次訪談時(shí)采用自編月經(jīng)情況調(diào)查問卷記錄月經(jīng)情況；⑤描述性記錄不良事件、處理及轉(zhuǎn)歸。

1.2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 使用SPSS統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)整理，對(duì)一般人口學(xué)資料和記數(shù)資料采用頻數(shù)分布分析和描述性統(tǒng)計(jì)分析；對(duì)治療前后的計(jì)量資料采用配對(duì)t檢驗(yàn)；重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)間的多重比較采用單向方差齊性分析之最小顯著差值法（Least Significant Difference Test，LSD）。 所有的統(tǒng)計(jì)顯著性均用雙側(cè)檢驗(yàn)分析（a=0.05）。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效 由表1可見，換藥治療后第1周末，PANSS總分和陽性癥狀因子分、陰性癥狀因子分、精神病理分值均明顯減少（P＜0.01或P＜0.05）。隨著治療時(shí)間的延長，到第4周末，PANSS總分、陰性癥狀因子分、一般精神病理分的上述減分差異持續(xù)存在（P＜0.05），第4周后陽性癥狀因子分、陰性癥狀因子分減分開始放慢，相鄰兩次評(píng)分比較無顯著性差異（P＞0.05）。CGI-S第6周末評(píng)分（2.59±1.26）分與基線值（5.03±0.44）分比較，平均減少（2.40±1.19）分，有顯著性差異（P＜0.01）；CGI-S治療結(jié)束時(shí)減分＞2分，與PANSS減分相一致。經(jīng)6周治療，基本痊愈28例 （23.33%）、顯著進(jìn)步 33例（27.50%）、 好轉(zhuǎn) 24例 （20.00%）、 無效 26例（21.66%）、惡化9例 （7.50%）；臨床總有效率為70.83%。

2.2 不良反應(yīng) 換藥治療前TESS總分 （33.41±4.08）分，換藥治療6周后TESS總分（11.46±4.18）分，換藥后不良反應(yīng)明顯減輕，TESS減分明顯（P＜0.01）。不良反應(yīng)發(fā)生185例次，有52例患者無不良反應(yīng)發(fā)生，不良反應(yīng)的發(fā)生率為56.66%。其中激越4例次，頭痛6例次，失眠10例次，視物模糊15例次，惡心8例次，口干9例次，腹脹2例次，食欲增加、體重增加27例，體重減輕15例，靜坐不能18例次，震顫6例次，肌張力增高8例次，扭轉(zhuǎn)痙攣5例次，心動(dòng)過速6例次，心動(dòng)過緩13例次，便秘12例次，月經(jīng)紊亂10例次，雙側(cè)踝部凹陷性水腫2例次，白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降6例次，ALT/AST增高3例次。

表1 換藥治療前后各周PANSS評(píng)分（±s）

表1 換藥治療前后各周PANSS評(píng)分（±s）

與前次訪談評(píng)分均數(shù)之兩兩比較（LSD檢驗(yàn)），*P＜0.01，#P＜0.05，ΔP>0.05

項(xiàng)目 換藥前（基分） 換藥后1周 換藥后2周 換藥后4周 換藥后6周陽性癥狀因子分 20.38±6.58 16.23±4.56* 13.07±4.29* 10.82±3.84# 9.45±3.08Δ陰性癥狀因子分 20.45±7.38 17.45±6.46# 15.00±5.98* 12.93±5.15# 11.84±4.82Δ一般精神病理分 40.68±6.12 34.18±5.26* 29.01±5.95* 25.34±6.17# 22.10±4.71#PANSS總分 81.34±10.81 67.60±13.22* 56.95±15.22* 49.07±14.58# 44.34±11.53#

2.3 治療劑量及合并用藥情況 治療終末單克最小劑量3mg/d，最大劑量6mg/d，平均劑量（3.15±1.34）mg/d。治療中合并使用抗膽堿能藥物28例，其中肌肉注射氫嗅酸東莨菪堿8例次，23例服用鹽酸苯海索（2～4 mg/d）；苯二氮類藥物48例，未超過4周，且前2周使用者為多；鹽酸普萘洛爾12例；聯(lián)苯雙酯3例；通便藥12例，多在前2周使用；利尿劑（雙氫克尿噻）2例。

3 討 論

氯氮平的問世，標(biāo)志著新一代抗精神病藥物的產(chǎn)生。這類藥物在受體藥理學(xué)上與經(jīng)典藥物不同。除作用于多巴胺D2受體外，對(duì)5-羥色胺（5－HT2）受體具有更強(qiáng)的親和力，對(duì)與精神病性癥狀有關(guān)的邊緣系統(tǒng)多巴胺受體具有選擇性結(jié)合特性。對(duì)精神分裂癥的陰性癥狀、情感癥狀的療效優(yōu)于經(jīng)典藥物，同時(shí)對(duì)認(rèn)知功能也有改善作用。但由于其臨床不良反應(yīng)較多，如過度鎮(zhèn)靜、乏力、流涎、體重增加及粒細(xì)胞減少等，嚴(yán)重影響患者服藥依從性，從而影響療效。

單克（國產(chǎn)利培酮片），為苯丙異噁唑衍生物,對(duì)5-HT2A與D2受體有很高的親和力[2]。國內(nèi)外研究顯示，利培酮對(duì)精神分裂癥患者的陽性癥狀、陰性癥狀和一般病理性癥狀均有良好的效果[3]。本文結(jié)果顯示，對(duì)服用氯氮平治療效果不佳的精神分裂癥患者換用單克后，精神癥狀逐步緩解，同樣取得了較好的療效，而且起效快，總有效率達(dá)70.83%。

氯氮平換用單克后，TESS評(píng)分減低明顯，說明單克的不良反應(yīng)整體低于氯氮平。雖然出現(xiàn)了氯氮平極少甚至不出現(xiàn)的椎體外系不良反應(yīng)，但經(jīng)過及時(shí)處理后，患者都能耐受，一般不會(huì)明顯影響其日常生活，不會(huì)因此而停藥或換藥，服藥依從性達(dá)98.5%。然而，包括頭痛、口干、腹脹、便秘等在內(nèi)的不良反應(yīng)雖然較輕，但還是會(huì)引起患者和家屬的擔(dān)心、焦慮，所以必要的解釋就顯得很重要。換藥后出現(xiàn)體重增加不明顯，其中體重增加27例占22.50%，平均增加（0.90±2.53）kg，減輕15例占12.50%，平均減輕（2.23±1.67）kg，但與換藥前比較，無顯著性差異（P＞0.05），與梅其一等[4]報(bào)道的換藥后體重只增加的結(jié)果不一致，說明單克引起患者體重增加的風(fēng)險(xiǎn)要明顯低于氯氮平。本文結(jié)果顯示，單克未引起明顯心律失常病例，引起竇性心動(dòng)過速病例較少，而卻出現(xiàn)竇性心動(dòng)過緩13例占10.83%，值得臨床注意。月經(jīng)紊亂10例占8.33%，多為月經(jīng)推遲或閉經(jīng),說明單克對(duì)女性患者血清泌乳素的影響較為明顯,值得重視。

本文結(jié)果顯示，氯氮平換用單克過程中或換用后，9例占7.50%患者精神癥狀惡化，多在第4、5周出現(xiàn)。Lacorsiere等[5]指出，緩慢或突然撤除抗精神病藥（氯氮平）引起的戒斷癥狀,主要表現(xiàn)為：①軀體戒斷癥狀，如惡心、嘔吐、出汗、坐立不安、臉紅、頭痛等；②精神病復(fù)發(fā),戒斷性精神病與遲發(fā)性精神??；③心境改變，煩躁不安，抑郁。筆者發(fā)現(xiàn)氯氮平的撤藥癥狀突出表現(xiàn)為精神病性癥狀，其次為焦慮、抑郁，而睡眠障礙發(fā)生頻率最高，發(fā)生時(shí)間最早。撤藥后出現(xiàn)的精神癥狀，有些為原精神癥狀的重現(xiàn)，有些則與原精神癥狀不同，對(duì)此現(xiàn)象，有人稱為“戒斷性精神病”[6]，也有人稱為“超敏性精神病”。這可能與氯氮平引起多巴胺受體的向上調(diào)節(jié)和超敏有關(guān)。有關(guān)氯氮平撤藥后引起超敏性精神病（SSP）的研究發(fā)現(xiàn)，驟停氯氮平1周內(nèi)精神癥狀惡化達(dá)85%[7]。氯氮平撤藥引起“超敏性精神病”發(fā)生率較高，癥狀復(fù)雜多樣，在臨床工作中，需要減量或撤除長期使用的氯氮平時(shí)，必須緩慢減量，可能減少“超敏性精神病”癥狀的出現(xiàn)。

綜上所述，服用氯氮平療效不佳的精神分裂癥患者換服單克后，精神癥狀緩解明顯，不良反應(yīng)發(fā)生率較低，多數(shù)比較輕微，患者容易耐受。

[1]Michael J.The pharmacol and the toxicology of a typical antipsychoicagents[J].Clin Toxicol，2001，39：1214.

[2]Janssen P，Neimegeers C，Awouters F，et al.Pharmacology of risperidone(R64 766)，a new antipsychotic with seroyonin and dopamine antagonistic properties[J].J Pharmacol Exp Ther，1988，244：685.

[3]劉鐵橋.新型抗精神病藥的比較[J].國外醫(yī)學(xué)精神病學(xué)分冊(cè)，2000，27：75.

[4]梅其一，王曉龍.利培酮替換氯氮平治療精神分裂癥臨床研究[J].臨床精神醫(yī)學(xué)雜志，2001，11(1):9-11.

[5]Chouinard G，Jones B，Annable L.Neuroleptic induced super sensitivity psychosis[J].Compr Psychiatry，1976，16：536.

[6]許律西，陳一鳴.精神藥物戒斷癥狀及其處理[J].國外醫(yī)學(xué)精神病學(xué)冊(cè)，1990.143-146.

[7]余西金，劉曉鵬.氯氮平戒斷反應(yīng)[J].臨床精神醫(yī)學(xué)雜志，1992，2：38.