林可霉素在獸醫(yī)臨床上的應(yīng)用進(jìn)展

王 忠，王立琦

（華南農(nóng)業(yè)大學(xué)獸醫(yī)學(xué)院，廣東廣州 510624）

林可霉素(Lincomycin)，又名潔霉素，是由鏈霉菌培養(yǎng)液中取得的一種林可胺類堿性抗生素。1962年由美國人Mason等首先提取獲得，從此得到廣泛應(yīng)用，國內(nèi)于1975年開始研制開發(fā)。林可霉素對(duì)組織和細(xì)胞的穿透力強(qiáng)，在治療家畜因革蘭氏陽性菌所引起的感染，豬密螺旋體、弓形蟲等感染，以及家禽慢性呼吸道病、雞壞死性腸炎等疾病中發(fā)揮了重要作用。在獸醫(yī)臨床上主要作為速效抑制細(xì)菌生長的治療用藥，應(yīng)用初期，還曾作為飼料添加劑使用，但由于其毒副作用較大，現(xiàn)已禁止用作飼料添加劑。本文對(duì)其在獸醫(yī)臨床上作為治療藥的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

一、理化性質(zhì)

在動(dòng)物疾病防治中常用林可霉素的鹽酸鹽。鹽酸林可霉素為白色結(jié)晶性粉末，有微臭或特殊臭，味苦。在水或甲醇中易溶，在乙醇中略溶。其性質(zhì)穩(wěn)定，pKa為7.6，20%的水溶液pH值為3.0～5.5。

二、作用機(jī)理

林可霉素可與敏感菌的核蛋白體50S亞基結(jié)合，抑制肽?；D(zhuǎn)移酶，使肽鏈不能向新接上的氨基酸轉(zhuǎn)移，致使肽鏈的增長受到抑制，使細(xì)菌蛋白質(zhì)合成停止，從而起到對(duì)細(xì)菌的抑制或殺滅作用。

三、藥理作用及其耐藥性

林可霉素一般起抑菌作用，高濃度對(duì)敏感菌有殺滅作用。抗菌譜與紅霉素基本相似，與紅霉素一起使用呈現(xiàn)拮抗效應(yīng)。對(duì)革蘭氏陽性菌有強(qiáng)的抗菌能力，包括肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌、綠色鏈球菌、金黃色葡萄球菌、白喉?xiàng)U菌等；對(duì)較多的厭氧菌有抗菌作用，包括擬桿菌屬、梭桿菌、丙酸桿菌、真桿菌、雙歧桿菌、消化鏈球菌、多數(shù)消化球菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌、破傷風(fēng)桿菌以及某些放線菌等；對(duì)紅霉素耐藥的脆弱桿菌均對(duì)林可霉素敏感；對(duì)需氧病原體抗菌譜較窄；對(duì)革蘭氏陰性菌、大多數(shù)的霉形體無效，真菌和病毒均對(duì)其不敏感；腸球菌、艱難梭菌一般對(duì)其耐藥。

林可霉素與紅霉素之間有交叉耐藥性，一些革蘭氏陽性細(xì)菌較易對(duì)其產(chǎn)生耐藥菌株，厭氧菌對(duì)其產(chǎn)生耐藥者比較少見。其耐藥性出現(xiàn)較緩慢，產(chǎn)生耐藥性的機(jī)制可能是細(xì)菌的50S核糖體亞基發(fā)生改變，在脆性桿菌發(fā)現(xiàn)有質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥基因。

四、藥動(dòng)學(xué)

林可霉素內(nèi)服吸收不完全，豬內(nèi)服的生物利用度為20%～50%，血藥濃度達(dá)峰時(shí)間約為1 h。肌注吸收良好，0.5～2 h可達(dá)血藥峰濃度?？蓮V泛分布于各種體液和組織中，包括骨骼，并可擴(kuò)散進(jìn)入胎盤。肝、腎組織的藥物濃度最高，腦脊液即使在炎癥時(shí)也達(dá)不到有效濃度。內(nèi)服給藥時(shí)，約50%的林可霉素在肝臟中代謝，代謝產(chǎn)物仍具有活性。原藥及代謝物在膽汁、尿與乳汁中排出，在糞中可持續(xù)排出數(shù)日，以致敏感微生物受到抑制。

五、臨床應(yīng)用

林可霉素在獸醫(yī)臨床上主要用于治療革蘭氏陽性菌特別是耐青霉素的革蘭氏陽性菌所引起的各種感染，霉形體引起的家禽慢性呼吸道病、豬喘氣病，厭氧菌感染如雞的壞死性腸炎等，也用于治療豬密螺旋體痢疾、弓形體病和狗、貓的放線菌病。

（一）在豬上的應(yīng)用

1.防治豬喘氣病。豬喘氣病，又稱豬霉形體肺炎或豬地方流行性肺炎，由豬肺炎霉形體引起，臨床上以體溫不高、咳嗽、氣喘和呼吸加快，可聽到喘鳴聲為主要特征。過去臨床上多用土霉素、卡那霉素、泰樂菌素等進(jìn)行治療，但治療不徹底，停藥后容易復(fù)發(fā)。林可霉素治療豬喘氣病，具有療效高、副作用小、毒性低及病灶吸收快等優(yōu)點(diǎn)。

Chorles Farho認(rèn)為林可霉素是最適用于抗霉形體肺炎的治療藥物，尤其是對(duì)豬肺炎霉形體，可在感染病灶部位達(dá)到較高濃度。美國普強(qiáng)公司研究表明：應(yīng)用林可霉素治療豬喘氣病療效可達(dá)98%。何在啟等人通過復(fù)方鹽酸林可霉素（主要成份為鹽酸林可霉素、增效劑、緩釋劑）對(duì)豬喘氣病的療效試驗(yàn)表明：復(fù)方鹽酸林可霉素的治療效果較泰樂菌素、長效土霉素和硫酸卡那霉素好，其總有效率分別高出18.89%、30.56%和62.22%，治愈率達(dá)到92.7%，說明鹽酸林可霉素的復(fù)方制劑治療豬喘氣病療效較好，是目前治療該病較理想的藥物，其原因可能是獸醫(yī)臨床上抗生素的長期濫用，耐藥性的產(chǎn)生導(dǎo)致病原體對(duì)泰樂霉素、長效土霉素和硫酸卡那霉素的敏感程度降低，建議臨床用量為30 mg/kg體重。金洪效報(bào)道：以50 mg/kg體重林可霉素5 d一療程治療豬喘氣病可獲得較為滿意的結(jié)果。羅超應(yīng)等人報(bào)道：鹽酸林可霉素—硫酸大觀霉素復(fù)方預(yù)混劑（每100 g預(yù)混劑含鹽酸林可霉素和硫酸大觀霉素各22 g）能有效地控制豬肺炎霉形體與大腸桿菌混合感染的發(fā)生和發(fā)展，可顯著降低兩種病菌混合感染引起的死亡率。建議臨床應(yīng)用時(shí)，預(yù)混劑按1.0 kg/t飼料添加，連用7～10 d。

2.防治豬痢疾。豬痢疾由密螺旋體引起，以粘液性、出血性、壞死性下痢為特征，主要危害斷奶后的小豬，發(fā)病率高達(dá)90%以上，治療不及時(shí)可引起不同程度的死亡。

林可霉素用于治療豬痢疾具有較好療效：據(jù)英國文獻(xiàn)報(bào)道，英國18個(gè)豬群用林可霉素治療豬痢疾，停藥觀察三個(gè)月，無復(fù)發(fā)病豬出現(xiàn)，認(rèn)為林可霉素是唯一根治豬痢疾的有效藥物。James W.Van Buren通過比較林可霉素與卡巴氧對(duì)自然感染痢疾豬的治療效果的研究表明林可霉素治療和控制豬痢疾的效果（死亡率為4%）優(yōu)于卡巴氧（死亡率為27%）。黃立華等人研究表明：鹽酸林可霉素按15～20 mg/kg體重對(duì)感染痢疾豬進(jìn)行一次肌注治療，較痢菌凈療效好、給藥簡(jiǎn)便（痢菌凈以2次/d，2～3 d為一療程給藥）、復(fù)發(fā)率低。劉貴濱等人將鹽酸林可霉素按百萬分之110 濃度添加于飼料中治療自然感染豬痢疾，結(jié)果表明用藥后3～5 d可以消除臨床癥狀；投藥3個(gè)療程可完全殺滅腸腺窩中的密螺旋體，停藥后觀察3個(gè)月，未出現(xiàn)復(fù)發(fā)病例，建議用鹽酸林可霉素預(yù)防和治療豬痢疾可分別以百萬分之55、110濃度添加于飼料中。

3.對(duì)豬其它疾病的防治。

（1）防治仔豬黃痢。仔豬黃痢又稱早發(fā)性大腸桿菌病，以腹瀉、排黃色或黃白色稀糞為特征，主要危害初生仔豬，發(fā)病急、致死性高。

孫耀華等用林可霉素1～2 ml，地塞米松1～2 ml，維生素C 2～3 ml，一次分別肌肉注射；同時(shí)給予口服補(bǔ)液鹽(ORS)（氯化鈉3.5 g，氯化鉀1.5 g，小蘇打2.5 g，葡萄糖20 g），以溫開水(40℃)1 000 ml溶解后，供仔豬自由飲水，按每千克體重50～100 ml/次；2次/d，連用2～3 d，治療仔豬黃痢可獲良好效果。

（2）治療仔豬白痢。仔豬白痢是仔豬生產(chǎn)中危害最大的常見病，用臨床常用的抗生素治療，效果不理想。李興如以2 ml林可霉素注射液、2 ml地塞米松注射液，混合一次對(duì)仔豬進(jìn)行肌肉注射，1次/d，連用2 d；同時(shí)，給每頭仔豬肌肉注射牲血素（一種補(bǔ)鐵注射劑）1～2 ml，單獨(dú)注射一次，用以治療仔豬白痢取得了理想的效果。林可霉素和地塞米松有抗菌、抗炎、抗過敏的作用，而仔豬白痢多與仔豬缺鐵有關(guān)，注射補(bǔ)鐵劑有輔助治療作用。

（3）治療豬支氣管炎。豬支氣管炎是由金葡菌、鏈球菌引起的一種呼吸道疾病，該病傳染迅速，死亡率高。用鹽酸林可霉素治療豬支氣管炎，具有殺菌力強(qiáng)、維持時(shí)間長、療效顯著、經(jīng)濟(jì)效益高等優(yōu)點(diǎn)。孫志良等人通過鹽酸林可霉素治療支氣管炎臨床療效研究表明：對(duì)病豬肌肉注射鹽酸林可霉素0.2 ml/kg體重，2次/d，連用3 d，治療的總有效率為96.4%，與對(duì)照組鹽酸土霉素(77.2%)比較，療效極顯著。而陳小軍等人通過用林可霉素及其與甲氧芐胺嘧啶（TMP）組成的復(fù)方制劑，按0.15 ml/kg體重肌肉注射以治療豬支氣管炎，2次/d，連用3 d，取得較滿意療效。

（4）防治豬鏈球菌病。豬鏈球菌病的癥狀和病變復(fù)雜多變，以仔豬損失最為嚴(yán)重，可致全窩仔豬死亡50%以上，甚至可達(dá)100%。雖然用青霉素或者磺胺類藥物有一定效果，但用藥時(shí)間長，易產(chǎn)生耐藥性，且造成藥物殘留。鹽酸林可霉素具有明顯的抗革蘭氏陽性細(xì)菌的作用，具有優(yōu)良的藥物動(dòng)力學(xué)特征，不良反應(yīng)少。譚溪清等人通過鹽酸林可霉素對(duì)仔豬鏈球菌病的防治試驗(yàn)得出：以0.2 ml/kg體重進(jìn)行肌肉注射，2次/d，連用3 d，治療仔豬鏈球菌病的有效率為93%；而青霉素注射液的有效率為83%；注射生理鹽水作空白對(duì)照，有效率為36%。由此說明鏈球菌對(duì)林可霉素具有高敏性。王四季報(bào)道應(yīng)用鹽酸林可霉素治療豬鏈球菌病取得較好效果，并建議以每千克體重2萬～3萬單位進(jìn)行肌肉注射，病情輕者注射1次，重者注射2～3次，即可全部治愈。

（二）在雞上的應(yīng)用 林可霉素可用于治療雞的葡萄球菌病、壞死性腸炎、霉形體和大腸桿菌混合感染等疾病。

葉冬青等人報(bào)道鹽酸林可霉素可溶性粉劑水溶性好，可對(duì)雞以飲水方式給藥，使用方便。該藥治療人工感染的雞葡萄球菌病可顯著降低死亡率。用藥效果很好，優(yōu)于慶大霉素組。臨床可用250 ml/kg飲水給藥用于預(yù)防雞葡萄球病。

日本曾有報(bào)道：每千克飲水添加2～33 mg林可霉素，飲用7 d，能有效的防治雞壞死性腸炎。美國也曾有學(xué)者應(yīng)用16.9 mg/kg飲水濃度給藥治療雞壞死性腸炎取得了良好效果。沈建忠等通過林可霉素水溶性粉劑對(duì)由魏氏梭菌引起的雞壞死性腸炎的藥效研究證明：林可霉素治療雞壞死性腸炎，其混飲的有效濃度為12～20 mg/kg飲水，其中以16～20 mg/kg飲水濃度的治療效果較佳，優(yōu)于泰樂菌素以500 mg/kg飲水濃度給藥的治療效果。

羅永江等人通過鹽酸林可霉素—硫酸大觀霉素治療雞霉形體和大腸桿菌混合感染的療效試驗(yàn)證明：鹽酸林可霉素—硫酸大觀霉素在治療霉形體病或與大腸桿菌混合感染時(shí)，顯效較快，無明顯毒副作用，是一種比較理想的抗禽霉形體的復(fù)方藥，且以飲水給藥，使用方便。建議臨床用量：鹽酸林可霉素—硫酸大觀霉素可溶性粉(150 g含鹽酸林可霉素33.3 g，硫酸大觀霉素66.7 g)，每天按225 mg/kg飲水給藥，現(xiàn)配現(xiàn)用，連用5 d。

（三）在其它動(dòng)物上的應(yīng)用

1.在馬牛羊上的應(yīng)用。Plenderleith和Jordan等人報(bào)道多次成功應(yīng)用林可霉素防治羊的腐蹄病和腿的其它障礙癥；Spais和Otlu報(bào)道林可霉素可用于治療羊的接觸傳染性無乳癥。但是嚴(yán)重的胃腸道反應(yīng)限制了林可霉素在羊上更廣闊的應(yīng)用，因?yàn)榛祜暯o藥可能會(huì)導(dǎo)致腸炎。J.Skoufos等人通過應(yīng)用林可霉素控制羔羊肺部感染試驗(yàn)證明：林可霉素可用于治療和預(yù)防羔羊的非典型霉形體肺炎。以5 mg/kg體重肌注，較之對(duì)照組土霉素治療效果顯著。國外還有人報(bào)道林可霉素治療馬牛羊深部感染：在大家畜疾病的診療中，難以處治入侵肋骨、關(guān)節(jié)、腦膜和喉的深部感染。林可霉素具有穿透缺乏血管組織的能力，并且對(duì)于存留膿液有療效。對(duì)20個(gè)病例(11頭牛、7只羊和3匹馬)采用林可霉素的不同劑量進(jìn)行處治，有15例收到良好效果。

2.在犬貓上的應(yīng)用。李有業(yè)報(bào)道了國外用林可霉素組合制劑（每1 ml溶液含有鹽酸林可霉素100 mg），可治療對(duì)林可霉素敏感菌引起的關(guān)節(jié)炎、放線菌病、膿瘍、膿皰性皮炎、敗血病、扁桃腺炎、咽喉炎、乳房炎、繼發(fā)性細(xì)菌感染以及犬和貓的呼吸道感染。

給藥途徑和劑量：肌注：犬貓2 ml/10kg，1～2次/d。靜注：犬貓 2 ml/10kg，1～ 2次 /d。治療持續(xù)時(shí)間3～7 d。

六、與其他藥物的相互作用

1.與慶大霉素等聯(lián)合應(yīng)用對(duì)葡萄球菌、鏈球菌等革蘭氏陽性菌呈協(xié)同作用。

2.不宜與抗蠕動(dòng)止瀉藥同用，因可使腸內(nèi)毒素延遲排出，從而導(dǎo)致腹瀉延長和加劇，亦不宜與含白陶土止瀉藥同時(shí)內(nèi)服，后者將減少林可霉素的吸收達(dá)90%以上。

3.林可霉素具有神經(jīng)肌肉阻斷作用，與其他具有此種效應(yīng)的藥物合用時(shí)應(yīng)予注意。

4.林可霉素與氯霉素或紅霉素合用有拮抗作用。與卡那霉素、新生霉素同瓶靜脈注射時(shí)有配伍禁忌。

七、不良反應(yīng)及用藥注意事項(xiàng)

1.林可霉素禁用于家兔、馬、乳?；蚱渌雌c動(dòng)物、豚鼠和倉鼠，因可發(fā)生嚴(yán)重的腸胃反應(yīng)（峻瀉等）或代謝紊亂，甚至死亡，可致乳牛發(fā)生酮??；馬可能引起嚴(yán)重甚至是致死性的結(jié)腸炎；

2.林可霉素用于犬和貓可出現(xiàn)胃腸炎（犬的癥狀是嘔吐、稀便、偶見血?。┑炔涣挤磻?yīng)，肌注在注射局部引發(fā)疼痛，快速靜脈注射能引發(fā)血壓升高和心肺功能停頓。豬用其進(jìn)行藥療一段時(shí)間后也可能出現(xiàn)胃腸炎性障礙，大劑量對(duì)多數(shù)給藥豬可出現(xiàn)皮膚紅斑及肛門或陰道水腫。

3.林可霉素可排入乳汁中對(duì)吮乳犬、貓有發(fā)生腹瀉的可能。由于幼畜代謝藥物的能力有限，該藥不適用于幼畜。

4.肌注給藥有疼痛刺激，或吸收不良；靜脈推注可引起靜脈炎，應(yīng)用時(shí)應(yīng)特別注意；大劑量可能出現(xiàn)骨骼肌麻痹。

5.休藥期：肌注豬2日，內(nèi)服豬5日，雞0日，泌乳期奶牛、產(chǎn)蛋期雞禁用。