藥物穩(wěn)定性研究

北京胸科醫(yī)院（101149） 穆曉攀 杜曉明

藥物穩(wěn)定性與藥物配伍、處方和外界因素有關(guān)。有些配伍屬于配伍禁忌，導(dǎo)致治療失敗，引起嚴(yán)重不良反應(yīng)以至于危害病人等。溶液的pH值、溶劑、輔料、基質(zhì)等屬處方因素；外界因素中，光對藥物穩(wěn)定性的影響不容忽視，許多藥物遇光變色或分解，使藥物失去療效。而藥物在生產(chǎn)、儲存過程中，不可避免地要受到光的照射。因此，研究藥物在光作用下的穩(wěn)定性，能提供藥物合理的生產(chǎn)工藝和儲運(yùn)條件，還能進(jìn)一步預(yù)測其在室溫、室內(nèi)自然光照下的儲存期[1]。

1 光和熱對藥物穩(wěn)定性的影響

1.1 喹諾酮類抗菌藥 喹諾酮類抗菌藥對光具有不穩(wěn)定性，近年來對其在臨床上可產(chǎn)生光致毒及致敏反應(yīng)的相關(guān)報(bào)道增多，其光降解研究日益受到重視。將HPTLC法作為光降解監(jiān)測手段，符合一級動力學(xué)過程，通過量子吸收率及動力學(xué)方程系數(shù)比較，認(rèn)為吡哌酸、環(huán)丙沙星和諾氟沙星在相同條件下光降解速度最快，而OA降解速度最慢，結(jié)果顯示喹諾酮類7位哌嗪基屬光不穩(wěn)定基團(tuán)[2]。三種氟羅沙星溶液的光降解速率大小順序如下：加過氧化氫氟羅沙星溶液＞單純氟羅沙星溶液＞加咪唑氟羅沙星溶液，可見過氧化氫的加入對氟羅沙星溶液的光降解有促進(jìn)作用，咪唑的加入對氟羅沙星溶液的光降解有抑制作用，而咪唑的加入對培氟沙星溶液的光降解影響較弱[3]。加替沙星氯化鈉注射液室溫放置2年后，通過LC/MS分析，其雜質(zhì)個(gè)數(shù)和含量沒有明顯增加，雜質(zhì)總量＜0.5%，表明該藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)是穩(wěn)定的，注射液處方也是合理的。加替沙星氯化鈉注射液光照后產(chǎn)生N1脫環(huán)丙基降解物，含量約為0.0612%，光照后再放置2年，該雜質(zhì)含量為0.0893%，增加甚微。只要本品避光保存，在2年內(nèi)是穩(wěn)定的[4]。鹽酸洛美沙星為第三代喹諾酮類抗菌藥，是光敏及光毒報(bào)道最多的一個(gè)喹諾酮類藥物，而且其光毒和光敏性會引起皮膚癌變的可能。鹽酸洛美沙星水溶液光降解屬近似一級動力學(xué)過程，光解速率受溶液pH影響顯著，鹽酸洛美沙星水溶液在pH5.08-9.40緩沖溶液中對光最不穩(wěn)定，在pH2.02-5.08及9.40-11.10緩沖溶液中對光相對穩(wěn)定。光解速率與溶液中離子強(qiáng)度呈正相關(guān)并存在氯離子的特殊鹽效應(yīng)，與溶液介電常數(shù)呈正相關(guān)[5]。

1.2 頭孢類抗菌藥 頭孢曲松葡萄糖注射液遇光不穩(wěn)定，易分解變化，應(yīng)避光保存。不同溫度下頭孢曲松配置液穩(wěn)定的時(shí)間不同，在冰箱內(nèi)（4～8℃）存放，頭孢曲松鈉（5mg/ml）0.9%氯化鈉溶液、5%葡萄糖溶液在14d內(nèi)穩(wěn)定；頭孢曲松鈉（40mg/ml）0.9%氯化鈉溶液、5%葡萄糖溶液在7d內(nèi)穩(wěn)定。在室溫（20℃）下，CS應(yīng)即配即滴，并在6h內(nèi)滴完，輸液配伍以選擇0.9%氯化鈉注射液為最佳[6]～[8]。

1.3 鈣頡頏劑型抗高血壓藥物 西尼地平是一種新型鈣頡頏劑型抗高血壓藥物，除與大多數(shù)鈣頡頏劑一樣作用于L型鈣通道以外，還作用于交感神經(jīng)末梢的N鈣通道，抑制交感神經(jīng)的激活，具有較高的降壓綜合療效和抗動脈粥樣硬化作用，還可用于預(yù)防交感神經(jīng)活性反增誘發(fā)的高危心臟病發(fā)作。西尼地平與硝苯地平和尼群地平類似，具有對光不穩(wěn)定的化學(xué)結(jié)構(gòu)，因此，西尼地平及其制劑應(yīng)避光保存[9]。

1.4 其他 注射用胸腺肽在不同溫度10小時(shí)加熱后性狀穩(wěn)定，制品質(zhì)量安全、有效[10]。呋塞米在自然光照射下顏色變化遵從零級動力學(xué)規(guī)律，該藥物在室內(nèi)自然光照射下的儲存期為41天[11]。己酮可可堿氯化鈉在強(qiáng)光照射下放置10小時(shí)，各項(xiàng)觀察數(shù)據(jù)無明顯變化，對光照比較穩(wěn)定。己酮可可堿氯化鈉在低溫、高溫下放置10小時(shí)，各項(xiàng)觀察數(shù)據(jù)無明顯變化。結(jié)果顯示己酮可可堿氯化鈉在低溫、高溫及光照下均穩(wěn)定[12]。5℃時(shí)，七葉皂苷鈉在生理鹽水注射液、5%葡萄糖注射液、葡萄糖氯化鈉注射液等3種輸液中48小時(shí)內(nèi)，含量下降至初始量的94.2%～98.8%以上；25℃，48小時(shí)之內(nèi)，其含量下降至初始量的92.4%～96.8%。而在同一種輸液中，不同濃度的七葉皂苷鈉在48小時(shí)內(nèi)含量下降的程度無明顯差異，說明溫度對七葉皂苷鈉溶液穩(wěn)定性的影響要大于濃度對其的影響。因此，七葉皂苷鈉預(yù)配制成品應(yīng)盡量冷藏保存[13]。

2 藥物配伍對藥物穩(wěn)定性的影響

2.1 喹諾酮類抗菌藥 七葉皂苷鈉與氧氟沙星葡萄糖配伍后，在25℃、4小時(shí)內(nèi)，外觀澄明無變化，未見氣泡或沉淀，pH值及吸收曲線無明顯變化，可以配伍使用；與諾氟沙星配伍后，在25℃、6小時(shí)內(nèi)，外觀、pH值和含量均無明顯變化[14]。

2.2 頭孢類抗菌藥 替硝唑葡萄糖注射液與頭孢哌酮、頭孢他啶、頭孢噻肟三種抗生素配伍后，不同條件下配伍液外觀和pH值變化均符合《中國藥典》規(guī)定范圍，可以配伍。奧硝唑注射液與頭孢噻肟鈉配伍后4℃、8小時(shí)，25℃、4小時(shí)，37℃、1小時(shí)內(nèi)性質(zhì)穩(wěn)定，可以使用；與頭孢哌酮鈉配伍后25℃、6小時(shí)內(nèi)性狀穩(wěn)定，可以使用。據(jù)報(bào)道[15]，果糖注射液與頭孢呋辛鈉、頭孢硫脒和頭孢噻肟鈉配伍后，6小時(shí)內(nèi)三種抗生素含量保持較好的穩(wěn)定性，pH值也未見明顯變化，因此，果糖注射液在臨床使用中可作為稀釋劑使用。

2.3 中藥注射劑 有報(bào)道[16]，銀杏達(dá)莫注射液與5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液、0.9%氯化鈉注射液配伍后，從吸收度、不溶性微粒數(shù)所見，其穩(wěn)定性較差。為了保證臨床用藥的安全、有效，建議銀杏達(dá)莫注射液與5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液、0.9%氯化鈉注射液配伍后應(yīng)在3小時(shí)內(nèi)使用。實(shí)驗(yàn)證明，用5%葡萄糖注射液作稀釋液，參麥注射液與維生素C、三磷酸腺苷、輔酶A配伍后4小時(shí)內(nèi)外觀、澄明度雖無明顯變化，但pH值有一定變化（＞0.2），臨床宜少配伍使用；與維生素B6、肌苷、多巴胺、間羥胺、氨茶堿、尼可剎米、山梗菜堿、維生素K1、維生素K3、酚磺乙胺、安絡(luò)血注射液配伍后4小時(shí)內(nèi)外觀變化、澄明度符合藥典規(guī)定，pH值無顯著改變，說明臨床配伍可行。

2.4 胸外科術(shù)后常用靜滴液的穩(wěn)定性 考察5種胸外科術(shù)后常用靜滴液的穩(wěn)定性。滴液(1)內(nèi)含氯化鉀、硫酸鎂、輔酶A、胰島素、三磷酸腺苷、維生素B6、維生素C等7種藥物，以10%葡萄糖注射液為溶媒；滴液(2)以滴液(1)為基礎(chǔ)加入多巴胺、多巴酚丁胺；滴液(3)、(4)、(5)以滴液(2)為基礎(chǔ)分別加入呋塞米；肝太樂、強(qiáng)力寧；呋塞米、肝太樂、強(qiáng)力寧。采用褶合光譜法結(jié)合外觀和pH值檢查法并以差譜值予以定量表達(dá)。結(jié)果顯示5種滴液8小時(shí)內(nèi)的外觀及pH值均無明顯的變化。因?yàn)榭疾斓氖庆o滴液，對穩(wěn)定性要求更高，所以以差譜值等于5%為判據(jù)。認(rèn)為8小時(shí)內(nèi)差譜值小于5%的滴液(1)、(2)、(4)穩(wěn)定性良好，8小時(shí)差譜值分別達(dá)22.16%，8.06%的滴液(3)、(5)穩(wěn)定性較差，由此分析速尿是滴液不穩(wěn)定的重要因素。

3 小結(jié)

因?yàn)樗幤贩N類繁多，本文不可能將所有藥物囊括其中，但基本為國內(nèi)臨床使用的常見藥物，望對藥學(xué)工作者、廠商、臨床醫(yī)師開具處方和護(hù)士為住院患者配置輸液時(shí)有所幫助。