中藥試行標準轉(zhuǎn)正補充申請的核查要點及常見問題解析

北京市藥品審評中心（100053） 羅立宇 周宏 佟利家

2007年7月，國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《藥品注冊管理辦法》（簡稱《辦法》）。新《辦法》去除了中藥試行標準轉(zhuǎn)正的補充申請事項，但此前審批的“新藥及部分補充申請”中仍保留了試行的中藥質(zhì)量標準。為保證申報資料及原始記錄的完整性、規(guī)范性、一致性，現(xiàn)就試行標準轉(zhuǎn)正的申報資料、原始記錄及研制現(xiàn)場的核查要點和常見問題進行分析。

1 申報資料的核查要點

1.1 申請轉(zhuǎn)正的藥品標準應(yīng)與藥品批準證明文件附件中的質(zhì)量標準一致，如不一致，在“質(zhì)量標準修訂說明”中應(yīng)有明確的表述，并提供相應(yīng)的研究試驗數(shù)據(jù)，表述內(nèi)容要清晰、準確，如“性狀”項的修訂一般表述為“原標準內(nèi)容為……顆粒，現(xiàn)修訂為……顆粒或粉末”。

1.2 對于原藥品注冊批件中審批意見，申請人應(yīng)逐條答復(fù)，說明情況及結(jié)論。

1.3 一般要求申請人提供試行標準期間生產(chǎn)總批次及部分產(chǎn)品的全檢數(shù)據(jù)，不少于10批次，并把全檢數(shù)據(jù)匯總后制成表格，以便于核對。

1.4 標準試行期間產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性情況及有效期確定的申報資料應(yīng)包括以下內(nèi)容：①供試品的品名、規(guī)格、劑型、批號、批產(chǎn)量、生產(chǎn)者、生產(chǎn)日期和試驗開始時間。②穩(wěn)定性試驗的條件，如溫度、光照強度、相對濕度、直接接觸藥品的包裝容器等。應(yīng)明確包裝（密封系統(tǒng)）的性狀，如包材類型、形狀和顏色等。③穩(wěn)定性研究中各質(zhì)量檢測方法和指標的限度要求。④研究起始和試驗中間的各個取樣點獲得的實際分析數(shù)據(jù)，一般以表格的方式表示，可附相應(yīng)的圖譜。⑤凡以具體數(shù)值表達的檢測結(jié)果，應(yīng)列出具體檢測數(shù)據(jù)，不宜采用“符合要求”等表述。⑥應(yīng)對試驗結(jié)果進行分析并得出相應(yīng)的結(jié)論。

1.5 如效期有修訂，應(yīng)提供相關(guān)的資料，如說明書、標簽樣稿。

1.6 申報的各項資料應(yīng)保持前后的一致性、相符性。

2 原始記錄及研制現(xiàn)場核查要點

核查項目主要涉及研制人員是否從事過該項工作；是否具有與研究項目相適應(yīng)的場所、設(shè)備和儀器；對照品、原輔料、藥材或提取物、直接接觸藥品的包裝材料等是否具有合法來源并提供相應(yīng)的檢驗數(shù)據(jù)，并符合質(zhì)量標準的要求，購入時間或供貨時間是否合理，購入量是否滿足需求；研制記錄是否完整記錄了申報資料相應(yīng)的試驗內(nèi)容；針對原藥品注冊批件中審批意見要求申請人做的研究工作的情況是否具有相應(yīng)的研制過程或篩選、摸索等試驗過程的相關(guān)記錄（證據(jù)）；批生產(chǎn)記錄是否與現(xiàn)行工藝一致，過期的藥品及批生產(chǎn)記錄是否有銷毀記錄；研究試驗圖譜是否可溯源，IR、UV、HPLC、GC等數(shù)字信號處理系統(tǒng)打印的圖譜是否具有可追溯的關(guān)鍵信息，各圖譜的電子版是否保存完好；須目視檢查的項目（如薄層色譜、紙色譜、電泳等）是否有照片或數(shù)碼照片所得的電子文件；穩(wěn)定性研究各時間點樣品保存是否符合規(guī)定，取樣是否符合時序，并提供相應(yīng)的取樣記錄。

3 試行標準轉(zhuǎn)正補充申請常見問題

3.1 根據(jù)試行標準期間生產(chǎn)品種的檢驗結(jié)果增加檢測項目的，應(yīng)提供研究資料；刪減檢測項目的，應(yīng)查找原因，并以大量的試驗數(shù)據(jù)為依據(jù)，提出合理的理由，不能降低質(zhì)量標準。

3.2 國家食藥監(jiān)管局有些藥品注冊批件的審批結(jié)論中會對批件持有人在標準試行期間提出部分要求，未按照要求進行有關(guān)試驗的應(yīng)提供理由，進行了研究但結(jié)果不符合有關(guān)規(guī)定的，仍應(yīng)提供失敗的試驗數(shù)據(jù)、圖譜、照片等信息。

3.3 試行標準期間生產(chǎn)總批次不足10批的，須提供有關(guān)說明，并對生產(chǎn)的產(chǎn)品進行細致的質(zhì)量檢驗和穩(wěn)定性研究工作，來佐證產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定、可控。

3.4 有效期的確定是以正式批準上市的產(chǎn)品長期穩(wěn)定性研究的試驗數(shù)據(jù)為依據(jù)的，未獲批準時試制樣品的批量遠小于上市產(chǎn)品數(shù)量的，穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)僅為參考。

3.5 因生產(chǎn)設(shè)備或原申報時批量不足導(dǎo)致工藝參數(shù)變更的，可在試行標準轉(zhuǎn)正時提出修訂，但要提供相應(yīng)的研究資料及多批次的生產(chǎn)試驗數(shù)據(jù)，以及相應(yīng)的質(zhì)量穩(wěn)定性對比研究資料。輔料用量發(fā)生變更的，亦可在試行標準轉(zhuǎn)正時同時提出修訂，但要提供依據(jù)及相應(yīng)的質(zhì)量對比研究資料。

總之，試行標準轉(zhuǎn)正是藥品質(zhì)量可控、安全有效的重要保證，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)予以足夠的重視。