非小細(xì)胞肺癌的維持治療進展

王西艷

(山東大學(xué)附屬千佛山醫(yī)院,濟南 250014)

肺癌的維持治療指患者完成標(biāo)準(zhǔn)療程治療且疾病得到控制后繼續(xù)接受的治療,其主要目的是提高腫瘤控制率、優(yōu)化療效、延長患者生存期。維持治療的理論基礎(chǔ)來源于Goldie and Coldman假設(shè),該理論認(rèn)為早期使用非交叉耐藥藥物,可在耐藥性產(chǎn)生前增加殺傷腫瘤細(xì)胞的效能。維持藥物可為誘導(dǎo)治療時或相對低毒的非交叉耐藥藥物。目前的Ⅲ期臨床研究顯示,吉西他濱(GCB)和培美曲塞(PEM)均可作為單藥維持治療。

1 GCB

GCB具有良好的耐受性,因此成為評估維持治療的理想藥物。Brodowicz等在一項Ⅲ期臨床研究中比較了 GCB對進展期非小細(xì)胞性肺癌(NSCLC)患者維持治療的作用,患者均接受 4個周期的順鉑聯(lián)合 GCB化療,將有治療反應(yīng)或病情穩(wěn)定的患者隨機分成兩組,分別接受 GCB維持治療、最佳支持治療(BSC),結(jié)果顯示 GCB維持治療可顯著改善疾病進展時間,有延長總生存期(OS)的趨勢,但兩者相比無統(tǒng)計學(xué)差異；亞組分析發(fā)現(xiàn),在基礎(chǔ)生活質(zhì)量評價(KPS)評分大于 80分的患者中,OS顯著延長,GCB維持治療組 25.3個月,BSC組 12.2個月；在維持治療階段,約 18%的患者有一定治療反應(yīng),兩組 KPS評分無統(tǒng)計學(xué)差異。說明 GCB維持治療有利于控制患者的癥狀。

2 PEM

PEM是一種多靶點抗葉酸代謝的復(fù)合物,通過干擾細(xì)胞復(fù)制過程中必需的葉酸依賴性代謝過程而發(fā)揮作用。美國抗癌協(xié)會臨床腫瘤學(xué)協(xié)作專業(yè)委員會在 2009年公布了將PEM用于 NSCLC標(biāo)準(zhǔn)治療后維持治療的研究結(jié)果,首次證實PEM維持治療可顯著改善患者的 OS。在此項隨機雙盲Ⅲ期臨床試驗中,對連續(xù)應(yīng)用 4個周期含鉑化療后無進展的ⅢB或Ⅳ期NSCLC患者分別給予PEM或安慰劑聯(lián)合 BSC,結(jié)果顯示PEM組OS較長。在非鱗癌亞組中,采用PEM治療者OS顯著較長,而鱗癌患者似不能從PEM治療中獲益；接受較長時間PEM治療的患者不良反應(yīng)發(fā)生率并無增加,也無藥物相關(guān)死亡。該研究證實,PEM作為進展期NSCLC患者的維持治療具有良好的安全性,其能明顯延長無進展生存期(PFS),尤其是非鱗癌患者獲益更多,有望成為NSCLC維持治療的藥物之一。

3 多西他賽(DOC)

Fidias等對進展期NSCLC患者接受 4個周期卡鉑聯(lián)合GCB誘導(dǎo)化療后,將有治療反應(yīng)或病情穩(wěn)定的患者隨機分成兩組,一組立即接受 DOC維持治療(立即組),另一組于疾病進展時接受DOC作為挽救治療(延遲組)；與延遲組比較,立即組總有效率高、中位生存時間長(但均無統(tǒng)計學(xué)差異),中位PFS立即組顯著高于延遲組,兩組 KPS評分無統(tǒng)計學(xué)差異。提示立即接受 DOC維持治療可明顯延長患者的PFS,改善 OS。

4 分子靶向藥物

分子靶向藥物因其特異的細(xì)胞生長抑制作用及不良反應(yīng)輕微等優(yōu)點,在維持治療上更具優(yōu)勢。小分子表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼和厄洛替尼已被批準(zhǔn)用于進展期NSCLC的二線、三線治療。意大利學(xué)者 Cappuzzo報道了NSCLC患者接受一線化療后用厄洛替尼維持治療的對照研究,結(jié)果顯示厄洛替尼治療者PFS均明顯改善,疾病控制(完全緩解、部分緩解及疾病穩(wěn)定 ＞12周)率較高；并指出在絕大部分亞組患者中都可觀察到厄洛替尼治療臨床獲益,其獲益與腫瘤組織類型、人種、吸煙狀態(tài)無關(guān)。這是靶向治療作為維持治療得到的第 1項陽性結(jié)果研究。日本學(xué)者Hida等進行了Ⅲ期臨床試驗,將采用含鉑雙藥方案化療后的進展期NSCLC患者隨機分為兩組,分別采用吉非替尼維持治療及繼續(xù)含鉑雙藥方案化療,結(jié)果兩組 OS無統(tǒng)計學(xué)差異,但其PFS有統(tǒng)計學(xué)差異；亞組分析發(fā)現(xiàn),腺癌患者采用吉非替尼維持治療組的 OS明顯好于繼續(xù)化療組。提示吉非替尼維持治療對進展期NSCLC(尤其是腺癌)患者可能有臨床獲益。

血管內(nèi)皮生長因子抑制劑也是在NSCLC治療中得到肯定的靶向藥物,抗血管生成劑貝伐單抗聯(lián)合化療作為進展期NSCLC的一線方案已顯示出其優(yōu)勢。ECOG4599和 AVAIL的臨床研究顯示,與單獨化療比較,貝伐單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)一線化療能顯著改善非鱗癌進展期 NSCLC患者的 OS；說明將VEGF抑制劑作為進展期NSCLC的維持治療很有必要。

5 中藥

《醫(yī)宗必讀》云:“積之成者,正氣不足,而后邪氣踞之。”此說明惡性腫瘤一旦形成,其顯著特點就是大量消耗人體正氣,迅速耗氣傷陰。因此,治療應(yīng)從整體出發(fā),調(diào)節(jié)人體機能。中醫(yī)藥治療中晚期肺癌的特點是帶瘤生存,辨證與辨病相結(jié)合,以個體化治療為特色,其對延長患者生命、提高其生活質(zhì)量有明顯優(yōu)越性。南京軍區(qū)福州總醫(yī)院研制的中藥復(fù)方肺泰膠囊具有補肺益氣、化痰消瘀等功用,其前期臨床試驗結(jié)果證實,治療組 PFS較對照組明顯延長,提示該藥既可改善臨床證候,且有控制腫瘤病情發(fā)展作用。

總之,維持治療作為延長肺癌患者長期生存的新的重要手段,已引起臨床醫(yī)生的極大重視。無論是化療、以靶向治療作為維持治療,還是以化療+靶向藥物一線治療后采用貝伐單抗 +厄洛替尼或貝伐單抗單藥維持治療,其目的均是使患者 OS更長,生活質(zhì)量更好。