馬尾損傷的基礎(chǔ)研究進(jìn)展

王昕輝，易紅蕾

人類胚胎發(fā)育過程中脊髓的生長速度低于脊柱，導(dǎo)致脊髓下部與脊柱的相應(yīng)關(guān)系不一致，腰骶尾部的神經(jīng)根在未合成脊神經(jīng)穿出相應(yīng)的椎間孔之前，在椎管幾乎垂直下降，這些神經(jīng)根在脊髓圓錐的下端，圍繞終絲，集聚成束，形似馬尾，故稱馬尾（cauda equina）。馬尾損害臨床較為常見，大多是由于各種先天或后天的原因致腰椎管絕對(duì)或相對(duì)狹窄，壓迫馬尾神經(jīng)容易產(chǎn)生一系列神經(jīng)功能障礙，主要表現(xiàn)為肛門會(huì)陰部及下肢出現(xiàn)異感、燒灼樣痛，重者可發(fā)生排尿排便障礙，給患者帶來極大的不便。據(jù)報(bào)道，因腰椎間盤突出癥致馬尾綜合征者為5.4%～10.6%，占手術(shù)治療腰椎間盤突出癥和腰椎管狹窄癥的9.3%[1]。而目前對(duì)馬尾損傷的功能恢復(fù)遠(yuǎn)差于周圍神經(jīng)的病因尚不明了，對(duì)手術(shù)減壓治療效果仍缺乏明確的判斷?，F(xiàn)就馬尾損傷的發(fā)病機(jī)理的有關(guān)基礎(chǔ)研究進(jìn)展作一綜述。

1 動(dòng)物模型的制作

為了解釋馬尾受損的癥狀的病理生理改變，學(xué)者設(shè)計(jì)了很多動(dòng)物模型，多為豬和狗。因?yàn)楣返募顾杞K于L6~L7椎體水平，豬的脊髓終于第二尾椎水平。它們的馬尾神經(jīng)浸泡在腦脊液中，微血管供應(yīng)和人類相似。Delamarter切除狗的第6、7腰椎椎板，用寬約2.8 mm尼龍帶，環(huán)形壓迫于第7腰椎的硬膜，使犬的椎管面積狹窄25%、50%、75%進(jìn)行分級(jí)壓迫。后來Olmarker改用柔韌的外科薄膜氣囊制成模型，將壓縮氣體通過管道注入，壓迫豬的硬膜囊，這樣可以知道精確的壓力水平。Mao等報(bào)道了用兩個(gè)氣囊制成雙節(jié)段慢性壓迫狗的硬膜形成狹窄的模型，還有人用顯微血管夾、銀線結(jié)扎造成神經(jīng)根損傷。除此之外，有人用老鼠做模型，設(shè)計(jì)對(duì)照組，一組部分切除L5～L6水平椎板，從L5椎板下快速插入導(dǎo)管，給氣囊充氣1 ml，壓迫30 min，另一組插入1根1 mm厚、6～10 mm長、2～3 mm寬的硅膠管形成持續(xù)壓迫。Kawakami和Tamaki等基于此進(jìn)行腰椎管內(nèi)神經(jīng)傳遞素的形態(tài)學(xué)、數(shù)量上的變化的研究。但是所有動(dòng)物模型均需切除椎板，與臨床發(fā)病的慢性壓迫有一定出入，仍有待于進(jìn)一步改進(jìn)。

2 血管活性物質(zhì)及其它免疫化學(xué)介質(zhì)測(cè)定

最近幾年，對(duì)馬尾受壓后血管活性物質(zhì)及免疫化學(xué)介質(zhì)的測(cè)定的文獻(xiàn)較多，顯示這些物質(zhì)都參與了形成馬尾損傷的癥狀。

2.1 5-羥色胺 作為一種神經(jīng)遞質(zhì)，能通過位于不同水平的疼痛信號(hào)傳遞系統(tǒng)的多個(gè)受體亞型調(diào)節(jié)痛覺閾值，且能介導(dǎo)感覺神經(jīng)末梢的傳遞，其中2A受體能介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞依賴的神經(jīng)根調(diào)節(jié)血管舒縮。Sekiguchi等[2]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)對(duì)比分析椎管內(nèi)有無壓迫情況下神經(jīng)根血管直徑和血流的改變，結(jié)果顯示5-羥色胺對(duì)正常神經(jīng)根有血管舒張作用，對(duì)受壓迫動(dòng)物模型神經(jīng)根，無論壓迫有無去除，均有血管收縮和血流減少的作用，提示神經(jīng)根壓迫機(jī)械作用導(dǎo)致的疼痛不及5-羥色胺所致微血管內(nèi)皮細(xì)胞收縮引起的持續(xù)性血流減少。

2.2 前列腺素E1 作為血管活性物質(zhì)之一，能延長腰椎管狹窄所致間歇性跋行患者的行走距離和時(shí)間。Konno等[3]通過體外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)造成馬尾綜合征時(shí)，對(duì)動(dòng)物下肢肌肉動(dòng)作電位（MAP）、神經(jīng)傳導(dǎo)速度（NCV）進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果顯示靜脈注射PGEI達(dá)到一定濃度后對(duì)NCV的減慢有防治作用，但對(duì)MAP改善作用不明顯;提示PGE1活性減低有助于早期CES診斷。有研究表明，前列腺素E1可以依靠其增強(qiáng)血流的作用改善血管功能和/或血液流變學(xué)狀態(tài)來持續(xù)發(fā)揮作用。還有研究表明,前列腺素E1可以使糖尿病大鼠降低神經(jīng)Na+-K+-ATP酶活性恢復(fù)到正常水平[4]，這也會(huì)對(duì)維持神經(jīng)功能起一定的作用。

2.3 熱休克蛋白70（HSP70） 是創(chuàng)傷、感染、缺氧等應(yīng)激情況下體內(nèi)合成的重要免疫反應(yīng)性物質(zhì)。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，急性馬尾神經(jīng)壓迫后軸突受壓處熱休克蛋白70表達(dá)迅速上調(diào)，2 d后在馬尾背側(cè)神經(jīng)節(jié)處可見到類似反應(yīng)[5]。Hoang等[6]在體外實(shí)驗(yàn)?zāi)M臨床馬尾神經(jīng)受損出現(xiàn)的自主神經(jīng)和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元障礙，經(jīng)熒光標(biāo)記免疫組化法測(cè)定ACES后傳出的副交感神經(jīng)元和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元壞死情況，結(jié)果顯示副交感神經(jīng)元中乙酞膽堿轉(zhuǎn)移酶 （ChAT）表達(dá)減少幅度明顯大于運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，同時(shí)這兩類神經(jīng)元均發(fā)生了程度不同的細(xì)胞凋亡;故提出早期應(yīng)用神經(jīng)蛋白對(duì)ACES有治療作用。

有人以狗為對(duì)象制成多節(jié)段馬尾受壓模型，通過免疫化學(xué)熒光法，壓迫5 d后在低位腰椎及骶節(jié)發(fā)現(xiàn)NOS（一氧化氮合酶）-IR陽性神經(jīng)元有明顯變化[7]。在上位腰椎中間帶和腹側(cè)角分散很少量陽性神經(jīng)元，而近尾部的NOS-IR陽性數(shù)目明顯增加，一直延續(xù)到骶節(jié)中間帶的側(cè)角（LVⅡ），而且占據(jù)了腹側(cè)角的外側(cè)及腹側(cè)的大部分區(qū)域（LVⅢ），在S1～S3節(jié)腹側(cè)角、背側(cè)的灰質(zhì)接合處，也松散的分散了幾乎同樣多點(diǎn)線狀的NOS-IR神經(jīng)元。很明確的，在S1～S3節(jié)段，在歐氏神經(jīng)核周圍也出現(xiàn)了小號(hào)、中號(hào)的NOS-IR神經(jīng)元。而這些部位通常是沒有的。這表明點(diǎn)線狀非體細(xì)胞NOS-IR神經(jīng)元活躍在腹側(cè)角和中間帶的小神經(jīng)核周圍。這些發(fā)現(xiàn)表明受壓后含有NOS神經(jīng)元的激活導(dǎo)致了馬尾損傷。

3 誘發(fā)電位

20世紀(jì)70年代以來，體感誘發(fā)電位廣泛應(yīng)用于臨床和實(shí)驗(yàn)研究，被認(rèn)為是一種比較敏感、無創(chuàng)的檢查方法。體感誘發(fā)電位的改變一般發(fā)生于神經(jīng)組織形態(tài)學(xué)和肢體功能改變之前，馬尾神經(jīng)損害時(shí)，體感誘發(fā)電位潛伏期和波幅的變化有助于判斷馬尾神經(jīng)損害的程度及神經(jīng)功能恢復(fù)情況。Schonstrom等[8]建立相當(dāng)成熟的馬尾神經(jīng)壓迫動(dòng)物模型，應(yīng)用逐漸增大的氣囊或逐步擰人的壓迫物模仿馬尾神經(jīng)受壓，研究結(jié)果說明椎管內(nèi)壓力有一臨界值，在臨界值以下馬尾神經(jīng)電生理表現(xiàn)無明顯增長，一旦超過臨界值，馬尾神經(jīng)傳導(dǎo)速度明顯下降。Schmid等[9]對(duì)正常人與神經(jīng)元性尿失禁患者尿流動(dòng)力學(xué)、逼尿肌傳出神經(jīng)通路誘發(fā)電位引起的刺激壓力曲線進(jìn)行比較，結(jié)果顯示不完全馬尾病變患者的中樞潛伏期正常，但外周潛伏期明顯延長，兩者之比<3.4，證明有神經(jīng)損傷；完全馬尾病變患者的中樞和外周潛伏期均不能誘發(fā)逼尿肌收縮。Adamova等[10]測(cè)試人體比目魚肌、脛前肌、足展肌誘發(fā)肌電圖，結(jié)果表明椎管狹窄患者運(yùn)動(dòng)踏車試驗(yàn)后比目魚肌、脛前肌運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元誘發(fā)電位潛伏期變化絕對(duì)值雖輕度減小，但其指示神經(jīng)潛在損傷的差異有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這表明誘發(fā)電位檢查提示早期下肢運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元有一定的變化，可對(duì)CES早期診斷帶來幫助。

4 馬尾神經(jīng)的營養(yǎng)來源

馬尾神經(jīng)同外周神經(jīng)一樣，持續(xù)有效的供氧和供能才能發(fā)揮其正常的生理功能，對(duì)馬尾神經(jīng)的任何慢性壓迫，都將影響馬尾神經(jīng)的營養(yǎng)攝取，從而導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙。但是究竟是哪個(gè)方面起主要作用呢？1990年，Rydevik等[11]應(yīng)用3H-甲基葡萄糖分別注入豬的血液和腦脊液中研究其正常情況下馬尾神經(jīng)和外周神經(jīng)營養(yǎng)來源時(shí)發(fā)現(xiàn)，馬尾神經(jīng)的營養(yǎng)來源中腦脊液來源占58%,而血供僅占35%。在外周神經(jīng),血供來源的營養(yǎng)卻達(dá)95%。但是在病理受壓的情況下，馬尾神經(jīng)的營養(yǎng)來源又會(huì)有什么樣的改變呢？Olmarker等[12]應(yīng)用上述方法研究了不同壓迫程度對(duì)馬尾神經(jīng)血液循環(huán)來源營養(yǎng)的影響，他選擇壓迫時(shí)間為30 min，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當(dāng)壓力為5～10 mmHg時(shí)，馬尾神經(jīng)自血循環(huán)攝取的營養(yǎng)減少，當(dāng)壓力為10 mmHg時(shí)，這種減少更加明顯，且其改變程度呈壓力依賴性，即隨壓力的升高，馬尾神經(jīng)的營養(yǎng)障礙愈加顯著。同時(shí)作者還研究了不同壓迫發(fā)生速度對(duì)馬尾神經(jīng)攝取血供來源營養(yǎng)的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，急性壓迫較慢性壓迫對(duì)馬尾神經(jīng)攝取血供營養(yǎng)的影響更加顯著。該作者研究了不同程度馬尾神經(jīng)壓迫對(duì)血供來源營養(yǎng)的影響。國內(nèi)李長青等[13]對(duì)不同程度腰椎椎管狹窄對(duì)腦脊液循環(huán)營養(yǎng)來源的影響進(jìn)行探討，研究發(fā)現(xiàn)，馬尾神經(jīng)自腦脊液循環(huán)營養(yǎng)來源的障礙主要發(fā)生在狹窄段及狹窄以遠(yuǎn)，而且狹窄段的營養(yǎng)障礙隨壓迫程度的增加而增加，這一結(jié)果提示腰椎管狹窄段及其以遠(yuǎn)可能存在著腦脊液循環(huán)的障礙，而且腦脊液循環(huán)障礙隨狹窄程度的增加愈加明顯。這似乎可解釋馬尾損傷較周圍神經(jīng)恢復(fù)慢，但其營養(yǎng)來源中的哪個(gè)因素在病理狀態(tài)下受損占主導(dǎo)地位，仍未得而知。

5 壓迫范圍及程度等因素

馬尾損傷往往不局限于一個(gè)節(jié)段，壓迫程度、時(shí)間長短等都能影響馬尾損傷的恢復(fù)。早在1990年，Delamarter等[14]用環(huán)帶縮窄法壓迫犬的馬尾神經(jīng)使椎管分別狹窄25%、50%和75%,發(fā)現(xiàn)隨著狹窄程度增加,逐步出現(xiàn)感覺、運(yùn)動(dòng)異常。Olmarker的實(shí)驗(yàn)證實(shí)10 mmHg的壓力雙節(jié)段壓迫馬尾神經(jīng)2 h可使肌肉動(dòng)作電位減少26%±12%。單節(jié)段壓迫在此水平肌肉動(dòng)作電位無變化。Takahashi等[15]研究雙節(jié)段壓迫兩個(gè)壓迫點(diǎn)間神經(jīng)組織內(nèi)的血流時(shí)發(fā)現(xiàn)10 mmHg壓迫時(shí)兩個(gè)壓迫點(diǎn)間的血流減少64%，30 mmHg壓迫時(shí)減少85%。國內(nèi)張海鴻等[16]用25%環(huán)帶縮窄法造成單、雙節(jié)段腰椎管狹窄，觀察脊髓體感誘發(fā)電位SEPs（spinal eoked potentials）潛伏期變化和球海綿體肌反射 BCRL（bulbocavernosus reflexes）潛伏期變化。結(jié)果顯示單節(jié)段狹窄組未發(fā)現(xiàn)明顯的運(yùn)動(dòng)功能障礙，僅術(shù)后1 h出現(xiàn)SEPs和BCRL潛伏期輕度延長。而雙節(jié)段狹窄組出現(xiàn)輕度的運(yùn)動(dòng)功能障礙。術(shù)后1 h、1個(gè)月時(shí)SEPs和BCRL潛伏期均比單節(jié)段狹窄組延長。這是因?yàn)殡p節(jié)段狹窄組不僅多了一個(gè)狹窄部的損害,而且兩狹窄部之間的馬尾神經(jīng)也出現(xiàn)了輕度脫髓鞘現(xiàn)象和小靜脈擴(kuò)張、瘀血。如此得到類似的結(jié)論，馬尾損傷因壓迫節(jié)段、壓迫程度的嚴(yán)重而逐漸加重。這已達(dá)成共識(shí)。

6 前角細(xì)胞的凋亡

關(guān)于細(xì)胞凋亡的研究主要集中在發(fā)育與退變的腫瘤學(xué)、免疫學(xué)、血液病學(xué)等領(lǐng)域，并取得了很大的進(jìn)展。與此同時(shí)，神經(jīng)損傷對(duì)胞體的影響，盡管損傷部位是軸突的部分，但可波及相關(guān)的神經(jīng)元胞體。一般認(rèn)為神經(jīng)損傷后，相應(yīng)的神經(jīng)元會(huì)出現(xiàn)潰變、死亡或在短期退變后再恢復(fù)正常。文獻(xiàn)認(rèn)為兩種因素對(duì)胞體的影響最大，一是生物體的年齡，二是損傷部位與胞體的關(guān)系，損傷部位越接近胞體，對(duì)胞體的影響越大[17]。國內(nèi)史建剛等[18]實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，家兔的馬尾神經(jīng)受壓后出現(xiàn)CES，各個(gè)時(shí)間段骶髓H-E染色其前角細(xì)胞均有凋亡的形態(tài)學(xué)改變，主要在發(fā)病后1/2~3 d的時(shí)段里大量出現(xiàn)，大多胞膜完整，細(xì)胞發(fā)生染色質(zhì)凝集，同時(shí)也可見到個(gè)別細(xì)胞腫脹。提示壓迫馬尾神經(jīng)致CES的動(dòng)物其骶髓前角細(xì)胞的潰變不僅有凋亡機(jī)制，也有炎性等原因?qū)е?。其可能原因是馬尾神經(jīng)的急性損傷繼發(fā)反應(yīng)致使神經(jīng)組織 （神經(jīng)纖維、神經(jīng)內(nèi)血管）發(fā)生廣泛的水腫等系列病理變化。壓迫神經(jīng)纖維可造成神經(jīng)纖維華勒變性和脫髓鞘。血管受壓屈曲、狹窄，特別是壓迫小靜脈造成淤血，將引起毛細(xì)血管逆行淤積，發(fā)生組織缺血、缺氧、炎癥反應(yīng)。而缺血、壓迫造成毛細(xì)血管通透性升高，使液體和大分子物質(zhì)進(jìn)入神經(jīng)組織，發(fā)生離子失衡軸漿分離、液壓升高，液壓升高反過來又加重神經(jīng)內(nèi)血管受壓。這一惡性循環(huán)導(dǎo)致壓迫部位在短時(shí)間內(nèi)嚴(yán)重受阻，這種急性阻滯難以代償，繼而發(fā)生逆行反饋，致使前角細(xì)胞發(fā)生凋亡。

目前對(duì)馬尾損傷其發(fā)病機(jī)理尚未取得突破性進(jìn)展，其臨床減壓手術(shù)效果亦不樂觀。這值得我們繼續(xù)在基礎(chǔ)領(lǐng)域做進(jìn)一步的工作以指導(dǎo)臨床。

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