干燥綜合征神經(jīng)系統(tǒng)病變的臨床及病理分析

金 善，曹秉振，曹 霞，王曉玲

Sjogren綜合征（SS）是一種以侵犯外分泌腺為主的慢性炎癥性自身免疫性疾病，因?yàn)榭赏瑫r(shí)累及腺外的多器官系統(tǒng)，因此屬于彌漫性結(jié)締組織病。其中神經(jīng)系統(tǒng)受損約占10%～30%，中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)均可受累及。本文對(duì)18例明確診斷的原發(fā)性干燥綜合征（pSS）并發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)損害的患者組織病理及臨床資料分析總結(jié)如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 18例均為2003-03～2008-05在筆者所在神經(jīng)內(nèi)科住院的患者，均以神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)為主訴。所有患者均符合2002美國歐洲（US-EU）pSS的分類診斷標(biāo)準(zhǔn)。同時(shí)不伴有另一混合性結(jié)締組織病，排除了淋巴瘤、移植物抗宿主病、HIV、丙型肝炎。

1.2 研究方法 所有患者均行自身抗體檢測、腦脊液檢測及濾紙?jiān)囼?yàn)（Schivmer試驗(yàn)）。自身抗體包括抗核抗體（ANA）、抗SSA抗體、抗SSB抗體、抗SM抗體、抗Ds-DNA抗體、抗Sm/RNP抗體、ANCA。周圍神經(jīng)受損患者均行肌電圖檢查。中樞神經(jīng)受損患者均行頭顱MRI檢查。6例患者進(jìn)行了唇黏膜活檢，10例患者進(jìn)行了腓腸神經(jīng)活檢，3例患者進(jìn)行了腦組織活檢。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況 18例患者僅2例為男性，年齡50～71歲；67%的患者有明顯的口干、眼干癥狀。神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥出現(xiàn)在pSS確診后的時(shí)間為（4±2）年，有56%的患者出現(xiàn)在pSS診斷之前。周圍神經(jīng)系統(tǒng)病變（PNS-pSS）13 例，中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變（CNS-pSS）5例，其中2例同時(shí)有周圍和中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累。除神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥外，其它系統(tǒng)受累的表現(xiàn)為：腎臟（61%），呼吸系統(tǒng)（67%），消化系統(tǒng)（50%），關(guān)節(jié)（78%）。

2.2 PNS-pSS的臨床表現(xiàn)、肌電圖改變及陽性自身抗體 對(duì)稱性感覺運(yùn)動(dòng)性周圍神經(jīng)病變5例（其中1例同時(shí)表現(xiàn)有認(rèn)知障礙），多發(fā)性單神經(jīng)病變4例，感覺性周圍神經(jīng)病變2例，面、視神經(jīng)損傷各1例（視神經(jīng)損傷患者同時(shí)合并認(rèn)知障礙和共濟(jì)失調(diào)）。周圍神經(jīng)受損患者均有不同程度的神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢或運(yùn)動(dòng)單位電位的時(shí)限延長和波幅增高，誘發(fā)電位波幅降低。13例患者中抗SSA和（或）抗SSB抗體陽性10例，ANA抗體陽性3例。

2.3 CNS-pSS的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特點(diǎn)及陽性自身抗體 檢查結(jié)果見表1。

2.4 腦脊液檢查結(jié)果 18例患者中5例腦脊液異常。其中壓力升高1例（200～280 mmHg），為臨床表現(xiàn)類似腦炎的CNS-pSS患者；白細(xì)胞升高3例（20～50 個(gè)/mm3），2 例 CNS-pSS 患者，1 例 PNS-pSS患者；蛋白升高 3 例（0.46～0.82 g/L），均為 CNS-pSS患者；IgG合成率升高3例，寡克隆區(qū)帶陽性3例，均為CNS-pSS患者；所有患者糖、氯化物均正常。

2.5 組織病理學(xué)結(jié)果 唇黏膜活檢標(biāo)本示腺體萎縮，腺泡及間質(zhì)內(nèi)可見大量炎性細(xì)胞浸潤，主要為淋巴細(xì)胞和單核吞噬細(xì)胞。腓腸神經(jīng)活檢示2例對(duì)稱性感覺運(yùn)動(dòng)性周圍神經(jīng)病變患者及1例單神經(jīng)病變患者呈典型的血管炎改變，表現(xiàn)為小動(dòng)脈壁纖維樣壞死、內(nèi)彈力層破裂、管腔狹窄，動(dòng)脈壁及血管周圍有大量炎性細(xì)胞浸潤，以淋巴細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞為主。其余7例無典型血管炎性改變，可見不同程度的有髓纖維丟失、軸索和髓鞘斷裂呈塊狀深染，小靜脈周圍可見少量炎性細(xì)胞浸潤。1例表現(xiàn)為復(fù)發(fā)-緩解的右側(cè)肢體偏癱的患者及1例以認(rèn)知障礙為臨床表現(xiàn)的患者腦白質(zhì)活檢顯示白質(zhì)脫髓鞘及小靜脈周圍淋巴細(xì)胞浸潤。1例發(fā)熱、癲癇發(fā)作及左側(cè)肢體麻木的患者腦活檢顯示典型的血管炎改變，動(dòng)脈壁及周圍組織有大量炎性細(xì)胞浸潤，動(dòng)脈管腔狹窄。

3 討 論

pSS是一種慢性炎癥性自身免疫病，以侵犯外分泌腺為主，但同時(shí)也可累及腺外的多個(gè)器官系統(tǒng)，其中包括神經(jīng)系統(tǒng)，周圍神經(jīng)和中樞神經(jīng)均可受累。據(jù)國外報(bào)道pSS周圍神經(jīng)病變（PNS-pSS）發(fā)病率可達(dá)50%以上，中樞神經(jīng)病變（CNS-pSS）發(fā)病率約為10%[1]。PNS-pSS可表現(xiàn)為多發(fā)性單神經(jīng)、感覺運(yùn)動(dòng)性神經(jīng)、感覺性神經(jīng)、脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病變，顱神經(jīng)尤其是視神經(jīng)、三叉神經(jīng)、面神經(jīng)、舌咽及迷走神經(jīng)可被累及。CNS-pSS可侵犯大腦半球、基底節(jié)、小腦、腦干及脊髓，病灶可為局灶性或彌漫性，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，有pSS并發(fā)中風(fēng)、多發(fā)性硬化、腦炎、認(rèn)知障礙、帕金森綜合征、腦橋中央髓鞘溶解及橫貫性脊髓炎的病例報(bào)道[2～7]，其中認(rèn)知功能障礙被認(rèn)為是中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變最常見的臨床表現(xiàn)[8]。

腦脊液對(duì)CNS-pSS的診斷有一定意義。約50%有局灶活動(dòng)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變的患者腦脊液中l(wèi)gG合成增加，50%的患者腦脊液中發(fā)現(xiàn)1條或多條寡克隆區(qū)帶，30%的患者腦脊液中細(xì)胞數(shù)增多，以單核細(xì)胞為主，腦脊液中總蛋白正?；蜉p度增高，偶爾會(huì)明顯增高[1]。

頭顱MRI的研究顯示CNS-pSS可見主要位于皮層下和腦室旁白質(zhì)的多發(fā)小灶性長T2信號(hào)，小部分患者可見皮層、小腦萎縮或腦室擴(kuò)張。研究發(fā)現(xiàn)，70%的患者M(jìn)RI可見白質(zhì)病變，40%符合多發(fā)性硬化的影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，75%合并脊髓病變的患者可見脊髓內(nèi)長T2信號(hào)[10]。

PNS-pSS的腓神經(jīng)活檢可見典型的血管炎性改變及非血管炎性的神經(jīng)損傷即血管周圍的非特異性炎性細(xì)胞浸潤及有髓纖維丟失，軸索及髓鞘的變性。因?yàn)橐陨喜±砀淖冊(cè)诓煌难芯繄?bào)道中所占的比例不同，因此有人認(rèn)為血管炎性改變是周圍神經(jīng)損傷的主要病理機(jī)制，而另有人則認(rèn)為非血管炎性的神經(jīng)損傷可能是其主要的病理機(jī)制[1,9]。

CNS-pSS的病理研究顯示，其病理機(jī)制可能是炎性細(xì)胞介導(dǎo)的缺血性或出血性腦血管病，血管炎主要累及小血管，以中小靜脈為主，也可累及小動(dòng)脈，皮層下白質(zhì)和腦室周圍的血管最易受累，灰質(zhì)病變通常在白質(zhì)病變基礎(chǔ)上出現(xiàn) 。除了血管炎外，1例以共濟(jì)失調(diào)為表現(xiàn)的患者尸檢研究還發(fā)現(xiàn)存在小腦白質(zhì)的壞死性病變及肉芽腫性動(dòng)脈炎[10]。另外，慢性炎癥細(xì)胞直接浸潤腦組織和無菌性腦膜炎也是中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變可能的發(fā)病機(jī)制[11]。

本文13例PNS-pSS患者中，神經(jīng)系統(tǒng)損傷表現(xiàn)為對(duì)稱性感覺運(yùn)動(dòng)性周圍神經(jīng)病變5例、多發(fā)性單神經(jīng)病變4例、感覺性周圍神經(jīng)病變2例、顱神經(jīng)包括面、視神經(jīng)損傷各1例，以對(duì)稱性感覺運(yùn)動(dòng)性周圍神經(jīng)病變居多。10例腓腸神經(jīng)活檢患者中3例有典型血管炎改變，7例無血管炎性改變，而表現(xiàn)為非血管炎性的神經(jīng)損傷。PNS-pSS患者臨床表現(xiàn)及病理學(xué)改變與文獻(xiàn)報(bào)道一致。CNS-pSS患者5例，其中1例表現(xiàn)為復(fù)發(fā)-緩解的一側(cè)肢體偏癱，類似多發(fā)性硬化，頭顱MRI表現(xiàn)也類似脫髓鞘疾病；1例有緩慢進(jìn)展的認(rèn)知障礙、共濟(jì)失調(diào)及單眼視力障礙，MRI示腦室周圍白質(zhì)、腦干、小腦多發(fā)長T1長T2信號(hào)；2例僅有輕度認(rèn)知障礙者，頭顱MRI顯示皮層下白質(zhì)多發(fā)長T1長T2信號(hào)；1例有發(fā)熱、癲癇發(fā)作及一側(cè)肢體麻木，急性起病，臨床表現(xiàn)類似腦炎，MRI顯示右側(cè)頂枕葉、右額頂長T1、長T2信號(hào)，呈環(huán)狀強(qiáng)化，類似腦膿腫。CNS-pSS患者臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特點(diǎn)及病理改變與文獻(xiàn)報(bào)道相似，以白質(zhì)病變居多，但其中1例患者較為特殊，其影像學(xué)改變類似腦膿腫，組織病理最終證實(shí)為典型的血管炎性改變，CNS-pSS這一特殊的影像學(xué)變化國內(nèi)外未見報(bào)道。

綜上所述，pSS導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)損傷臨床表現(xiàn)多樣，多先于pSS的診斷之前出現(xiàn)，臨床極易誤診和漏診。因此對(duì)其神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的臨床表現(xiàn)、輔助檢查及組織病理學(xué)的深入研究對(duì)于更全面的了解這一疾病有著重要的意義。

[1]Lafitte C，Amoura Z，Cacoub P，et al.Neurological complications of primary Sjogren's syndrome.J Neurol，2001，248：577-584.

[2]Bragoni M，Di Piero V，Priori R，et al.Sjogren's syndrome presenting as ischemic stroke.Stroke，1994，25:2276-2279.

[3]Mauch E，Volk C，Kratzsch G，et al.Neurological and neuropsychiatric dysfunction in primary Sjogren's syndrome.Acta Neurol Scand,1994，89:31-35.

[4]Yoon KH，F(xiàn)ong KY，Koh DR，et al.Central pontine myelinolysisa rare manifestation of CNS Sjogren's syndrome.Lupus，2000，9:471-473.

[5]Yanagihara C，Nakaji K，Nishimura Y.A case of primary Sjogren's syndrome with acute transverse myelopathy and polyneuropathy as the initial manifestations.Rinsho Shinkeigaku，2001，41:50-55.

[6]Rogers SJ，Williams CS，Roman GC.Myelopathy in Sjogren's syndrome：role of nonsteroidal immunosuppressants.Drugs，2004，64:123-132.

[7]Wang YJ，Tsai KY，F(xiàn)uh JL，et al.High frequency of primary Sjogren's syndrome in Taiwanese patients presenting as relapsing-remitting multiple sclerosis.Eur Neurol，2004，51:21-25.

[8]Walker RH，Spiera H，Bfin MF，et a1.Parkinsonism associated with Sjogren’S syndrome：three cases and a review of the literature.Mov Disord，1999，14:262-268.

[9]Delalande S，de Seze J，F(xiàn)auchms AL，et a1.Neurologic manifestations in primary Sjogren’s syndrome：a study of 82 patients.Medicine，2004,83:280-291.

[10]lehikawa H，Ishihara K，F(xiàn)ujimoto R，et a1.An autopsied cage of Sjogren’s syndrome with massive necrotic and demyelinating lesions of the cerebellar white matter.J Neurol So1，2004，225：l43-148.

[11]Josephs KA，Rubino FA，Dickson DW.Nonvasculitic autoimmune inflammatory meningoencephalitis.Neuropathology，2004，24:149-152.