QT間期與心臟性猝死患者用藥相關(guān)性分析*

駱 鋒,李義波,梁明亭

(1.泰山醫(yī)學(xué)院，山東 泰安 271000 ; 2.泰山醫(yī)學(xué)院附屬聊城醫(yī)院心內(nèi)科, 山東 聊城 252000)

1 LQT間期的形成機制

1.1 離子通道的基因突變

心電圖上的 QT 間期反映著離子通過細胞膜上的離子通道的電位變化，近十年發(fā)現(xiàn)不同基因所編碼的Na+和K+通道均可以誘導(dǎo)先天性的LQTS，并且有家族聚集的特點，容易誘導(dǎo)室性心動過速，最常見是扭轉(zhuǎn)性室性心動過速[1]，離子通道基因突變導(dǎo)致QT間期延長其機制為：QT間期的延長是K+外流減少所引起的，現(xiàn)已知5種離子通道基因突變與先天性LQT相關(guān)[2]：LQT1—KCNQ1基因突變、LQT5—minK基因突變，這兩種基因可以編碼緩慢激活K+外流(IKs)通道， LQT2—HERG基因突變、LQT6—MiRP1基因突變，這兩種基因編碼快速激活K+外流(IKr)通道、LQT3—SCN5A編碼Na+通道基因突變。

正常情況下，心肌細胞的復(fù)極是靠K+外流所完成的，心肌細胞含有多種鉀離子通道，其中最重要的為延遲整流K+電流的兩個亞型：Ikr (快速激活K+外流) 和Iks (緩慢激活K+外流) 。任何一個亞型的K+外流受到阻滯都可引起動作電位時間延長，Ikr 更容易受到藥物的影響而發(fā)生阻滯。當(dāng)Ikr受到阻滯，K+外流減少，引起內(nèi)向電流凈增多，動作電位時間延長，動作電位時間的改變影響其他依賴于電壓的離子通道(鈣通道),引起Ca2+內(nèi)流增多，致使動作電位時間進一步延長，并出現(xiàn)早期后除極(EAD)，有一些EADs 達到閾值可誘發(fā)觸發(fā)激動，引起折返激動,誘發(fā)TdP,此種現(xiàn)象最容易發(fā)生于希2浦系統(tǒng)和M 細胞[3]。當(dāng)然并不是所有的阻滯IKr外流及QT間期延長均可引起TdP，也就是說阻滯IKr外流和QT間期延長不足以激發(fā)TdP。QT間期延長必須伴隨著有意義的心肌跨壁的復(fù)極不同步性從而創(chuàng)造最佳的條件而誘發(fā)TdP。大部分的藥物并不是僅僅的阻滯特定的通道，而是可以阻滯多個通道，最終導(dǎo)致QT延長誘發(fā)TdP，因此，對多個通道方面的影響才認為是誘導(dǎo)惡性心率失常的潛在條件 。

1.2 通道結(jié)構(gòu)及功能障礙

最近的研究證明[4]離子通道的結(jié)構(gòu)及其功能障礙也是導(dǎo)致IKr通道異常的因素，大量的藥物通過與HERG 通道上的位點親密結(jié)合阻滯Ikr 離子導(dǎo)致了QT間期延長，一些藥物也有可能誘導(dǎo)從細胞內(nèi)到細胞外異常的離子通道蛋白，異常的通道運輸?shù)鞍拙陀锌赡軙鸺毎ど洗罅康碾x子通道或者功能通道表達的下降，使一些蛋白并沒有完全到達細胞膜，或者有些到達細胞膜的蛋白不完全，是缺陷蛋白，完全沒有功能，因此通過這些通道上的小孔根本達不到預(yù)期的K+流。LQT2的病人雖然從來不被診斷為LQTS，但是有HERG蛋白基因遺傳多態(tài)現(xiàn)象，則藥物易阻滯這些通道而誘導(dǎo)QT間期延長[5]，有些通道結(jié)構(gòu)和功能都正常的患者也可由藥物誘導(dǎo)QT間期延長，主要是因為藥物分子和通道上的小孔有很高的親和力，從而導(dǎo)致外向K+流的減少。心肌中M 細胞位于心室肌中層,其比心內(nèi)膜和心外膜細胞更容易受到Ikr 阻滯的影響,動作電位時間延長更明顯,在心室肌中層產(chǎn)生一功能性不應(yīng)期區(qū)域。這可能是形成反復(fù)折返激動和持續(xù)性TdP 的病理生理學(xué)基礎(chǔ)[4]。

2 抗心律失常藥物

發(fā)現(xiàn)許多有效的抗心律失常藥物能引起QT 間期延長，影響心肌細胞的復(fù)極過程,改變QT 離散度,導(dǎo)致惡性心律失常，心衰時其致心律失常的發(fā)生率更高。III類藥中胺碘酮雖延長QT間期，但急性心肌梗死或心衰，經(jīng)臨床試驗證實其扭轉(zhuǎn)型室速發(fā)生率約為1%[6]。Hohnloser 等[3]對抗心律失常藥物有效組、無效組、致心律失常組進行比較, 發(fā)現(xiàn)后兩組QTd顯著高于前組。有研究表明在臨床上可以LVEF40 %為界,LVEF ≥40 %的心衰合并心律失常者可謹慎使用抗心律失常藥物。而LVEF < 40 %心衰合并心律失常如未嚴重影響血流動力學(xué)應(yīng)暫不用抗心律失常藥物,或在改善心功能的基礎(chǔ)上用抗心律失常藥物,并嚴密觀察QTcd 值的變化,警惕可能發(fā)生致心律失常的副作用。

3 非心血管藥物

具有潛在致命性不良反應(yīng)的藥物不僅僅是心血管用藥，同時也包括非心血管用藥，近期報道，目前應(yīng)用的非心血管延長QT間期的藥同樣也會增加SCD的危險性(adjusted OR：2.7 )，因此一些可以延長QT間期非心血管用藥也引起了臨床及其監(jiān)督部門的極大關(guān)注。

非抗心律失常藥物具有使心臟復(fù)極化延遲的不良作用，該作用在體表心電圖上表現(xiàn)為QT間期延長，心臟復(fù)極化延遲將產(chǎn)生特殊的心臟電生理環(huán)境，這種環(huán)境下，容易發(fā)生心律失常，最常見的是引發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速(TdP)，但也可發(fā)生其它類型室性快速心律失常。Frothingham等[8]認為以下非心血管藥物均可以引起QT間期延長：氟喹諾酮類抗生素中的司帕沙星和格帕沙星、大環(huán)內(nèi)酯類中的紅霉素、抗原蟲類藥物中的噴他脒以及抗瘧藥中的鹵泛群都具有較強的致心律失常作用；抗抑郁和抗精神病藥物(氯丙嗪、氟哌利多、氟哌啶醇、美索達嗪、匹莫齊特和硫利達嗪)、抗胃腸道系統(tǒng)紊亂藥(西沙比利和多潘立酮)、抗癌藥(三氧化二砷)以及阿片類受體激動劑(美沙酮)，大量的動物試驗和臨床實踐結(jié)果均證實了非心血管藥物是促使QTc延長和誘發(fā)Tdp的高危險因素。

研究表明在一般人群中所用的延長QT間期的非心血管用藥將會極大的促進心臟性猝死，如果聯(lián)合其他的混雜因素，那么其猝死率將會增加三倍，風(fēng)險率女性比男性要高[23]。Viskin 等[9]發(fā)現(xiàn)非血管藥物誘發(fā)TdP 者42% 患有器質(zhì)性心臟病。因此,器質(zhì)性心臟病患者應(yīng)盡量避免服用引起QT間期延長藥物;必須用服時,用藥前應(yīng)描記心電圖,測定QTc及QTd, 如基礎(chǔ)心電圖已有復(fù)極異常,則用藥危險性更大。即使無器質(zhì)性心臟病,基礎(chǔ)心電圖QTc 延長或既往有過服用藥物引起TdP 的病史者,也應(yīng)禁服引起QT 間期延長的藥物。

4 QT間期的測量是心室復(fù)極檢測方法

QT間期是指心室去極化和復(fù)極化的時程，即QRS波群的起點到T波恢復(fù)到基線時終點的時程，反映著離子通過細胞膜上的離子通道的電位變化，是心肌電生理、心臟幾何學(xué)、軀體形態(tài)、心肌阻抗和生物信息傳遞間的綜合反映。ECG 上的QT間期的延長表示M細胞區(qū)域復(fù)極的延長，生理上的復(fù)極不同步通常不會引起TdP，然而在心臟病理狀態(tài)下因為基因突變或者藥物的作用而引起心臟某些區(qū)域的(通常M細胞區(qū)域)動作電位的時間延長引起跨壁的復(fù)極不同步而導(dǎo)致心律失常，跨壁的電位差就可能促進折返性的心動過速，從而引起TdP。大部分藥物通過阻滯鉀離子通道或者改變通道上轉(zhuǎn)運蛋白的形成而引起誘導(dǎo)QT 間期的延長。當(dāng)然并不是所有延長復(fù)極化過程的藥物均能引起TdP，然而，當(dāng)多種藥物聯(lián)合應(yīng)用時，就有可能導(dǎo)致TdP[10]。

很多藥物可以延長QT 間期，因此QT 間期可以預(yù)測惡性心律失常和心臟性猝死，QT間期的測定對判斷藥物已足量或過量，是否已引起傳導(dǎo)障礙和復(fù)極過程的異常極為有用，以便及時進行適當(dāng)處理。由于QT間期延長的程度可被看作是一個致心律失常危險性的相對的生物標記，通常QT間期延長與TdP之間存在一種定性關(guān)系，對于那些可能引發(fā)QT間期延長的藥物更是如此。由于QT間期與心率呈負相關(guān)， QT/QTc間期延長是與提高發(fā)現(xiàn)心律失常敏感性有關(guān)的心電圖表現(xiàn)，因此，新藥在上市前進行充分的安全性評價應(yīng)包括詳細描述其對QT/QTc間期影響的特點。

5 總結(jié)與展望

引起猝死的藥物為數(shù)雖然不多, 但對某些患者的性命威脅極大,特別是對患有心臟疾病的患者，更需要需引起高度警惕，尤其是老年人，由于肝、腎功能的減弱,對藥物的解毒和排毒能力也隨之下降, 往往會有藥物蓄積的現(xiàn)象[11]。

目前多數(shù)用藥是根據(jù)醫(yī)生的自我經(jīng)驗用藥，以選用何種藥物為最佳選擇成為了最棘手的問題，幾乎所有抗心律失常藥物，都不同程度地抑制心臟的自律性、傳導(dǎo)性以及心臟的收縮功能，也幾乎所有的抗心律失常藥物都有致心律失常的副作用，而好多非抗心律失常藥對心肌有不同程度的損害，雖然人們對延長QTc的藥物進行了大量的研究，但是關(guān)于心血管用藥與其他的藥物聯(lián)合應(yīng)用對QTc延長及其Tdp影響的相關(guān)研究仍然十分有限，尤其是當(dāng)心臟功能障礙、心肌缺血、生理生化代謝紊亂時，以及如何減少在這些狀態(tài)下由于用藥而引起的不良反應(yīng)，特別是惡性事件的發(fā)生顯得尤為重要?？傊?，欲明確究竟哪些普遍使用的聯(lián)合用藥方案對患者(尤其是高危患者)的心率可能產(chǎn)生最嚴重的影響，仍有待通過大量臨床研究證實。

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