慢性腦供血不足與血管性認(rèn)知障礙*

戴桂強(qiáng)，張 濤

(1.泰山醫(yī)學(xué)院，山東 泰安 271000； 2.山東省千佛山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山東 濟(jì)南 250014)

1 慢性腦供血不足的概念

1.1慢性腦供血不足(CCCI)，是1990 年“日本厚生省循環(huán)系統(tǒng)疾病研究班”提出, 1991 年日本第16次腦卒中學(xué)會(huì)正式命名。它是一種常見(jiàn)的腦缺血損傷，臨床上也稱(chēng)慢性腦血流灌注不足(Chronieeerebral hypoperfusin，CCH)，是由各種原因引起的腦血管狹窄和(或) 低灌注, 導(dǎo)致腦血流量輕度低于生理需要所致的、在全腦血流減少和代謝降低基礎(chǔ)上，以區(qū)域性病理改變?yōu)橹? 引發(fā)波動(dòng)性、輕度腦功能障礙而無(wú)明確神經(jīng)缺失體征的疾病,病程在2 個(gè)月以上。并同時(shí)提出了診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡大于60 歲(可放寬到45 歲以上) 。(2)有引起腦血管病危險(xiǎn)因素和引起腦動(dòng)脈硬化等結(jié)構(gòu)性血管病變及慢性血液動(dòng)力學(xué)障礙的旁證，如高血壓、糖尿病、血脂異常史(危險(xiǎn)因素); 有慢性心衰或長(zhǎng)期低血壓等病史(腦灌注不足); 或冠心病、周?chē)鷦?dòng)脈(眼動(dòng)脈、顳動(dòng)脈、橈動(dòng)脈等)硬化表現(xiàn); 或可聞及腦灌注動(dòng)脈的血管雜音(動(dòng)脈硬化或血管狹窄旁證)。(3)有慢性腦功能障礙癥狀，如頭暈、頭昏、頭脹痛, 記憶力減退(以近記憶力明顯),反應(yīng)遲鈍, 注意力不集中, 情緒不穩(wěn)定, 工作能力減退, 睡眠障礙等。以上癥狀, 系主觀感覺(jué)具有波動(dòng)性, 時(shí)輕時(shí)重; 程度為輕度(不影響工作)或輕中度(自覺(jué)癥狀較重, 影響工作, 效率低), 時(shí)間達(dá)2個(gè)月以上。(4)有或無(wú)輕微的神經(jīng)系統(tǒng)陽(yáng)性體征，如腱反射活躍, 掌頜反射、吸吮反射、Rossolimo 征陽(yáng)性, 且為非系統(tǒng)性。(5)實(shí)驗(yàn)室檢查：①TCD 或(和) 彩超檢查有腦灌注動(dòng)脈狹窄或閉塞改變。②CT 或(和) MRI檢查無(wú)或有無(wú)明確相應(yīng)體征的腔梗或(和) 輕度白質(zhì)脫髓鞘改變。③ DSA、CTA、MRA 檢查發(fā)現(xiàn)腦灌流動(dòng)脈有狹窄或閉塞或小動(dòng)脈硬化改變。④ 腦功能性影像學(xué)檢查確認(rèn)有腦血流低下。(6)應(yīng)用腦循環(huán)改善劑及腦代謝劑治療有效。(7)排除其他導(dǎo)致發(fā)生上述癥狀的疾病。上述標(biāo)準(zhǔn)中2 、3 條為必有條件，具有1 、2 、3 、4 、7 條者即可臨床診斷; 若再具有第5 條中任何1 項(xiàng)則可確診。[1]該診斷提出后因?yàn)閼?yīng)用比較混亂，曾在一定時(shí)期內(nèi)被逐漸棄用，但隨著腦病理生理的研究，發(fā)現(xiàn)該病人群確實(shí)存在，并逐漸被臨床工作者認(rèn)可，僅在圖書(shū)館期刊網(wǎng)站查: 1994 年～2008年雜志上發(fā)表: 以腦供血不足命題的文章9373 條, 以慢性腦供血不足命題的文章798 條。

1.2北京天壇醫(yī)院高培毅教授于2003年從影像學(xué)角度將腦血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)分型為: Ⅰ期——腦血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生異常變化，腦血流灌注壓在一定的范圍內(nèi)波動(dòng)時(shí)，機(jī)體可以通過(guò)側(cè)支循環(huán)、小動(dòng)脈和毛細(xì)血管平滑肌的代償性擴(kuò)張或收縮來(lái)維持腦血流相對(duì)穩(wěn)定?？煞譃椋孩?期：腦血流速度發(fā)生變化，腦局部微血管尚無(wú)代償性擴(kuò)張，灌注成像示TTP延長(zhǎng)(TTP和MTT是指對(duì)比劑通過(guò)毛細(xì)血管的時(shí)間，兩參數(shù)的延長(zhǎng)反映了血管狹窄、血管擴(kuò)張和側(cè)支循環(huán)開(kāi)放的狀況，是評(píng)價(jià)動(dòng)脈狹窄血流動(dòng)力學(xué)損傷的敏感指標(biāo))，MTT、CBF(單位時(shí)間內(nèi)流經(jīng)一定區(qū)域腦組織血管結(jié)構(gòu)的血容量)和CBV(一定區(qū)域腦組織血管結(jié)構(gòu)內(nèi)的血容量正常)。Ⅰ2期：腦局部微血管代償性擴(kuò)張，灌注成像示TTP和MTT延長(zhǎng)，CBF正?；蜉p度下降，CBV正?；蛏?。Ⅱ期——腦循環(huán)儲(chǔ)備力失代償，CBF達(dá)電衰竭閡值以下，神經(jīng)元的功能出現(xiàn)異常，機(jī)體通過(guò)腦代謝儲(chǔ)備力來(lái)維持神經(jīng)元代謝的穩(wěn)定，可分為：Ⅱ1期：CBF下降，由于缺血造成局部星形細(xì)胞足板腫脹，并開(kāi)始?jí)浩染植课⒀?，灌注成像示TTP和MTT延長(zhǎng)，CBF下降，CBV基本正?；蜉p度下降 。Ⅱ2期：星形細(xì)胞足板明顯腫脹并造成腦局部微血管受壓變窄或閉塞，局部微循環(huán)障礙，灌注成像示TTP和MTT延長(zhǎng)，CBF和CBV下降。該標(biāo)準(zhǔn)的提出使腦低灌注在影像學(xué)方面得到量化[2]。

2 慢性腦供血不足的病理生理變化

2.1從腦生理定位, 正常腦血流量為50～55 ml/ (100 g 腦組織·min) ; 當(dāng)血流處于約40 ml/(100 g 腦組織·min) 左右時(shí), 葡萄糖利用發(fā)生障礙;當(dāng)血流處于約30 ml 左右時(shí), 蛋白質(zhì)合成發(fā)生障礙;當(dāng)血流處于18～25 ml 時(shí), 出現(xiàn)神經(jīng)功能障礙,細(xì)胞電活動(dòng)衰竭, 不出現(xiàn)永久性組織壞死, 但隨著血流閾降低及持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng), 可出現(xiàn)組織壞死; 當(dāng)血流處于約8 ml 以下時(shí), 出現(xiàn)膜衰竭, 細(xì)胞死亡。通常慢性腦供血不足的腦血流量處于40～25 ml/(100 g 腦組織·min)[3]。

2.2慢性腦供血不足的生化改變 目前已有大量文獻(xiàn)報(bào)道，許多繼發(fā)性腦損傷，如局灶性腦缺血、癲癇、局部炎癥等，常繼發(fā)體內(nèi)一些生化指標(biāo)的變化。慢性腦供血不足會(huì)使低灌注區(qū)域內(nèi)的腦細(xì)胞長(zhǎng)期處于缺氧、缺血狀態(tài)，最終引起腦細(xì)胞過(guò)度氧化應(yīng)激、自由基增加及線粒體功能障礙等，從而促使局部腦細(xì)胞死亡或激活細(xì)胞凋亡程序，腦供血不足在嚴(yán)重?fù)p傷腦細(xì)胞的同時(shí)，也破壞血腦屏障，從而使本來(lái)僅存在于中樞神經(jīng)組織的一些蛋白或酶類(lèi)，從壞死或凋亡的腦細(xì)胞內(nèi)釋放并通過(guò)破壞的血腦屏障進(jìn)入血液，聯(lián)合監(jiān)測(cè)血清中多種相關(guān)蛋白或酶類(lèi)的濃度變化，能夠較為可靠地反映腦損傷的嚴(yán)重程度，并對(duì)腦損傷的預(yù)后有一定的預(yù)測(cè)意義。常用的監(jiān)測(cè)指標(biāo)有以下幾種：

2.2.1S100B蛋白主要分布于CNS膠質(zhì)細(xì)胞中，少數(shù)腫瘤細(xì)胞，如神經(jīng)膠質(zhì)瘤、黑色素瘤等也表達(dá)S100B蛋白。動(dòng)其半衰期很短，約為25 min，腎小球?yàn)V過(guò)率對(duì)其影響很小。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究發(fā)現(xiàn),在缺血缺氧性腦病、腦外傷及腦血管病時(shí)S100B蛋白可釋放到腦脊液中,并可經(jīng)受損的血腦屏障進(jìn)入血液[4-6]。有研究證實(shí)，血清S100B蛋白水平升高與動(dòng)脈乳酸鹽水平呈正相關(guān)(r=0.66,P<0.001),與平均動(dòng)脈壓(r=-0.41,P<0.001)和pH值(r=-0.37,P<0.001)呈負(fù)相關(guān)，也就是說(shuō)，血清S100B蛋白水平與組織低灌注有關(guān)，由于半衰期很短，因此其持續(xù)升高提示繼發(fā)性腦損傷，監(jiān)測(cè)S100B蛋白水平變化程度可反映腦膠質(zhì)細(xì)胞損傷的嚴(yán)重程度[7]。

2.2.2神經(jīng)元烯醇化酶(NSE)是一個(gè)較為敏感的特異性反映神經(jīng)元損傷的量的指標(biāo),在原發(fā)或繼發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者中檢測(cè)CSF或血清NSE水平均有價(jià)值。但NSE對(duì)各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病缺乏特異性,不能對(duì)病因診斷提供幫助,常需聯(lián)合檢測(cè)其他生化指標(biāo)[8]。已有研究證實(shí),腦卒中患者血清NSE水平高于正常人,且NSE升高水平與腦組織梗死體積有關(guān),能反映患者病情嚴(yán)重程度,但與預(yù)后相關(guān)的報(bào)道則不盡一致[9]。

2.2.3膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)是星形細(xì)胞的標(biāo)志蛋白,在星形細(xì)胞中有豐富而特異性的表達(dá)，它沒(méi)有顱外來(lái)源，是神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞破壞的標(biāo)志物。有研究發(fā)現(xiàn),缺血性腦卒中患者其GFAP水平與神經(jīng)缺失癥狀和腦梗死體積呈正相關(guān)[10]。

2.2.4血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)是內(nèi)皮細(xì)胞的有絲分裂原并且有潛在的提高血管通透性的作用，可以促進(jìn)血管的增生，研究證實(shí)缺血可以明顯誘導(dǎo)VEGF 的增生從而促進(jìn)腦缺血患者新的血管的形成，急性腦血管病患者VEGF明顯升高，且其升高程度與梗死面積正相關(guān)，由于慢性腦損傷VEGF表達(dá)常不明顯，因此監(jiān)測(cè)其血清水平常須與其他指標(biāo)相結(jié)合[11]。

2.2.5超敏C反應(yīng)蛋白( hs-CRP) 主要是在肝臟合成的一種全身性炎性反應(yīng)急性時(shí)相的非特異性標(biāo)志物,受白細(xì)胞介素- 6刺激產(chǎn)生，超敏C反應(yīng)蛋白( hs-CRP)作為炎癥反應(yīng)的生物學(xué)標(biāo)志,不僅是反映機(jī)體炎癥十分敏感的指標(biāo), 而且也是參與動(dòng)脈粥樣硬化的重要炎性因子,已經(jīng)有大量研究證實(shí)血清hs-CRP含量與梗死面積呈正相關(guān)[12,13]，由于其僅在急性期表達(dá)明顯的原因，其監(jiān)測(cè)結(jié)果也須與其他指標(biāo)相結(jié)合。

3 慢性腦供血不足與血管性認(rèn)知障礙

3.1近年來(lái)研究表明慢性腦供血不足區(qū)域存在組織病理學(xué)損害,Sekhon等[14]研究發(fā)現(xiàn)局部低灌注腦組織6個(gè)月以上經(jīng)光鏡檢查發(fā)現(xiàn)海馬CA1 、CA3 區(qū)結(jié)構(gòu)松散, 部分錐體細(xì)胞形態(tài)改變, 大量核仁形成。電鏡下可見(jiàn)CA1 區(qū)細(xì)胞脂褐質(zhì)明顯增多, 線粒體數(shù)量減少, 胞漿膜部分?jǐn)U張, 星形細(xì)胞數(shù)量增加。同時(shí)發(fā)現(xiàn)慢性低灌注狀態(tài)下, 海馬CA1 區(qū)毛細(xì)血管密度明顯增加, 部分血管周?chē)狈π切渭?xì)胞足突, 提示慢性缺血可誘導(dǎo)腦組織新生血管形成, 新生血管存在血管壁結(jié)構(gòu)缺陷, 恢復(fù)正常灌注壓后有可能導(dǎo)致血管壁的破裂出血。慢性腦低灌注也可誘導(dǎo)海馬錐體細(xì)胞凋亡, 造成漸行性神經(jīng)元喪失, CA1 區(qū)凋亡神經(jīng)元數(shù)量與動(dòng)物記憶等認(rèn)知功能損害密切相關(guān)。這表明慢性腦供血不足可以造成認(rèn)知功能的損害。

3.2血管性癡呆(vascular dementia VD) 指各種腦血管因素導(dǎo)致的腦實(shí)質(zhì)損害引起腦功能障礙而產(chǎn)生的獲得性智能損害綜合征,包括以下至少三項(xiàng)精神活動(dòng)受損:認(rèn)知能力、記憶力、判斷和思維力、視空間技能、計(jì)算力、社會(huì)生活能力的減退以及情感、人格的改變,是一種慢性進(jìn)行性疾病,是中老年人群的多發(fā)病、常見(jiàn)病，也是目前唯一可以防治的癡呆[15]。血管性癡呆的腦實(shí)質(zhì)損傷以缺血病灶多見(jiàn)，近幾年其影像學(xué)的研究進(jìn)展很快，包括MRI、CT、彌散張量成像(DTI)、單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層攝影(SPECT)、質(zhì)子磁共振波譜分析(H-MRS)等，表明VD 患者腦血流異常多表現(xiàn)為2種形式: (1)整個(gè)大腦半球彌漫性血流降低、葡萄糖代謝降低,呈“補(bǔ)丁狀”。(2)丘腦、尾狀核、扣帶回、顳上回及胼胝體下回等腦區(qū)的血流降低和葡萄糖代謝降低與認(rèn)知功能減弱相關(guān),尤其以額葉和認(rèn)知功能關(guān)系最為密切[16-18]，這也同時(shí)說(shuō)明慢性腦供血不足是VD的重要病因。血管性認(rèn)知障礙(Vascular cognitive impairment VCI)，它是指有血管因素導(dǎo)致的或與之相關(guān)的認(rèn)知障礙。它涵蓋了全部血管源性認(rèn)知障礙的疾病譜，從早期的無(wú)癡呆的認(rèn)知障礙到血管性癡呆，還包含了有血管成分的混合性癡呆[19,20]。也就是說(shuō)一部分VCI患者是VD的早期階段，那么慢性腦供血不足同樣是VCI的重要發(fā)病因素。

4 展 望

隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和人口老齡化及人們生活方式的改變，腦血管疾病(CVD)、認(rèn)知功能損害等常見(jiàn)疾病的發(fā)病率和患病率有不斷增加的趨勢(shì)。64%的卒中后患者有認(rèn)知功能損害，1/3會(huì)發(fā)展為明顯的癡呆。由CVD引起或與之相關(guān)的認(rèn)知功能損害，即血管性認(rèn)知功能障礙(VCI)的人群亦不斷增加。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)VCI的研究主要集中于腦長(zhǎng)期供血不足及微梗死與VCI的關(guān)系，對(duì)于供血不足造成腦組織神經(jīng)元與膠質(zhì)細(xì)胞損傷后釋放的蛋白或酶類(lèi)與VCI關(guān)系的研究較少。對(duì)于血管性認(rèn)知障礙的早期診斷多局限于臨床表現(xiàn)及影像學(xué)該變，缺乏較為客觀的血清學(xué)診斷指標(biāo)。對(duì)于在慢性腦供血不足的基礎(chǔ)上逐漸導(dǎo)致的腦細(xì)胞的死亡和/或凋亡已被大多數(shù)研究所證實(shí)，腦細(xì)胞的死亡和/或凋亡必然伴隨著腦功能的減退或喪失，并有可能發(fā)生認(rèn)知障礙或最終發(fā)展為癡呆，因此研究低灌注腦組織損傷釋放的蛋白或酶類(lèi)在VCI患者血清中的水平變化，探討這些蛋白或酶類(lèi)在血清中的水平與VCI和慢性腦供血不足的關(guān)系，可以為VCI患者的早期診治提供理論依據(jù)。血管性認(rèn)知障礙的早期發(fā)現(xiàn)診斷和治療，是避免患者發(fā)展為癡呆的關(guān)鍵所在，這在很大程度上可以減輕患者及家庭、社會(huì)的負(fù)擔(dān)。

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