惡性瘧疾不同治療方法比較

梁之祥，孟向東，孟憲志，王 強(qiáng)，魏 強(qiáng)

瘧疾是一種全世界流行最為嚴(yán)重的蟲媒傳染病。目前，全世界有90多個(gè)國(guó)家、24億人生活在瘧疾流行區(qū)，每年約有5億人發(fā)病，其中有200多萬(wàn)人病死，主要是由惡性瘧疾引起。由于抗藥性瘧原蟲已遍布所有惡性瘧流行地區(qū)，抗藥性強(qiáng)度不斷增強(qiáng)，并且由單一抗藥性向多重抗藥性發(fā)展，原蟲產(chǎn)生抗藥性的進(jìn)度比研究新藥的進(jìn)度快，因而惡性瘧已經(jīng)成為一個(gè)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題[1]。筆者于2007-09～2008-03在蘇丹瓦烏維和任務(wù)區(qū)采用科泰復(fù)不同療程或伍用甲氟喹治療惡性瘧疾11例，觀察治療效果及藥物不良反應(yīng)，以篩選最佳治療方案，為后續(xù)部隊(duì)提供有益的借鑒，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 取自2007-09～2008-03筆者在蘇丹瓦烏聯(lián)合國(guó)維和Ⅱ級(jí)醫(yī)院觀察治療的惡性瘧疾11例門診患者。均為男性；年齡 22～48 歲，平均（32.2±6.3）歲。職業(yè)類別：維和軍人9例，文職人員1例，聯(lián)合國(guó)其它機(jī)構(gòu)人員1例；國(guó)別：俄羅斯1例，中國(guó)6例，印度2例，巴基斯坦1例，加納1例。

1.2 臨床表現(xiàn) 11例均符合文獻(xiàn)[2]的診斷標(biāo)準(zhǔn)，均為普通型（或輕型）。臨床表現(xiàn)為：低熱2例、乏力4例、頭痛2例、背痛2例、咽痛 1例、納差 2例、惡心 3例、腹痛 2例、腹瀉 1例、全身肌肉及關(guān)節(jié)酸痛1例，個(gè)別患者無(wú)明顯不適，僅于健康查體時(shí)采用厚薄血涂片檢出惡性瘧原蟲的環(huán)狀體。查體：除2例體溫（分別為37.5、37.6℃）稍高于正常外，11例均未發(fā)現(xiàn)明顯貧血、肝脾腫大等其它體征，亦無(wú)其它并發(fā)癥及伴發(fā)病。

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢查 本組11例均以厚血膜檢查瘧原蟲作為確診標(biāo)準(zhǔn)。血、尿、糞常規(guī)檢查及肝腎功能檢查均未發(fā)現(xiàn)明顯異常。

1.4 治療方法 11例隨機(jī)分為三組：①科泰復(fù)（雙氫青蒿素哌喹片，每片含雙氫青蒿素40 mg、磷酸哌喹320 mg，重慶華立藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：010906）一組：按照廠商提供的用法及用量為成人2 d療程，2片/次，早晚各1次，口服；②科泰復(fù)（藥品及批號(hào)同上）二組：按照世衛(wèi)組織治療惡性瘧疾建議延長(zhǎng)用藥時(shí)間以防發(fā)生耐藥的標(biāo)準(zhǔn)：為成人4 d療程，2片/次，早晚各1次，口服；③科泰復(fù)加甲氟喹組：科泰復(fù)用法及用量同二組，另加用甲氟喹（瑞士羅氏公司生產(chǎn)，批號(hào)為：B1129）：根椐聯(lián)蘇團(tuán)方案，成人首劑 750 mg，6 h后給予500 mg，口服。用藥后密切觀察患者癥狀、體溫變化及不良反應(yīng)。用藥前后進(jìn)行血、尿常規(guī)、肝腎功能、血檢瘧原蟲等有關(guān)檢查。

2 結(jié) 果

2.1 療效比較 科泰復(fù)一組：4例患者中有1例發(fā)熱患者體溫于24 h內(nèi)降至正常，其它癥狀于48 h內(nèi)亦有明顯好轉(zhuǎn)，于治療后5～7 d復(fù)查，末梢血檢瘧原蟲2例已轉(zhuǎn)為陰性，2～3周再次復(fù)查仍為陰性，說(shuō)明治療有效；另2例末梢血檢瘧原蟲仍為陽(yáng)性，說(shuō)明治療無(wú)效，隨改用科泰復(fù)加甲氟喹治療仍有效?？铺?fù)二組：4例，患者癥狀全部于48 h內(nèi)消失，4 d療程結(jié)束后分別于1周內(nèi)、第3周復(fù)查，全部患者末梢血檢瘧原蟲均為陰性。科泰復(fù)加甲氟喹組：采用此方案初始治療者3例，另有科泰復(fù)一組治療失敗改為此組治療者2例，共5例。全部患者所有癥狀均于48 h內(nèi)消失，療程結(jié)束后分別于1周內(nèi)、第3周復(fù)查，全部患者末梢血檢瘧原蟲均為陰性（包括科泰復(fù)一組治療失敗病例）。

2.2 不良反應(yīng) 科泰復(fù)一組、二組之間不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯差別，僅個(gè)別出現(xiàn)頭暈、皮膚瘙癢、惡心、腹瀉；科泰復(fù)加甲氟喹組不良反應(yīng)發(fā)生率較高，有3例分別出現(xiàn)明顯的頭暈、惡心、嘔吐等，停藥后癥狀逐漸消失。另有1例因頭暈、惡心、嘔吐等嚴(yán)重，不得不收住院改用其它治療。用藥前后進(jìn)行血、尿常規(guī)、肝腎功能等有關(guān)檢查均未發(fā)現(xiàn)明顯異常變化。

3 討 論

青蒿素是從青蒿中提取的含倍半萜內(nèi)酯類的新一代抗瘧藥，其問(wèn)世以來(lái)即以高效、速效、低毒的抗瘧活性得到世界公認(rèn)，國(guó)際、國(guó)內(nèi)廣泛運(yùn)用于瘧疾治療。青蒿素及其衍生物對(duì)腦型瘧和抗氯喹惡性瘧疾的療效尤為顯著，其24 h清除原蟲達(dá)95%以上，應(yīng)用7 d療程的單劑青蒿素衍生物治療率達(dá)95%以上，且對(duì)惡性瘧配子體有抑制作用[3]。在用藥后的30 min雙氫青蒿素在感染瘧原蟲的漿細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)，聚集在瘧原蟲的膜系結(jié)構(gòu)，入核膜、線粒體膜、核糖體膜粗面和光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，損傷其膜結(jié)構(gòu)的通透性和功能，導(dǎo)致瘧原蟲的死亡[4]。有資料報(bào)道惡性瘧原蟲對(duì)氯喹已產(chǎn)生耐藥性，其部分原因在于氯喹的普遍使用，藥物的選擇壓力促使了原蟲耐藥性的產(chǎn)生[5]。目前單純應(yīng)用氯喹失敗率是46.7%[6]，抗瘧疾治療已極少應(yīng)用氯喹。青蒿素類藥物治療惡性瘧疾雖有高效，但為有效的防止加速瘧原蟲對(duì)該類藥物產(chǎn)生的耐藥性，目前多采用世界衛(wèi)生組織建議的聯(lián)合用藥的方案即ACTs，由于抗藥性瘧原蟲已遍布所有惡性瘧流行地區(qū)，抗藥性強(qiáng)度不斷增強(qiáng)，并且由單一抗藥性向多重抗藥性發(fā)展，原蟲產(chǎn)生抗藥性的進(jìn)度比研究新藥的進(jìn)度快，世界衛(wèi)生組織曾經(jīng)警告說(shuō)，如果失去了ACTs，人們將再也沒(méi)有一個(gè)治療瘧疾的辦法，或許至少十年的時(shí)間才能發(fā)現(xiàn)一種新的抗瘧藥[7]。

磷酸哌喹為4-氨基喹啉類抗瘧藥，抗瘧作用與氯喹類似，影響瘧原蟲紅內(nèi)期裂殖體的超微結(jié)構(gòu)，主要能使滋養(yǎng)體食物泡膜和線粒體腫脹，導(dǎo)致其生理功能的破壞，從而殺死瘧原蟲。磷酸哌喹與氯喹無(wú)交叉抗藥性。

因此，理論上講雙氫青蒿素與哌喹聯(lián)用制成的ACTs療法用藥—科泰復(fù)口服片劑，不僅應(yīng)該是一種有效的抗瘧疾藥物，而且用藥方便，適合門診用藥。為此筆者應(yīng)用該藥作為在蘇丹維和期間門診治療普通型惡性瘧疾的用藥治療觀察，但本組資料筆者按照廠商提供的2 d療法通過(guò)臨床應(yīng)用發(fā)現(xiàn)該療法治療惡性瘧疾療效欠佳。而根椐WHO適當(dāng)延長(zhǎng)療程以防發(fā)生耐藥可能性的建議改為應(yīng)用該藥至4 d療法，療效顯著，不良反應(yīng)發(fā)生率及嚴(yán)重程度基本同2 d療法。

甲氟喹也是一種裂殖體殺滅劑，可破壞人體紅細(xì)胞中呈無(wú)性狀態(tài)的瘧原蟲，還可對(duì)抗對(duì)其它抗瘧藥產(chǎn)生耐藥性的瘧原蟲[7]，用于治療對(duì)其它抗瘧藥耐藥的瘧原蟲感染的瘧疾。為此筆者在應(yīng)用科泰復(fù)2 d療法對(duì)惡性瘧疾無(wú)效的患者在應(yīng)用科泰復(fù)4 d療法的同時(shí)加用甲氟喹治療以防耐藥原蟲的發(fā)生，經(jīng)過(guò)對(duì)照治療觀察效果良好。但也發(fā)現(xiàn)應(yīng)用本療法雖療效顯著，但患者出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)發(fā)生率及反應(yīng)程度均明顯增加，個(gè)別患者因不良反應(yīng)明顯，而不得不收住院改用其它方法治療，這不僅增加了患者本人的痛苦及醫(yī)療費(fèi)用的支出，而且在非洲這片原本醫(yī)療資源就已十分匱乏的土地上更加重了醫(yī)療資源的緊張。

總之，對(duì)于普通型惡性瘧疾可以門診治療，所用藥物科泰復(fù)2 d療法療效欠佳，以4 d療法為宜，安全有效，不良反應(yīng)少，經(jīng)濟(jì)實(shí)用；科泰復(fù)加甲氟喹雖然治療惡性瘧疾療效較好，但藥物不良反應(yīng)發(fā)生率高且明顯，同時(shí)還有可能造成浪費(fèi)。但由于門診口服抗瘧藥治療普通型惡性瘧疾觀察例數(shù)相對(duì)較少，有待進(jìn)一步深入研究。

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