小兒腎母細(xì)胞瘤的內(nèi)科治療進(jìn)展

吳貴員綜述 任建華審校

腎母細(xì)胞瘤又稱 wilms’瘤或腎胚胎瘤(wilm＇s tumor，WT)，是1種復(fù)雜的胚胎性惡性混合性腫瘤，其發(fā)生是多因素、多基因參與的過(guò)程。隨著對(duì)腫瘤基因水平的深入研究，發(fā)現(xiàn)腫瘤侵襲、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移與血管生成及細(xì)胞外基質(zhì)降解密切相關(guān)。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vacular endothelial growth factor，VEGF)具有促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、促進(jìn)血管生成、增加血管通透性以及血管維持功能，被認(rèn)為是作用最強(qiáng)、特異性最高的調(diào)控血管生成因子;基質(zhì)金屬蛋白E家族(matrixmetalloporteinases，MMPs)是降解細(xì)胞外基質(zhì)的主要酶類之一，其中基質(zhì)金屬蛋白酶-7(MMP-7，Matrilysin)是降解型膠原最主要的酶。MMP-7具有廣泛的底物特異性和強(qiáng)大的基質(zhì)降解能力，從而在腫瘤血管生成的過(guò)程中促進(jìn)了內(nèi)皮細(xì)胞的遷移，VEGF、MMP-7在腎母細(xì)胞瘤的表達(dá)和腫瘤中MVD均與腎母細(xì)胞瘤的病理分期、腎包膜侵犯和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。腎母細(xì)胞瘤是療效最好的惡性實(shí)體瘤之一，生存率已從30年代的30%飛躍到如今85%以上［1］，現(xiàn)就該病的內(nèi)科治療綜述如下。

1 化學(xué)治療

1.1 化療方案變遷

1956年美國(guó)Farber報(bào)道化療藥物ACTD對(duì)腎母細(xì)胞瘤有療效，1965年Sutow和Sullivan報(bào)道應(yīng)用VCR獲得成功，并對(duì)曾經(jīng)用過(guò)ACTD的患兒同樣有效，此后又發(fā)現(xiàn)大劑量環(huán)磷酰胺(CTX，1969年)和多柔比星(ADM，1971年)有一定效果。自此隨著治療方案不斷改良、聯(lián)合化療的應(yīng)用，在手術(shù)和放療的聯(lián)合治療下，WT存活率顯著提高。合理應(yīng)用必要的術(shù)前化療和堅(jiān)持術(shù)后規(guī)律化療成為提高療效的關(guān)鍵因素之一。國(guó)際腎母細(xì)胞瘤研究組(NWTSG)通過(guò)一系列隨機(jī)分組以及近30年研究的發(fā)展，漸漸在用藥強(qiáng)度和治療時(shí)間上更趨合理。

目前，NWTSG-5的應(yīng)用較為廣泛，早期和晚期WT的化療總時(shí)間分別降到了18周和24周。病理分型為預(yù)后良好型并只有肺部轉(zhuǎn)移的Ⅳ期通過(guò)聯(lián)合化療，80%的患兒存活能超過(guò)4年［2］。如何進(jìn)一步提高治愈率并盡量減少治療毒性是近年來(lái)的研究重點(diǎn)。如SIOP 93-01方案發(fā)現(xiàn)I期病理分型為中危型WT的治療時(shí)間除術(shù)前4周化療外由原先術(shù)后3個(gè)療程VCR+ACTD(18周)減到術(shù)后1個(gè)療程(4周)以后，未降低EFS，說(shuō)明可進(jìn)一步減低治療強(qiáng)度，以減少毒副作用［3］。

1.2 術(shù)前化療

術(shù)前化療最初僅用于瘤體巨大且侵犯其他重要器官難以手術(shù)的晚期病例，早期還包括常規(guī)放療，后發(fā)現(xiàn)單用化療與放療、化療兩者合用療效相差不大，從而放棄術(shù)前放療［4］。1987～1993年，SIOP-9對(duì)大于6個(gè)月的單側(cè)非轉(zhuǎn)移WT患者隨機(jī)采用術(shù)前4周或8周長(zhǎng)春新堿(VCR)和放線菌素D(ACTD)方案治療，結(jié)果顯示兩者無(wú)差異，因此將4周術(shù)前化療作為標(biāo)準(zhǔn)［5］。

NWTSG和SIOP兩大組織對(duì)于術(shù)前化療一直存在很大爭(zhēng)論。SIOP認(rèn)為術(shù)前化療可減少腫瘤體積和術(shù)中破潰率，有利于完整切除;雖然它不能提高患兒總生存率，但可減少因局部腫瘤殘留而腹部放療的必要。而NWTSG認(rèn)為常規(guī)術(shù)前化療可能造成誤診，據(jù)SIOP 93-01期臨床研究報(bào)道，有5%患者最終病理診斷不是WT，而且其中1.8%是良性腫瘤，所幸報(bào)道并未發(fā)現(xiàn)術(shù)前化療藥物VCR和阿霉素(ADR)有明顯近期及遠(yuǎn)期并發(fā)癥［6］;其次術(shù)前化療容易改變腫瘤的病理診斷和組織學(xué)分型，影響術(shù)后化療方案的確定。因此主張對(duì)所有不能切除的腫瘤應(yīng)先進(jìn)行探查或活檢來(lái)明確手術(shù)切除的可能性以及病理診斷，使治療更合理個(gè)體化，并且建議術(shù)前化療在明確診斷后可以應(yīng)用于某些患者，如腔靜脈內(nèi)瘤栓達(dá)肝靜脈水平或以上，經(jīng)外科探查不能切除的，或雙側(cè)腎臟受累等患者［7］。

我們認(rèn)為術(shù)前化療對(duì)晚期患者益大于弊，但化療前應(yīng)該明確病理診斷，而對(duì)早期患者有無(wú)必要在無(wú)病理診斷情況下行術(shù)前化療，尚需要進(jìn)一步的研究。

有研究表明，腎母細(xì)胞瘤患兒圍手術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)生與原發(fā)腫瘤的局部浸潤(rùn)范圍有關(guān)，對(duì)于那些需要較多外科干預(yù)的患兒，圍手術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)生幾率將會(huì)增加，但目前術(shù)前化療對(duì)圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生幾率的影響仍未明確。對(duì)化療敏感的腫瘤，術(shù)前化療可以降低圍手術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)生機(jī)會(huì)，但對(duì)Ⅳ期患兒較強(qiáng)的術(shù)前化療反而可能增加外科并發(fā)癥的發(fā)生幾率。

UKCCSG強(qiáng)調(diào)了術(shù)前細(xì)針穿刺活檢對(duì)明確腫瘤組織類型的重要性。UKCCSG最早的非隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，對(duì)于預(yù)后良好型的Ⅰ期患兒?jiǎn)为?dú)應(yīng)用長(zhǎng)春新堿，3年的無(wú)事件生存率(EFS)可達(dá)90%、總生存率(OS)可達(dá)96%［8］。后來(lái)的研究認(rèn)為10周的長(zhǎng)春新堿化療對(duì)Ⅰ期患兒最為安全有效。但是新近的研究顯示對(duì)于4歲或4歲以上的Ⅰ期患兒并未有預(yù)期的理想效果。

UKCCSG最近的隨機(jī)試驗(yàn)致力于論證術(shù)前化療是否會(huì)降低大部分患兒的臨床分期、降低總體治療風(fēng)險(xiǎn)，但由于許多患兒家長(zhǎng)要求立即行手術(shù)治療切除瘤腎，只有1/3患兒符合隨機(jī)分組條件，盡管一定程度上降低了試驗(yàn)的可信度，最后結(jié)果仍有約15%的患兒經(jīng)過(guò)術(shù)前化療由Ⅲ期患兒轉(zhuǎn)化為Ⅰ期患兒［9］。1991年～2001年UKCCSG對(duì)186例新診斷無(wú)轉(zhuǎn)移的腎母細(xì)胞瘤患兒隨機(jī)分組，試驗(yàn)組給予6周長(zhǎng)春新堿加放線菌素D術(shù)前化療后行瘤腎切除術(shù)，對(duì)照組手術(shù)治療前未予化療，兩組術(shù)后化療均相同，結(jié)果顯示經(jīng)以上治療兩組患兒的臨床分期有顯著差異，Ⅰ期患兒試驗(yàn)組占65.2%，對(duì)照組占54.3%，Ⅱ期試驗(yàn)組占23.9%而對(duì)照組占14.9%，Ⅲ期試驗(yàn)組僅為9.8%，對(duì)照組卻達(dá)到29.8%，這種差異使將近20%的患兒避免使用阿霉素和接受放射治療，5年的EFS達(dá)到79.6%、OS達(dá)到89.0%。

1.3 術(shù)后化療

AIEOP認(rèn)為腎母細(xì)胞瘤的治療應(yīng)在手術(shù)切除的基礎(chǔ)上，根據(jù)臨床分期和組織分型，輔以化療、放療。對(duì)于腫瘤組織類型為非間變型患兒，臨床分期為Ⅰ、Ⅱ期者，可給予長(zhǎng)春新堿、放線菌素D聯(lián)合化療，前者每周用藥1次，后者每4周用1療程，連續(xù)8～25周;Ⅲ期患兒，連續(xù)8周予長(zhǎng)春新堿，分別在第1、3、5、7周予放線菌素D，在第3、7周予阿霉素，三藥聯(lián)用1年并輔以腹部放療;對(duì)于彌漫或局灶間變型患兒，臨床分期在Ⅱ、Ⅳ期者，除聯(lián)用以上三藥，還應(yīng)加予1種以下藥物，足葉乙苷、卡鉑或異環(huán)磷酰胺，聯(lián)合化療至少1年輔以放射治療。根據(jù)以上治療方案，AIEOP認(rèn)為總體5年OS和EFS可達(dá)88%和79%，其中Ⅰ期患兒為93%和87%，Ⅱ期患兒為93%和81%，Ⅲ期患兒為82%和75%，Ⅳ期患兒為75%和61%，預(yù)后不良型患兒5年EFS為67%。

1.4 腎動(dòng)脈化療栓塞術(shù)

近年來(lái)有學(xué)者報(bào)道［10］，腎動(dòng)脈化療栓塞術(shù)作為術(shù)后化療或姑息性治療方法，具有適應(yīng)性廣、創(chuàng)傷小、療效顯著、可提高手術(shù)切除率等優(yōu)點(diǎn)。介入化療灌注和栓塞術(shù)，對(duì)于減少常規(guī)術(shù)前化療毒副反應(yīng)，減少腫瘤擴(kuò)散機(jī)會(huì)，提高手術(shù)切除率及降低術(shù)中出血機(jī)會(huì)，有一定優(yōu)勢(shì)。對(duì)于難以手術(shù)切除或伴有其他慢性病者，也有一定優(yōu)勢(shì)。介入腫瘤血管化療或栓塞理論上能使化療藥物直接進(jìn)入腫瘤進(jìn)行局部化療，全身劑量減少而能保證腫瘤局部高濃度藥物灌注，因此而減少全身副作用;血管栓塞可阻斷腫瘤血供，使腫瘤缺血壞死。并且手術(shù)易于完整切除。對(duì)晚期患兒局部與全身化療相結(jié)合可能提高療效，使其得到手術(shù)機(jī)會(huì)。自70年代以來(lái)，術(shù)前介入治療的國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)陸續(xù)報(bào)道，但樣本例數(shù)較少，無(wú)遠(yuǎn)期隨訪。至今它在臨床應(yīng)用上的意義存在不少爭(zhēng)議，如腫瘤血管內(nèi)化療局部時(shí)效極短，可能和全身化療差別不大;血管栓塞治療不能解決亞臨床轉(zhuǎn)移灶等。國(guó)際上很少開(kāi)展血管栓塞治療，目前尚無(wú)大樣本隨機(jī)臨床研究報(bào)道，因此血管栓塞治療對(duì)患者生存率的影響是否比全身化療更好無(wú)肯定結(jié)論。

2 放射治療

腎母細(xì)胞瘤對(duì)放療十分敏感，放療是綜合治療中重要的一環(huán)，但放療后長(zhǎng)期生存患兒的遠(yuǎn)期并發(fā)癥正日益受到人們的重視。放療后遠(yuǎn)期主要并發(fā)癥有放射性腎炎、放射性脊神經(jīng)根損害、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩及性腺損害等。所以應(yīng)嚴(yán)格掌握放療適應(yīng)證，6月齡以內(nèi)患兒不適于放療。腎母細(xì)胞瘤的放療可分為術(shù)前放療和術(shù)后放療。一般認(rèn)為術(shù)前放療適用于曾用化療而縮小不明顯的巨大腎母細(xì)胞瘤，6～8天內(nèi)給予800～1 200 cGy，2周內(nèi)腫瘤縮小再行手術(shù);術(shù)后放療適用于預(yù)后良好型Ⅲ、Ⅳ期患兒及間變型Ⅱ～Ⅳ期患兒。美國(guó)NWTS最新研究結(jié)果證明:Ⅰ期、Ⅱ期FH型患兒應(yīng)用放療與否對(duì)預(yù)后無(wú)影響，故可不作放療，其余各型均需放療，但放療總劑量要盡量減少［11］，對(duì)于Ⅲ期FH和Ⅱ期～Ⅲ期彌漫間變型腎母細(xì)胞瘤患兒，側(cè)腹或全腹照射的劑量均為10.8 Gy/6次［12］。建議對(duì)CT懷疑肺部轉(zhuǎn)移者應(yīng)行12 Gy的肺部放療，放療后患兒4年的EFS可達(dá)89%，而未進(jìn)行放療者為80%。NWTS的回顧性研究亦表明術(shù)后10天內(nèi)放療對(duì)改善預(yù)后有重要意義。NWTS23至NWTS24的研究證實(shí)，術(shù)后為預(yù)防復(fù)發(fā)而進(jìn)行腹部放療并不能提高組織良好型患兒的存活率。在UKCCSG近期的一項(xiàng)研究中，對(duì)于預(yù)后良好型Ⅲ期患兒采用20 Gy照射劑量，而預(yù)后不良型患兒則采用30 Gy照射劑量，再根據(jù)具體情況進(jìn)行照射。預(yù)后良好型患兒輔以放療4年的OS為83%，未行放療者為82%，而所謂“不宜手術(shù)者”輔以放療后竟4年OS高達(dá)94%。

3 造血干細(xì)胞移植(HPSCT)及其他治療

自1989年基因重組人粒細(xì)胞集落刺激因子和粒-單核細(xì)胞集落刺激因子(rhG-CSF及rhGM-CSF)進(jìn)入臨床使用，加上自身骨髓移植及外周造血干細(xì)胞移植的應(yīng)用，使通過(guò)高劑量或超常規(guī)劑量化療提高化療療效，尤其是對(duì)有治愈可能的腫瘤提高治愈率成為可能，并日益引起腫瘤臨床工作者的重視。自身骨髓移植及造血干細(xì)胞移植在小兒實(shí)體瘤中的應(yīng)用特別是在神經(jīng)母細(xì)胞瘤中的應(yīng)用已經(jīng)得到了肯定，在WT方面國(guó)內(nèi)外報(bào)道尚不多。Garaventa等［13］對(duì)25例腎母細(xì)胞瘤患兒實(shí)施大劑量化療+自體骨髓移植收到較好療效，認(rèn)為大劑量化療輔以自體骨髓移植是治療耐藥或預(yù)后不良型腎母細(xì)胞瘤的1種安全嘗試。Kremens等［14］對(duì)復(fù)發(fā)性或高風(fēng)險(xiǎn)腎母細(xì)胞瘤患兒實(shí)施大劑量化療和自體外周造血干細(xì)胞移植治療，明顯改善了這類患兒的無(wú)瘤生存率。有學(xué)者［15］對(duì)腎母細(xì)胞瘤進(jìn)行手術(shù)、化療及放療后輔以淋巴因子激活殺傷(LAK)細(xì)胞治療，激發(fā)免疫反應(yīng)，對(duì)免疫治療進(jìn)行初步嘗試，取得顯著效果。同時(shí)因減少了化療和放療的劑量，從而降低了毒副作用，使全身狀況得以改善。腎母細(xì)胞瘤分子遺傳學(xué)分析證實(shí)了發(fā)育畸形與胚胎癌相關(guān)，腫瘤生物學(xué)研究表明一些基因引起畸形而不是癌癥，且外顯率低，所以，對(duì)于某些腎母細(xì)胞瘤患兒基因治療將成為更具挑戰(zhàn)性的研究方向［16，17］。

4 遠(yuǎn)期生命質(zhì)量問(wèn)題

影響WT預(yù)后的主要因素為病理分型、臨床分期、以及是否合理綜合治療。合理采用手術(shù)、放療、化療等綜合治療手段，使UFH型以及雙側(cè)WT遠(yuǎn)期生存率也已明顯提高。因此，遠(yuǎn)期生存質(zhì)量問(wèn)題越來(lái)越突出而不容忽視，治療副反應(yīng)可能使腎臟、心臟、性腺、肺部等臟器發(fā)生損害。最常見(jiàn)的是慢性腎衰，主要發(fā)生于雙側(cè)WT患者術(shù)后或者由放射性損傷引起;其次，使用蒽環(huán)類藥物容易引發(fā)心肌病，需要肺部放療的患兒更是增加了心衰的危險(xiǎn)，并會(huì)影響肺功能。對(duì)于女孩，腹部放療還會(huì)引起性腺損害影響生育，部分患兒甚至在若干年后產(chǎn)生第二腫瘤。所以，我們必須重視化療和放療的合理配置，在預(yù)后好的患兒中盡量減少放療用量，而對(duì)預(yù)后差的患兒加強(qiáng)治療以及早期發(fā)現(xiàn)并發(fā)癥，并予以早期綜合治療［18］。

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