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    微淋巴管形成因素在甲狀腺乳頭狀癌中的研究進(jìn)展

    2010-04-12 22:00:55李曉玲綜述姜漢國(guó)審校
    實(shí)用癌癥雜志 2010年6期
    關(guān)鍵詞:趨化因子淋巴管乳頭狀

    李曉玲綜述 姜漢國(guó)審校

    甲狀腺癌是內(nèi)分泌最常見的惡性腫瘤,近年許多資料顯示甲狀腺癌在全球發(fā)病率有逐年上升趨勢(shì),每年增長(zhǎng)約4%[1],甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma,PTC)是其最常見的病理類型,并以頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為主。眾多研究表明,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與腫瘤周圍的微淋巴管形成密切相關(guān)。影響甲狀腺乳頭狀癌微淋巴管形成的因子主要有:血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及其受體(vascular endothelial growth factor,VEGF)家族,肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(hepatic cell growth factor,HGF),環(huán)氧化酶 2(cyclooxygenase-2,COX-2),趨化因子(chemotactic factors)及其受體。本文就微淋巴管形成的各相關(guān)因子在甲狀腺乳頭狀癌中的研究現(xiàn)狀及進(jìn)展綜述如下。

    1 VEGF家族

    血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子家族是一類特異作用于內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)因子,包括 VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E 及胎盤生成因子(placenta growth factor,PIGF),它們與酪氨酸受體親和作用,促進(jìn)受體發(fā)生二聚反應(yīng)并使之激活,指導(dǎo)細(xì)胞功能信號(hào)轉(zhuǎn)換。VEGF家族中影響微淋巴管形成的成員主要有VEGF-C、VEGF-D。有研究表明VEGF-C和VEGF-D mRNA的表達(dá)率在有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)較無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)高[2]。駱華杰等[3]研究顯示VEGF-C、VEGF-D表達(dá)與甲狀腺癌病理類型有關(guān),在甲狀腺乳頭狀癌組織的表達(dá)高于甲狀腺濾泡狀癌,在有頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳頭狀腺癌中的表達(dá)高于無(wú)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者。鐘武等[4]、梁青春等[5]在甲狀腺腫瘤中的研究結(jié)果亦表明VEGF-C的高表達(dá)與其促進(jìn)腫瘤淋巴管的生成在甲狀腺乳頭狀癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移過(guò)程中起重要作用。研究發(fā)現(xiàn)VEGF-C的地位較VEGF-D更重要。許多文獻(xiàn)報(bào)道,VEGF-C是淋巴管生成的主要調(diào)控因子,其受體VEGF-2和VEGF-3存在于淋巴管內(nèi)皮上,近年已成為用于檢測(cè)微淋巴管的特異性標(biāo)志物。對(duì)于VEGF-C引起轉(zhuǎn)移的機(jī)制,早期研究理論偏向于VEGF-C可使血管、淋巴管的通透性增加,能夠改變腫瘤細(xì)胞與胞外基質(zhì)的黏附性,從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移;后來(lái)研究表明VEGF-C可選擇性與其配體VEGFR-3結(jié)合后通過(guò)MEK/ERK和PI3激酶途徑引起淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞增生,促進(jìn)淋巴管生成和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。Goldman等[6]則認(rèn)為VEGF-C同時(shí)具有趨化因子的作用,這與其特殊的蛋白溶解酶作用有關(guān)。一方面增強(qiáng)腫瘤和特異器官的親和性,另一方面促進(jìn)癌細(xì)胞向淋巴管方向移動(dòng),實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)移。Su等[7]更是證實(shí)了VEGF/VEGFR-3信號(hào)通路介導(dǎo)的淋巴管生成能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞播散和區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。VEGF-D早期并不為人們所重視,最近學(xué)者證實(shí)VEGF-D同樣能夠和VEGFR-3結(jié)合使RAFFK酪氨酸酶磷酸化,活化細(xì)胞骨架蛋白Pax1nin,促進(jìn)了淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞遷移誘導(dǎo)淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞肌動(dòng)蛋白重組,刺激其增殖,且在過(guò)表達(dá)VEGF-D的動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn),VEGF-D能通過(guò)誘導(dǎo)VEGFR-3的表達(dá),同時(shí)促進(jìn)VEGF-D與VEGFR-3的結(jié)合,雙方面促進(jìn)腫瘤淋巴管生成及淋巴轉(zhuǎn)移。此外,研究還表明 VEGF家族的VEGF-A可通過(guò)與淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞上的VEGFR-2結(jié)合,依靠VEGF-C和VEGF-D的間接機(jī)制,誘導(dǎo)淋巴管的生成[8]。Cohen-Kaplan等[9]新近研究表明,將類肝素酶HPSE基因轉(zhuǎn)染到惡性黑色素瘤等細(xì)胞后,VEGF-C明顯高表達(dá),用淋巴管特異性標(biāo)記物D2-40標(biāo)記后,顯示淋巴管密度顯著增高。首次發(fā)現(xiàn)HPSE在腫瘤轉(zhuǎn)移中發(fā)揮了雙重作用,一是它可以破壞細(xì)胞外基質(zhì)和血管基膜的完整性,從而有利于腫瘤細(xì)胞的遷移,促使腫瘤細(xì)胞的侵襲,二是它誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞釋放VEGF-C,從而激活VEGF-C/VEGFR-3信號(hào)傳導(dǎo)通路,進(jìn)而促發(fā)淋巴管生成。隨后田亮等[10]研究也證實(shí)了甲狀腺癌中HPSE和VEGF-C的表達(dá)與淋巴管生成的相關(guān)性。這就進(jìn)一步深化了VEGF家族與淋巴管生成的研究。

    2 HGF

    HGF是從部分肝切除的大鼠血清中分離的生長(zhǎng)因子,屬于纖溶酶原-凝血素基因超家族,后證明它與纖維母細(xì)胞分泌的SF(scatter factor)屬于同一個(gè)分子,是1個(gè)多功能細(xì)胞因子。近年研究發(fā)現(xiàn)它除了直接刺激腫瘤細(xì)胞增殖、增強(qiáng)其侵襲力和促進(jìn)血管增生外,也被很多實(shí)驗(yàn)證實(shí)是1種有效的淋巴管生成因子[11,12]。Cao等[13]通過(guò)研究提出 HGF 是 1 種新的淋巴管生成因子,當(dāng)它在腫瘤中過(guò)表達(dá)時(shí),促進(jìn)癌細(xì)胞的淋巴道轉(zhuǎn)移。臨床檢測(cè)資料表明很多人類腫瘤表達(dá)HGF,大部分腫瘤中HGF表達(dá)上調(diào)與腫瘤的淋巴管生成及局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān),包括胃癌、結(jié)腸癌、乳腺癌等,但HGF促進(jìn)惡性腫瘤的淋巴道轉(zhuǎn)移機(jī)制,尤其是腫瘤細(xì)胞侵入毛細(xì)淋巴管的機(jī)制仍不十分清楚。在甲狀腺癌中的研究也得到類似的結(jié)論。早期有研究認(rèn)為HGF對(duì)腫瘤細(xì)胞有趨化作用,可以加速腫瘤細(xì)胞的移動(dòng),在甲狀腺乳頭狀癌的腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移過(guò)程中起到關(guān)鍵作用;Mineo等[14]通過(guò)對(duì)正常甲狀腺組織以及甲狀腺乳頭狀癌研究認(rèn)為,HGF在癌細(xì)胞內(nèi)高表達(dá),HGF/c-Met系統(tǒng)調(diào)控腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和遷移。最近朱正志等[15]通過(guò)研究提出,HGF的過(guò)表達(dá)和MLVD增高與甲狀腺乳頭狀癌發(fā)生、發(fā)展有關(guān),認(rèn)為HGF可能參與甲狀腺乳頭狀癌淋巴管生成,但其具體機(jī)制尚不明確。目前研究認(rèn)為可能與其上調(diào)VEGF-C、D等,通過(guò)VEGF-C、D/VEGFR-3信號(hào)途徑間接促進(jìn)淋巴管增生以及其與淋巴管內(nèi)皮c-Met作用后,上調(diào)integrin alpha-9,直接促進(jìn)淋巴管增生等途徑有關(guān)。有關(guān)HGF促進(jìn)甲狀腺乳頭狀癌淋巴管生成和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的確切機(jī)制仍有待于進(jìn)一步研究證實(shí)。

    3 COX-2

    環(huán)氧化酶(COX)是催化花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素(PG)的重要限速酶。目前發(fā)現(xiàn)哺乳動(dòng)物的COX編碼3種同工酶:COX-1、COX-2和COX-3。COX-2屬誘導(dǎo)型酶,參與體內(nèi)包括炎癥反應(yīng)和腫瘤發(fā)生、發(fā)展等多個(gè)病理過(guò)程,在正常組織中較少發(fā)現(xiàn),但在炎癥或腫瘤等病理反應(yīng)過(guò)程中,表達(dá)迅速增強(qiáng)。在多種腫瘤組織的癌變過(guò)程中,COX-2出現(xiàn)高表達(dá),表達(dá)程度與多種腫瘤的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及預(yù)后有密切相關(guān)性。在甲狀腺腫瘤的研究中,朱洪源等[16]發(fā)現(xiàn),COX-2在甲狀腺乳頭狀癌中存在高表達(dá),在發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的甲狀腺乳頭狀癌原發(fā)灶內(nèi)表達(dá)率為82.6%,在未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的甲狀腺乳頭狀癌中表達(dá)率為54.5%,與 Lo等[17]的研究結(jié)果相近。紀(jì)柏等[18]通過(guò)研究認(rèn)為,COX-2的過(guò)度表達(dá)可使甲狀腺乳頭狀癌的生物學(xué)行為發(fā)生改變,對(duì)于原發(fā)腫瘤的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是1個(gè)促進(jìn)因素。COX-2與甲狀腺乳頭狀癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的密切關(guān)系,可能與COX-2促進(jìn)細(xì)胞增殖、抑制細(xì)胞凋亡、促進(jìn)腫瘤血管生成、增強(qiáng)腫瘤的侵襲性作用有關(guān)??姁哿值龋?9]發(fā)現(xiàn)COX-2和VEGF-C在甲狀腺乳頭狀癌組織中高表達(dá)且關(guān)系密切,推斷兩者在甲狀腺乳頭狀癌頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中發(fā)揮作用且可能有協(xié)同效應(yīng),朱洪源等[20]、胡賢杰等[21]的研究也得到相似結(jié)論,認(rèn)為COX-2對(duì)甲狀腺乳頭狀癌患者的淋巴管形成起著重要的作用,可能通過(guò)上調(diào)VEGF-C的表達(dá)促進(jìn)腫瘤淋巴管的形成,有利于甲狀腺乳頭狀癌淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移。

    4 趨化因子及其受體

    人類趨化因子是機(jī)體內(nèi)一群能使細(xì)胞發(fā)生趨化運(yùn)動(dòng)的小分子蛋白質(zhì),該系統(tǒng)包括大約50種趨化因子和20種受體,共分為四大類:CXC(α),CC(β),C(γ)和 CX3C(δ)。趨化因子受體屬七次跨膜G蛋白偶聯(lián)受體超家族,趨化因子通過(guò)作用于趨化因子受體,參與機(jī)體多種生理和病理過(guò)程。近年來(lái),由于微淋巴管檢測(cè)技術(shù)的成熟,趨化因子及其受體與微淋巴管關(guān)系也漸漸被諸多學(xué)者所認(rèn)同。CXCR4是趨化因子的家族成員,在多種腫瘤中表達(dá),目前研究表明可能與乳腺癌、橫紋肌肉瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤等惡性腫瘤生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移有密切關(guān)系,與甲狀腺癌的關(guān)系也有研究報(bào)道。Castellone等[22]發(fā)現(xiàn),在正常甲狀腺組織中CXCR4趨化因子受體不表達(dá),但在甲狀腺癌中卻有表達(dá);RET/PTC原癌抗原的表達(dá)在甲狀腺乳頭狀癌中很常見,為進(jìn)一步從基因的角度探討甲狀腺細(xì)胞轉(zhuǎn)化機(jī)制,用RET/PTC寡聚核苷酸轉(zhuǎn)化PC C13小鼠甲狀腺濾泡細(xì)胞,使其高表達(dá)RET/PTC癌抗原,發(fā)現(xiàn)RET/PTC癌抗原能誘導(dǎo)甲狀腺濾泡細(xì)胞CXCR4趨化因子受體表達(dá);另外,發(fā)現(xiàn)CXCR4趨化因子受體表達(dá)與RET/PTC-RAS/ERK信號(hào)通路的完整性相關(guān);同時(shí)還觀察到SDF-1α可誘導(dǎo)甲狀腺癌細(xì)胞增殖、遷移,這種效應(yīng)能被CXCR4受體的抗體所抑制。Borrello等[23]研究表明,在正常人甲狀腺細(xì)胞中RET/PTC原癌抗原過(guò)度表達(dá)也可誘導(dǎo)大量的炎癥因子及與腫瘤侵襲相關(guān)的基因表達(dá),顯示RET/PTC激活一系列程序,提供了1個(gè)在原癌基因、炎癥、腫瘤之間的直接聯(lián)系,同時(shí)表明,在甲狀腺乳頭狀癌的發(fā)生過(guò)程中,趨化因子/趨化因子受體可能有重要的臨床作用。王明華等[24]研究發(fā)現(xiàn),在甲狀腺癌中有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病例CXCR4強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)率明顯高于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病例,認(rèn)為CXCR4與細(xì)胞分化程度低、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有密切關(guān)系,CXCR4的強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)提示該病例的預(yù)后可能不良。吳延升等[25]的研究也得到相一致的結(jié)論,認(rèn)為CXCR4陽(yáng)性表達(dá)的甲狀腺乳頭狀癌具有較高侵襲轉(zhuǎn)移潛能,是預(yù)后不良的指標(biāo)之一,CXCR4可作為抑制甲狀腺乳頭狀癌侵襲轉(zhuǎn)移的有效靶點(diǎn)。

    魏松峰等[26]通過(guò)研究提出,HGF、CXCR4可能影響 PTC癌細(xì)胞的遷移能力而引起淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移;VEGF-D通過(guò)誘導(dǎo)淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞新生和淋巴管生成,從而促進(jìn)PTC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移;VEGFD促進(jìn)PTC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的作用可能需趨化因子CXCR4協(xié)同參與。

    綜上所述,微淋巴管形成在甲狀腺乳頭狀癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中起重要作用,各因子在促微淋巴管形成過(guò)程中并非單獨(dú)發(fā)揮作用,需同相關(guān)受體或配體等相結(jié)合,促發(fā)某一信號(hào)的傳導(dǎo)(如VEGF、趨化因子及其受體、COX-2),彼此促進(jìn),起到協(xié)同作用(如HGF、COX-2等可促進(jìn)VEGF的生成)。隨著研究的深入,各因子與甲狀腺乳頭狀癌微淋巴管生成機(jī)制將進(jìn)一步認(rèn)識(shí),甲狀腺乳頭狀癌淋巴管生成和抑制相關(guān)因子及其作用機(jī)制終將逐一被闡明。

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