重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合甲氨喋呤治療腦轉(zhuǎn)移癌1例報(bào)告

劉淑真 任海朋 于國(guó)華

1 病案報(bào)告

患者，女性，53歲，因刺激性干咳伴胸悶、憋氣1個(gè)月，于2009年2月到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，經(jīng)胸部CT診斷為右肺癌，纖維支氣管鏡活檢病理為中分化腺癌，全面查體未發(fā)現(xiàn)其它部位轉(zhuǎn)移。在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院給予GP方案化療4個(gè)周期，療效評(píng)價(jià)為PR。于第4周期化療結(jié)束后10天，患者出現(xiàn)頭痛、惡心、嘔吐，并伴有癲癇發(fā)作，癥狀進(jìn)行性加重，于2009年5月來(lái)我院就診，經(jīng)顱腦MRI檢查考慮腦膜轉(zhuǎn)移癌，收住我科，入院時(shí)查體:中年女性，神志清，痛苦面容，全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，心肺陰性，頸部僵硬，四肢肌力肌張力正常。KPS評(píng)分60分。于2009年5月28日開(kāi)始給予重組人血管內(nèi)皮抑素(恩度)(江蘇先聲藥業(yè)生產(chǎn))聯(lián)合甲氨喋呤及地塞米松鞘內(nèi)注射，每周1次，共注射3次，具體方案為:重組人血管內(nèi)皮抑素45 mg，甲氨喋呤15 mg，地塞米松5 mg。3次鞘內(nèi)注射后，患者頭痛、惡心、嘔吐癥狀明顯緩解，第1次用藥后，患者癲癇發(fā)作次數(shù)由用藥前的每日4～5次減少為每日1～2次，之后2次除在鞘內(nèi)注射當(dāng)時(shí)出現(xiàn)癲癇發(fā)作外，其間未再出現(xiàn)癲癇發(fā)作，KPS評(píng)分由用藥前的60分提高到90分，由絕對(duì)臥床恢復(fù)至能正常下地活動(dòng)。腦脊液腫瘤標(biāo)志物明顯下降，其中 CEA 由383.3 μg/L下降到237.2 μg/L，CA199由6467 U/m l下降到 1536 U/ml，CA125 由 471.5 U/ml下降到159.5 U/ml;顱內(nèi)壓由400 mmH2O下降至200 mmH2O，由血性腦脊液變?yōu)闊o(wú)色清亮腦脊液。

2 討論

軟腦膜由蛛網(wǎng)膜與軟膜組成，兩者間的腔隙存有腦脊液(cerebrospinal fluid，CSF)。軟腦膜轉(zhuǎn)移癌(leptomeningeal carcinomatosis，LC)通常是由實(shí)體腫瘤形成的軟腦膜多發(fā)浸潤(rùn)，是腫瘤的1種嚴(yán)重并發(fā)癥，死亡率較高。腫瘤細(xì)胞直接侵入或經(jīng)血行播散進(jìn)入腦脊液后，通過(guò)CSF的流動(dòng)可以被輸送到神經(jīng)系統(tǒng)的各個(gè)部位，導(dǎo)致多灶或彌散性腦膜浸潤(rùn)，再沿著腦和脊髓表面的軟腦膜形成片狀的腫瘤轉(zhuǎn)移。

順磁軛合(Gd-DTPA)增強(qiáng)MRI掃描是軟腦膜轉(zhuǎn)移影像學(xué)診斷的重要手段，顯示軟腦膜異常的敏感性高于CT掃描。該方法可以顯示病變的形態(tài)及分布，指導(dǎo)治療計(jì)劃，評(píng)估療效和預(yù)后，在惡性腫瘤患者突然出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀與體征，懷疑有LC時(shí)應(yīng)首選此種檢查。在LC患者腦脊液中腫瘤標(biāo)記物水平高于原發(fā)腫瘤和腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移瘤。顱腦強(qiáng)化MRI掃描聯(lián)合腰椎穿刺腦脊液腫瘤標(biāo)記物檢測(cè)，是目前診斷LC的有力依據(jù)［1］。對(duì)LC的標(biāo)準(zhǔn)治療包括對(duì)影像學(xué)所顯示的病灶區(qū)域行放射治療，但放療不可能殺滅所有在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤細(xì)胞，故療效欠佳。

直接鞘內(nèi)給藥是目前治療LC的主要方法之一，首選的化療藥為MTX。MTX同MTX聚谷氨酸鹽(MTXP G)通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性地抑制二氫葉酸還原酶(DHFR)活力，影響核酸和蛋白質(zhì)的合成，從而達(dá)到殺滅腫瘤的目的，主要?dú)鏢期細(xì)胞。椎管內(nèi)給藥大大提高了腦脊液中MTX的濃度，明顯降低了MTX的不良反應(yīng)。恩度(Endostar)是1種新型的重組人血管內(nèi)皮抑制素，目前研究已表明，其能直接抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移、分化，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡并對(duì)抗VEGF促進(jìn)新生血管形成和增加血管通透性的作用，具有抗瘤譜廣、毒性低及不產(chǎn)生耐藥等優(yōu)點(diǎn)，與化療藥物之間有協(xié)同作用。恩度聯(lián)合胸腹腔內(nèi)化療治療惡性胸腹水取得了較好的近期療效，并且安全可靠［2］。

基于以上臨床研究結(jié)果和理論，本例患者采用恩度聯(lián)合MTX鞘內(nèi)注射治療腦膜轉(zhuǎn)移瘤，取得了良好的近期療效，并且安全性高。但其確切的治療作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究確認(rèn)。本例患者在注射過(guò)程中，出現(xiàn)癲癇發(fā)作，考慮與注射藥物后引起顱內(nèi)壓即刻升高所致。建議在治療過(guò)程中應(yīng)注意以下幾點(diǎn):①藥液務(wù)必注射入椎管腔內(nèi);②注射過(guò)程中一定要緩慢注射或邊注射邊回抽;③注射完畢后注意頭低腳高位平臥6 h以上;④鞘內(nèi)注射不宜過(guò)分頻繁或注射的藥物濃度不能過(guò)高;⑤如果出現(xiàn)相關(guān)的頭痛頭昏等嚴(yán)重副反應(yīng)，一定密切觀察并給予相應(yīng)的對(duì)癥處理。

［1］ 王忠誠(chéng).神經(jīng)外科學(xué)〔M〕.武漢:湖北科學(xué)技術(shù)出版社，2005:997～1000.

［2］ 薛圣留，胡美龍.恩度聯(lián)合胸腹腔內(nèi)化療治療惡性胸、腹水初探〔J〕.腫瘤，2007，27(11):929.