四君子湯抗腫瘤藥理研究

鄭玲英 趙銀鷹

（1江西省南昌立健藥業(yè)有限公司 南昌 330038；2江西省南昌弘益藥業(yè)有限公司 南昌 330029）

四君子湯方出自《太平惠民和劑局方》，功能益氣健脾，主治脾胃氣虛之證。近年在腫瘤防治方面應(yīng)用廣泛，尤其是在腫瘤晚期、正氣虧虛之時，是扶正祛邪的常用良方。目前對四君子湯抗腫瘤的作用機(jī)制探討方興未艾，茲就其藥理研究進(jìn)展綜述如下，以供同道參考。

1 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡

趙愛光等[1,2]采用人胃癌細(xì)胞SGC-7901裸小鼠皮下移植，瘤模型組予健脾益氣方四君子湯。流式細(xì)胞儀分析顯示：四君子湯對裸鼠移植人胃癌細(xì)胞瘤抑瘤率為34.33%，TUNEL法檢測腫瘤細(xì)胞凋亡指數(shù)AI為（16.24±3.21）；在透射電鏡下，治療組見較多凋亡細(xì)胞和凋亡小體，對照組凋亡細(xì)胞和凋亡小體極少。提示腫瘤細(xì)胞凋亡可能是四君子湯抗癌作用機(jī)制之一。李傳剛等[3]將小鼠膀胱癌細(xì)胞接種于T739小鼠皮下，治療組予四君子湯灌胃，14d后應(yīng)用電鏡、流式細(xì)胞儀分析技術(shù)檢測小鼠膀胱癌細(xì)胞凋亡和腫瘤細(xì)胞膜Fas與FasL受體的表達(dá)。結(jié)果電鏡下可見四君子湯大劑量組小鼠腫瘤組織特征性凋亡細(xì)胞的出現(xiàn)，而其他組未見上述現(xiàn)象。提示大劑量四君子湯可以誘導(dǎo)小鼠膀胱癌細(xì)胞凋亡，F(xiàn)as及FasL受體的表達(dá)增加，其可能是四君子湯誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的重要信息傳導(dǎo)途徑。

2 抑制腫瘤細(xì)胞生長

王玉榮等[4]給荷瘤小鼠飼服純扶正中藥四君子湯加味的煎劑，觀察對小鼠移植性肉瘤S180的抑制作用及毒性實驗，并設(shè)對照組進(jìn)行比較。結(jié)果加味四君子湯對昆明種小鼠移植性小鼠肉瘤S180抑瘤率達(dá)40.6%，單純四君子湯抑瘤率達(dá)35.6%，而軟堅散結(jié)中藥方組則無抑瘤作用。用流式細(xì)胞儀分析發(fā)現(xiàn)，加味四君子湯可將腫瘤細(xì)胞周期阻滯在G0/G1期，繼而導(dǎo)致受阻滯的腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡。陶正鵬等[5]采用血清生物化學(xué)方法、酶標(biāo)儀MTT比色法和倒置顯微鏡觀察四君子湯不同劑量、不同濃度含藥血清對人胃癌細(xì)胞系SGC-7901、肝癌細(xì)胞系SMMC-7721的增殖抑制狀況，并計算各組細(xì)胞生長抑制率。結(jié)果加藥組細(xì)胞變小、變圓、脫落，懸浮情況較對照組明顯，且呈劑量、濃度依賴性。表明四君子湯含藥血清對這兩種腫瘤細(xì)胞增殖均有顯著的抑制作用。

3 調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能

李傳剛等[6]用小鼠膀胱癌細(xì)胞接種于T739小鼠皮下，治療組用大、中、小不同劑量的四君子湯，對照組用絲裂霉素，用藥7d后檢測各組小鼠外周血中白細(xì)胞數(shù)、淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率，用藥14d后測定小鼠的脾重、NK細(xì)胞活性。結(jié)果四君子湯不同劑量各組均能使化療時荷瘤小鼠的血白細(xì)胞數(shù)、脾重、NK細(xì)胞活性維持在正常水平，與絲裂霉素組比較有顯著性差異（P＜0.05）。提示四君子湯可增強(qiáng)荷瘤小鼠化療時的機(jī)體免疫功能。蔡駿等[7]對59例胃癌手術(shù)患者采用隨機(jī)、單盲、對照研究，治療組術(shù)后2～9d經(jīng)鼻飼管給予中藥四君子湯100mL，并配合腸內(nèi)營養(yǎng)支持，對照組僅給予腸外營養(yǎng)支持，觀察治療前后T細(xì)胞亞群及血清白蛋白、前蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白等營養(yǎng)指標(biāo)。結(jié)果治療組較對照組T細(xì)胞亞群及營養(yǎng)指標(biāo)水平都有不同程度的提高，說明健脾益氣的中藥四君子湯輔助的腸內(nèi)營養(yǎng)能進(jìn)一步改善和優(yōu)化胃癌術(shù)后機(jī)體的細(xì)胞免疫功能及營養(yǎng)狀況。

4 增效減毒

李傳剛等[8]用BTT739腫瘤細(xì)胞接種T739小鼠，并隨機(jī)分為三氧化二砷（As2O3）、絲裂霉素（MMC）、As2O3加四君子湯及生理鹽水對照組，并分別測定小鼠瘤重及肺轉(zhuǎn)移情況，同時監(jiān)測血象、腹腔巨噬細(xì)胞活性。結(jié)果顯示As2O3與四君子湯聯(lián)用，可以提高和維持荷瘤小鼠造血功能，增強(qiáng)小鼠腹腔巨噬細(xì)胞吞噬雞紅細(xì)胞的吞噬率，可延長腫瘤潛伏時間（抑瘤率為55.5%）和荷瘤生存時間，降低腫瘤肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生率。提示As2O3配伍四君子湯治療BTT739荷瘤小鼠膀胱癌，可以直接抑制腫瘤生長及肺轉(zhuǎn)移，具有增效減毒之作用。裘維焰等[9]為了觀察四君子湯合用生物反應(yīng)調(diào)節(jié)因子（白細(xì)胞介素-2、γ-干擾素）對荷瘤小鼠抑瘤率和免疫調(diào)節(jié)作用，采用小鼠HepA和S180肉瘤動物模型，分為四君子湯加白細(xì)胞介素-2組、四君子湯加γ-干擾素組、白細(xì)胞介素-2組、γ-干擾素組及對照組，連續(xù)用藥10d，計算抑瘤率，摘取脾臟進(jìn)行免疫功能測定。結(jié)果兩者合用能明顯提高抑瘤率，并能不同程度地提高T淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)化率及白細(xì)胞介素-2、γ-干擾素和NK細(xì)胞活性。說明四君子湯能有效增強(qiáng)生物反應(yīng)調(diào)節(jié)因子的抗腫瘤活性。

5 增強(qiáng)機(jī)體抗氧化功能

李傳剛等[10]探討四君子湯對膀胱癌荷瘤小鼠抗氧化能力的影響，采用BTT739腫瘤細(xì)胞接種T739小鼠，治療組用四君子湯灌胃，10d后測定四君子湯對荷瘤小鼠的血清Se及血清脂質(zhì)過氧化物（LPO）的水平。結(jié)果四君子湯組小鼠可以維持和增加小鼠血清Se的水平，并明顯延緩和降低血清LPO上升的水平。提示增加小鼠機(jī)體抗氧化的能力可能是四君子湯扶正固本、延長荷瘤小鼠生存時間的重要途徑。

6 延長荷瘤機(jī)體生存期

王玉榮等[11]觀察加味四君子湯對小鼠移植型宮頸癌的治療作用，將小鼠宮頸癌U14瘤株細(xì)胞懸液注射于小鼠右腋窩皮下，并隨機(jī)分為三組，觀察組用加味四君子湯治療，8d后停藥，觀察本方對荷瘤腹水型宮頸癌小鼠存活期的影響。另組給予相同藥物治療，10d后處死實驗動物，剝?nèi)×鰤K，稱重，計算抑瘤率。結(jié)果加味四君子湯組小鼠存活期為（18.6±4.4）d，抑瘤率為37.3%，與對照組比較，差異非常顯著。提示加味四君子湯對小鼠腹水型腫瘤有一定的抑制作用，并能延長荷瘤小鼠的生存期。

綜上所述，四君子湯抗腫瘤的作用機(jī)制體現(xiàn)在誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤細(xì)胞生長、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能、增效減毒、增強(qiáng)機(jī)體抗氧化能力及延長荷瘤機(jī)體生存期等方面，在抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移、減輕放化療副反應(yīng)、改善晚期癌癥生存狀況等方面還應(yīng)該進(jìn)一步深入探討，為四君子湯防治腫瘤的臨床應(yīng)用和實驗研究提供科學(xué)依據(jù)。

[1]趙愛光,楊金坤,趙海磊,等.四君子湯誘導(dǎo)裸皮鼠移植性人胃癌細(xì)胞凋亡的初步研究[J].癌癥,2001,20（2）：132-133

[2]趙愛光,楊金坤,趙海磊,等.健脾中藥誘導(dǎo)人胃癌細(xì)胞裸皮小鼠移植瘤細(xì)胞凋亡的實驗研究 [J].世界華人消化雜志,2000,8（7）：737-740

[3]李傳剛,李墨林,舒曉宏,等.四君子湯通過Fas受體誘導(dǎo)小鼠膀胱癌細(xì)胞凋亡[J].腫瘤防治雜志,2005,12（20）：1 539-1 541

[4]王玉榮,王澤時.加味四君子湯誘導(dǎo)小鼠腫瘤細(xì)胞凋亡的實驗研究[J].山西中醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2004,5（1）：16-18

[5]陶正鵬,馮秋珍,徐建民,等.四君子湯含藥血清抑癌作用的實驗研究[J].湖北中醫(yī)雜志,2006,28（9）：879-880

[6]李傳剛,李墨林,舒曉宏,等.四君子湯對膀胱癌荷瘤小鼠化療中免疫功能的保護(hù)作用[J].大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2006,28（3）：164-166

[7]蔡駿,王華,周勝,等.四君子湯聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)對胃癌手術(shù)患者T細(xì)胞亞群及營養(yǎng)狀況影響的隨機(jī)對照研究 [J].中西醫(yī)結(jié)合學(xué)報,2008,6（1）：37-40

[8]李傳剛,劉用楫,賀瑞麟,等.三氧化二砷配伍四君子湯治療小鼠膀胱癌的實驗研究[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊,2002,20（5）：421-423

[9]裘維焰,魏克民,李踐,等.四君子湯增強(qiáng)生物反應(yīng)調(diào)節(jié)因子抗腫瘤作用的實驗研究[J].中國中醫(yī)藥科技,2007,14（2）：82-83

[10]李傳剛,舒曉宏,李墨林,等.四君子湯對膀胱癌小鼠抗氧化能力的影響[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊,2003,21（11）：1 076-1 077

[11]王玉榮,王澤時.加味四君子湯抗小鼠宮頸癌作用的實驗研究[J].山西中醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2003,4（4）：375-376