姜黃素與化療藥物聯(lián)合抗癌作用的研究進(jìn)展

曾 山綜述 姚運(yùn)紅審核

姜黃素 (curcumin) ，是從姜黃 (Curcuma longa Linn) 根莖中提取的1種植物多酚，為橙黃色結(jié)晶粉末，其分子式為C21H20O6，相對(duì)分子質(zhì)量 368137 ，熔點(diǎn) 183℃,1815年從姜黃中提取出來，1870年提純出結(jié)晶體。姜黃素至少存在2個(gè)互變結(jié)構(gòu)形式——酮和烯醇，其烯醇形式具有更加穩(wěn)定的性狀[1]，它的2個(gè)鄰甲基化的酚和1個(gè)二酮功能基團(tuán)與其多種生物活性高度相關(guān)。姜黃素易于提取,不溶于水,可溶于甲醇、乙醇、堿、醋酸、丙酮和氯仿等溶劑。

姜黃素具有抗炎、抗氧化、抗凝、降血脂、抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗腫瘤、抗突變等藥理作用。1985年Kuttan等[2]首次提出姜黃和姜黃素具有抗腫瘤作用的可能性,此后人們對(duì)姜黃素抗腫瘤作用及其機(jī)制做了大量的研究，證實(shí)姜黃素可作為抗突變劑及抗癌劑。美國(guó)國(guó)立腫瘤所已將其列為第三代癌化學(xué)預(yù)防藥[3]。另外姜黃素具有毒性小，價(jià)格低、可用于腫瘤預(yù)防、增加腫瘤細(xì)胞化療敏感性、逆轉(zhuǎn)耐藥及減毒的特性。目前絕大多數(shù)化療藥物都存在毒性和耐藥性。那么有逆轉(zhuǎn)耐藥及減毒的特性的姜黃素與它們聯(lián)合作用會(huì)產(chǎn)生怎樣的效果呢？本文就目前姜黃素聯(lián)合化療藥物的作用進(jìn)行綜述。

1 細(xì)胞周期非特異性化療藥物

目前臨床上使用的化療藥分為細(xì)胞周期非特異性藥物和細(xì)胞周期特異性藥物。細(xì)胞周期非特異性藥物是指對(duì)處于細(xì)胞增殖周期中的各期(G1、S、G2、M)或是休止期的細(xì)胞均具有殺滅作用的藥物。它們大多能與細(xì)胞中的DNA結(jié)合，阻斷其復(fù)制，包括傳統(tǒng)分類中的多數(shù)烷化劑及抗癌抗生素，例如順鉑、阿霉素、環(huán)磷酰胺等。

1.1 姜黃素與順鉑

順鉑(Cisplatin，CDDP) 1965年由美國(guó)科學(xué)家B.Rosenborg等首次發(fā)現(xiàn)的第1個(gè)具有抗癌活性的金屬配合物，屬細(xì)胞周期非特異性藥物，具有細(xì)胞毒性，可抑制癌細(xì)胞的DNA復(fù)制過程，并損傷其細(xì)胞膜上結(jié)構(gòu)。在美國(guó)和加拿大推薦的癌癥治療藥物中,CDDP被推薦為頭頸部癌、睪丸癌、胰腺癌和卵巢癌等18種癌癥的首選一線化療藥物[4]，主要的不良反應(yīng)有骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、腎臟毒性、神經(jīng)毒性等。

陳干濤等[5]體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)姜黃素和CDDP對(duì)胰腺癌細(xì)胞Panc-1有劑量依賴性的抑制增殖作用，作用48 h姜黃素、CDDP的半數(shù)抑制率(IC50)值分別為(20.05±1.32)μmol/L、(0.89±0.31) mg/L。中效原理分析顯示,兩藥在聯(lián)合應(yīng)用時(shí)為協(xié)同效應(yīng)，在相同的抑制效應(yīng)下可降低姜黃素和明顯降低CDDP的使用量。姜黃素可以促進(jìn)Panc-1對(duì)CDDP的敏感性,降低其有效治療濃度。諶科等[6]證實(shí)姜黃素能顯著抑制雄激素非依賴性前列腺癌細(xì)胞PC3的體外生長(zhǎng)，呈時(shí)間與劑量依賴性，細(xì)胞周期主要阻滯于G2/M期，部分細(xì)胞出現(xiàn)凋亡形態(tài)學(xué)改變。順鉑和不同濃度姜黃素聯(lián)合可顯著抑制PC3細(xì)胞增殖。姜黃素和順鉑在一定程度上均可誘導(dǎo)PC3細(xì)胞凋亡,2種藥物聯(lián)用后，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡作用增強(qiáng)。姜黃素可與順鉑協(xié)同抑制人前列腺癌細(xì)胞株P(guān)C3的增殖。Chan等[7]通過細(xì)胞學(xué)實(shí)驗(yàn),發(fā)現(xiàn)姜黃素與順鉑合用可增加順鉑對(duì)卵巢癌細(xì)胞 CAOV3及SKOV3的敏感性，同時(shí)發(fā)現(xiàn)其機(jī)制與減少白細(xì)胞介素-6(IL-6)分泌有關(guān)。Monica等[8]體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，姜黃素與順鉑有協(xié)同抑制肝癌細(xì)胞增殖的作用，其機(jī)制可能是兩者在增加肝癌細(xì)胞凋亡率和capase-3活性上也有一定的協(xié)同作用。 另外，李昱辰等[9]動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，低劑量姜黃素預(yù)處理可減輕CDDP引起的腎臟系數(shù)升高及尿素氮(BUN)、肌酐(CRE)水平上升，能抑制CDDP引起的丙二醛(MDA)形成增高，并能提升CDDP引起的谷胱甘肽(GSH)含量和谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)活力下降。其機(jī)制可能與其抗氧化作用和清除自由基活性有密切關(guān)系。說明姜黃素可以降低順鉑的腎毒性。

綜上所說，姜黃素與順鉑兩者聯(lián)合使用對(duì)多種腫瘤細(xì)胞有協(xié)同抑制增殖作用，其機(jī)制可能與兩者在促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡的信號(hào)途徑上有協(xié)同作用有關(guān)。同時(shí)姜黃素還可提高順鉑的藥效和降低其毒性作用。

1.2 姜黃素與阿霉素

阿霉素(adriamycin,doxorubicin,ADM)是1種抗腫瘤抗生素，可抑制RNA 和DNA的合成，對(duì)RNA的抑制作用最強(qiáng)，抗瘤譜較廣，對(duì)多種腫瘤均有作用，屬周期非特異性藥物，對(duì)各種生長(zhǎng)周期的腫瘤細(xì)胞都有殺滅作用。它主要用于急性白血病和淋巴瘤的治療[10]，對(duì)肝癌[11]、乳腺癌[12]、肺癌[13]、膀胱癌[14]等其他各種癌癥也有一定療效，多與其他抗癌藥聯(lián)合使用，具有強(qiáng)烈的細(xì)胞毒性作用。

王磊等[15]經(jīng)細(xì)胞學(xué)實(shí)驗(yàn)，姜黃素(2～16)μmol/L，阿霉素(0.8～6.4)μmol/L同時(shí)給藥對(duì)人白血病細(xì)胞株HL-60/ADR可產(chǎn)生單純相加至增強(qiáng)的協(xié)同殺傷效果，對(duì)HL-60/ADR細(xì)胞周期的影響也有協(xié)同作用。序貫給藥法中,先給姜黃素后給阿霉素結(jié)果為協(xié)同作用，先給阿霉素后給姜黃素結(jié)果為拮抗作用。林溪等[16]發(fā)現(xiàn)姜黃素(2.04～16.29)μmol/L，阿霉素(0.70～5.52)μmol/L同時(shí)給藥對(duì)人紅白血病細(xì)胞株K562及人肝癌細(xì)胞株Bel 7402細(xì)胞可產(chǎn)生單純相加至增強(qiáng)的協(xié)同殺傷效果。序貫給藥法中先給姜黃素后給阿霉素結(jié)果為協(xié)同作用，先給阿霉素后給姜黃素為拮抗作用?？梢娊S素與阿霉素同時(shí)給藥可產(chǎn)生協(xié)同作用，而序貫聯(lián)合用藥僅產(chǎn)生單向協(xié)同作用。薛妍等[17]發(fā)現(xiàn)(2.5～5)mg/L的姜黃素和(0.125～0.5)mg/L的阿霉素聯(lián)合應(yīng)用，對(duì)人肝癌細(xì)胞株SMMC-7721具有協(xié)同抑制作用。姜黃素對(duì)阿霉素有化療增效減毒作用。張慧珠等[18]在體外實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)姜黃素(4.25～17.00)μmol/L與阿霉素合用,對(duì)人口腔上皮癌細(xì)胞KB及其多藥耐藥細(xì)胞KBv200可產(chǎn)生單純相加至增強(qiáng)的協(xié)同殺傷效果。姜黃素對(duì)阿霉素蓄積的影響，在KBv200細(xì)胞顯示增加，而在KB細(xì)胞則顯示降低。其機(jī)制在KBv200細(xì)胞與增加細(xì)胞內(nèi)阿霉素蓄積有關(guān)；在KB細(xì)胞可能與藥效協(xié)同作用有關(guān)。但姜黃素對(duì)2種細(xì)胞的作用均與細(xì)胞膜流動(dòng)性改變無關(guān)。另外，Venkatesan等[19]和 Mohamad等[20]經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)都證實(shí)姜黃素能夠降低阿霉素的毒性作用。

從上可見姜黃素與阿霉素聯(lián)用不僅可以具有協(xié)同抗癌作用，其協(xié)同抑制作用還與劑量和給藥順序有關(guān)。姜黃素還可以降低對(duì)阿霉素形成的細(xì)胞毒性作用。所以兩者聯(lián)合使用不僅能增加療效，而且還減小毒性反應(yīng)。

1.3 其他

肖暉等[21]經(jīng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，姜黃素可增強(qiáng)環(huán)磷酰胺(CTX)對(duì)人淋巴瘤耐藥細(xì)胞株HT/CTX細(xì)胞的毒性，其作用機(jī)制是通過抑制FA /BRCA信號(hào)傳導(dǎo)途徑。姜黃素與CTX協(xié)同作用時(shí)，姜黃素介導(dǎo)的FA /BRCA途徑受抑制，姜黃素對(duì)耐藥細(xì)胞株HT/CTX誘導(dǎo)凋亡作用增強(qiáng)，而單藥作用則無此效應(yīng)，也不伴有FA /BRCA途徑受抑制。黃穎等[22]發(fā)現(xiàn)姜黃素和奧沙利鉑單用均能抑制A549細(xì)胞的增殖，呈量-效關(guān)系,聯(lián)用時(shí)作用相加。奧沙利鉑單用能抑制A549細(xì)胞的體外侵襲能力和CD147蛋白的表達(dá),與姜黃素聯(lián)用時(shí)抑制作用更明顯。

從上可見，姜黃素與多種細(xì)胞周期非特異性化療藥物聯(lián)用在抗癌效應(yīng)上具有協(xié)同作用，并有降低多種細(xì)胞周期非特異性化療藥物毒性效果和抗耐藥效果。

2 細(xì)胞周期特異性化療藥物

細(xì)胞周期特異性藥物指那些僅對(duì)惡性腫瘤細(xì)胞增殖周期中某一期細(xì)胞有殺滅作用的藥物，例如5-氟脲嘧啶(5-FU)和甲氨喋呤，通過干擾DNA的合成，對(duì)惡性腫瘤細(xì)胞的S期有特異性殺傷作用；紫杉醇(Taxol) 和長(zhǎng)春新堿，則可特異地殺傷處于M期的細(xì)胞。

姜麗平等[23]和杜伯雨等[24]發(fā)現(xiàn)，姜黃素和5-FU 可明顯抑制人結(jié)腸癌細(xì)胞株HT-29細(xì)胞的生長(zhǎng)，并呈劑量依賴性，中位抑制濃度分別為(32±11) μmol/L和(1040±456) μmol/L，半數(shù)生長(zhǎng)抑制率(IC50)分別為(15.9±1.96) μmol/L和(17.3±1.85) μmol/L。當(dāng)兩者聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，在較高的作用水平可以定量地觀察到對(duì)HT-29細(xì)胞的協(xié)同抑制作用。同時(shí)單獨(dú)應(yīng)用姜黃素以及聯(lián)合應(yīng)用姜黃素與5-FU均能使HT-29細(xì)胞在加藥后24和48 h出現(xiàn)凋亡峰，但聯(lián)合用藥所誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡比例較單獨(dú)應(yīng)用姜黃素低。此外兩種藥物聯(lián)合作用可以使COX-2的表達(dá)降低約75%。可見姜黃素與5-FU聯(lián)合應(yīng)用可協(xié)同抑制大腸癌細(xì)胞的增殖并協(xié)同抑制HT-29細(xì)胞內(nèi)COX-2的表達(dá)。趙蓉等[25]發(fā)現(xiàn)不同濃度的姜黃素和5-FU合用對(duì)人白血病K562細(xì)胞的抑制率均大于兩藥相應(yīng)濃度單獨(dú)使用的抑制率，這表明兩藥合用對(duì)K562細(xì)胞體外殺傷有協(xié)同作用，尤其是5 μg/ml 姜黃素對(duì)5-FU可產(chǎn)生增強(qiáng)作用。姜黃素與5-Fu合用誘導(dǎo)凋亡的效果(q值)對(duì)兩藥呈劑量依賴性提高，但姜黃素10 μg/ml對(duì)5-Fu 20 μg/ml誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的協(xié)同作用已達(dá)峰值，5-FU濃度再提高，協(xié)同效果不再隨之提高。

劉冠媛等[26]發(fā)現(xiàn)姜黃素可明顯抑制卵巢癌細(xì)胞OC3細(xì)胞的生長(zhǎng)，其半數(shù)生長(zhǎng)抑制率(ID50)約為11.2 μmol/L。Giemsa染色顯示紫杉醇、姜黃素或兩者聯(lián)合用藥均可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，聯(lián)合用藥后誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用增強(qiáng)。姜黃素能增加紫杉醇的細(xì)胞凋亡指數(shù)，并呈劑量依賴性。兩者聯(lián)合化療有增效減毒作用。

從上可見，姜黃素與多種細(xì)胞周期特異性化療藥物聯(lián)用對(duì)多種腫瘤細(xì)胞有協(xié)同抑制增殖作用，并能降低周期特異性化療藥物毒性。

綜上所述，不管是細(xì)胞周期非特異性化療藥物還是細(xì)胞周期特異性化療藥物與姜黃素聯(lián)合使用，都具有協(xié)同抑制多種癌細(xì)胞生長(zhǎng)的作用，其協(xié)同作用的機(jī)制還待進(jìn)一步研究探討。同時(shí)姜黃素還可以降低多種化療藥物的毒性作用，增強(qiáng)化療藥物對(duì)耐藥癌細(xì)胞的治療作用。由此可見姜黃素與傳統(tǒng)化療藥物的聯(lián)合使用，不僅可以增強(qiáng)傳統(tǒng)化療藥物的抗癌效應(yīng)，而且可以降低不良反應(yīng)和耐藥的發(fā)生率。姜黃素與化療藥物的聯(lián)合應(yīng)用有可能解決臨床上化療長(zhǎng)期使用毒性大而產(chǎn)生耐藥性的難題，但實(shí)際的應(yīng)用還需要大量的臨床實(shí)驗(yàn)來證實(shí)。

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