慢性乙型肝炎患者HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的影響因素

吳鵬 叢瑞 尤紅

HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換標(biāo)志著HBV感染從免疫活動(dòng)期進(jìn)入病毒攜帶狀態(tài)的非活動(dòng)期，是HBeAg陽性慢性乙型肝炎（CHB）患者治療有效的標(biāo)志[1]。HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換主要有兩個(gè)原因：①免疫系統(tǒng)對病毒的清除，導(dǎo)致病毒復(fù)制水平下降，HBeAg和HBV DNA轉(zhuǎn)陰，病情好轉(zhuǎn)；②HBV發(fā)生基因突變，導(dǎo)致HBeAg不能產(chǎn)生。HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換受到多種因素的影響，現(xiàn)將這些影響因素總結(jié)如下。

一、血清ALT水平

血清ALT水平可反映肝細(xì)胞損傷程度，其水平升高是肝組織存在炎癥活動(dòng)的指標(biāo)之一。ALT水平還代表宿主的免疫反應(yīng)狀態(tài)。血清ALT水平越高，治療后HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率越高。Yuen MF等[2]對3063例CHB患者的自然史進(jìn)行監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，入組時(shí)ALT水平小于0.5倍最高正常上限（ULN）者，在5年隨訪結(jié)束時(shí)HBeAg血清學(xué)自發(fā)累積轉(zhuǎn)換率僅為26.5%，而入組時(shí)ALT水平高于2倍ULN和5倍ULN者，則分別為72.4%和78.1%。Tseng等[3]觀察253例拉米夫定治療12～18個(gè)月的CHB患者，治療前ALT水平高于5倍ULN的患者在治療結(jié)束時(shí)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為33.6%，治療前ALT水平高于10倍ULN者，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率明顯高于ALT水平在5到10倍ULN患者。Yao等[4]對429例HBeAg陽性 CHB 患者進(jìn)行隨訪發(fā)現(xiàn)，ALT＞1ULN、ALT＞2ULN 和ALT＞5ULN者1年后HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為17.4%、22.2%和33.3%。在第3年時(shí)，基線ALT＞2ULN和ALT＞5ULN的患者血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為34.4%和61.1%（P＜0.01）[5]。服用拉米夫定5年后發(fā)現(xiàn)，基線ALT＞2ULN者血清學(xué)轉(zhuǎn)換率達(dá)到50%[6]。由此可見，治療前ALT水平是拉米夫定治療CHB患者HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的有力預(yù)測因素。類似現(xiàn)象在阿德福韋或恩替卡韋治療CHB患者中也有發(fā)現(xiàn)。You H等[7]對170例CHB初治患者進(jìn)行核苷類似物治療，應(yīng)用拉米夫定、阿德福韋、替比夫定或恩替卡韋中的一種對患者進(jìn)行治療。研究發(fā)現(xiàn)，治療過程中ALT水平變化比治療前ALT水平更能準(zhǔn)確地預(yù)測HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換情況。根據(jù)ALT及HBV DNA變化方式不同，發(fā)現(xiàn)兩種不同模式的血清學(xué)轉(zhuǎn)換。類型一：經(jīng)過中位時(shí)間為三個(gè)月的藥物治療，ALT及HBV DNA快速下降，發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的中位時(shí)間為18個(gè)月，但是停止治療后6個(gè)月，會有將近50%HBeAg復(fù)轉(zhuǎn)率，伴ALT或HBV DNA水平升高。這種情況常見于ALT和HBV DNA基線水平較高，且應(yīng)用強(qiáng)效抗病毒藥物治療的患者；類型二：HBV DNA下降緩慢，并且在最初治療的1～2年內(nèi)ALT水平明顯升高，其后9個(gè)月內(nèi)發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的中位時(shí)間為24個(gè)月，發(fā)生HBeAg復(fù)轉(zhuǎn)率較低，大約為23%。這種模式可見于各種核苷酸類似物的治療中。干擾素的抗病毒療效也與ALT水平相關(guān)。Li等[8]對患者采用PEG-IFNα-2a治療48周，治療結(jié)束后隨訪24周。結(jié)果治療12周和隨訪結(jié)束時(shí)HBeAg血清轉(zhuǎn)換組和非轉(zhuǎn)換組的ALT水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，發(fā)生血清學(xué)轉(zhuǎn)換患者ALT水平高于非轉(zhuǎn)換患者。

二、與HBV相關(guān)的因素

（一）HBV DNA水平 血清HBV DNA載量反映病毒復(fù)制的水平，治療前HBV DNA水平是HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的預(yù)測因素，發(fā)生血清學(xué)轉(zhuǎn)換的患者HBV DNA水平明顯低于未轉(zhuǎn)換組[9]。一項(xiàng)對57例CHB患者自然史的研究將患者根據(jù)病毒載量分為三組：第一組，30例患者HBV DNA水平穩(wěn)定，為靜止模式；第二組20例患者HBV DNA自發(fā)降低，為下降模式；第三組7例患者為HBV DNA波動(dòng)模式。一年隨訪發(fā)現(xiàn)，下降模式的患者血清學(xué)轉(zhuǎn)換率（40%）明顯高于靜止模式（0%）和波動(dòng)模式（14.3%）[10]。以上研究表明，在乙型肝炎自然史中，低水平的HBV DNA是血清學(xué)轉(zhuǎn)換的預(yù)測因素。HBV DNA水平不僅在自然史過程中有預(yù)測價(jià)值，在治療過程中，治療前低水平的HBV DNA水平也是血清學(xué)轉(zhuǎn)換的預(yù)測因素。George Alexander[11]等對印度的60例HBeAg陽性CHB患者應(yīng)用拉米夫定治療，發(fā)生血清學(xué)轉(zhuǎn)換的中位HBV DNA水平（111.3mEq/ml）與未發(fā)生血清學(xué)轉(zhuǎn)換組的中位水平（958mEq/ml），差異具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Tseng KC[9]等對患者應(yīng)用阿德福韋酯治療一年后發(fā)現(xiàn)，在安慰劑對照組發(fā)生血清學(xué)轉(zhuǎn)換和未發(fā)生血清學(xué)轉(zhuǎn)換的人群HBV DNA水平分別為＜107copies/ml和＞107copies/ml，在治療組，則分別為＜108copies/ml和 ＞108copies/ml。另外，在第 4、8 和 12 周HBV DNA下降也與血清學(xué)轉(zhuǎn)換相關(guān)。Jia等對HBeAg陽性患者采用聚乙二醇干擾素α-2a治療，結(jié)果HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換與基礎(chǔ)HBV DNA載量無關(guān)，但與治療過程中病毒學(xué)應(yīng)答相關(guān)[8]。

（二）HBV基因型 不同基因型患者血清學(xué)轉(zhuǎn)換情況不同。Chu等對332例中國慢性乙型肝炎患者隨訪平均48個(gè)月，發(fā)現(xiàn)在HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者中，B基因型比C基因型發(fā)生自發(fā)血清學(xué)轉(zhuǎn)換提前將近10年[12]。監(jiān)測HBeAg陽性乙型肝炎患者輔助性T細(xì)胞（Th）應(yīng)答發(fā)現(xiàn)，B基因型與C基因型相比，Th1應(yīng)答較強(qiáng)而Th2應(yīng)答較弱，為B基因型比C基因型有較高HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率提供了免疫學(xué)方面的證據(jù)[13]。不同的基因型對抗病毒治療的應(yīng)答也有所差異。Janssen等對307例HBeAg陽性CHB患者采用聚乙二醇干擾素α-2b聯(lián)合拉米夫定或單獨(dú)使用PEG INFα-2b聯(lián)合安慰劑進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)血清學(xué)應(yīng)答率與基因型有相關(guān)性，即A基因型血清學(xué)應(yīng)答率最高，A、B基因型高于C、D基因型[14]。但國內(nèi)研究表明，HBV基因型與拉米夫定、α-2b干擾素序貫治療及單獨(dú)拉米夫定、α-2b干擾素治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者的療效無相關(guān)性，但該項(xiàng)研究推測病毒載量比基因型有更重要的預(yù)測價(jià)值[15]。

（三）HBV基因變異 核心啟動(dòng)子（CP）區(qū)nt1762T/1764A變異活動(dòng)可干擾HBeAg前體的翻譯過程，使HBeAg合成量降低，與活動(dòng)性肝臟炎癥及肝損害的程度有關(guān)。前C區(qū)A1896位變異使色氨酸變?yōu)榻K止密碼，導(dǎo)致HBeAg不能合成。Chen CH等對B、C基因型的基因變異與血清學(xué)轉(zhuǎn)換關(guān)系的研究結(jié)果顯示，在C基因型，T1762/A1764的變異早于A1896位變異，并且變異發(fā)生的頻率較高[16]。在Ba基因型，A1896位變異早于T1762/A1764位變異，并且在發(fā)生血清學(xué)轉(zhuǎn)換前，變異頻率高于C基因型。在血清學(xué)轉(zhuǎn)換過程中，不同的基因型與不同的變異方式相聯(lián)系，發(fā)生不同變異的結(jié)果是B基因型發(fā)生血清學(xué)轉(zhuǎn)換早于C基因型。T1762/A1764位變異可以預(yù)測血清學(xué)轉(zhuǎn)換。對于PEG-INF治療的患者，基因變異也是一個(gè)預(yù)測因素。Tangkijvanich P等對50例患者（其中33例HBeAg陽性）進(jìn)行48周PEG-INFα-2b治療，對基線時(shí)基本核心啟動(dòng)子區(qū)（BCP）序列進(jìn)行直接測序，發(fā)現(xiàn)入組時(shí)BCP區(qū)雙變異（A1762T/G1764A）與高HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率相關(guān)[17]。

三、其他影響因素

（一）宿主免疫因素 人類HLA的多態(tài)性可能會與CHB的轉(zhuǎn)歸有所聯(lián)系。臺灣學(xué)者[18]對來自40個(gè)不相關(guān)家庭的81例CHB兒童進(jìn)行了17.7+/-2.23年的前瞻性隊(duì)列研究，發(fā)現(xiàn)HLA-B61和HLA-DQB1*0503類型有較高的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率（P值分別為0.024和0.017），并且血清學(xué)轉(zhuǎn)換發(fā)生較早。臺灣還有學(xué)者對288例HBeAg陽性CHB患者細(xì)胞因子水平進(jìn)行長達(dá)數(shù)十年的監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)HBeAg陽性CHB患者IL-10-1082G/G和IL-12β-10993C/G基因型能預(yù)測早期自發(fā)的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換[19]。

（二）感染年齡及感染方式 對亞洲HBeAg陽性CHB患者自然史的研究發(fā)現(xiàn)，隨著年齡的增加，血清學(xué)轉(zhuǎn)換率有所增加。但也有發(fā)現(xiàn)3歲或更小的兒童年轉(zhuǎn)換率高于年齡稍大者，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[20]。幼年感染HBV的表面抗原攜帶者，在15～20歲時(shí)90%是HBeAg陽性，但到40歲以后，這一比例變?yōu)椋?0%。圍產(chǎn)期或者兒童早期的獲得性感染CHB患者會經(jīng)歷長時(shí)間的“免疫耐受期”，期間呈HBeAg陽性，HBV DNA高載量，而沒有明顯的肝臟炎癥，但在一部分患者中可能會引起纖維化甚至肝硬化，他們也有可能清除HBV感染，并且發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換[21]。HBeAg陽性率的進(jìn)行性下降，與隨年齡增大，經(jīng)歷過免疫清除期概率增加有關(guān)。

垂直傳播的感染者一般要先經(jīng)過免疫耐受期，其后經(jīng)過免疫清除期和非活動(dòng)期，而成年人感染一般經(jīng)過非垂直傳播途徑感染，可直接進(jìn)入免疫清除期。在免疫清除期是否發(fā)生血清學(xué)轉(zhuǎn)換是疾病轉(zhuǎn)歸的轉(zhuǎn)折點(diǎn)。Kim H等對CHB急性發(fā)作患者進(jìn)行多變量分析顯示，非垂直傳播方式是HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的獨(dú)立預(yù)測因素[21]。

（三）女性妊娠和男性青春期開始時(shí)間 Tan HH等對35例妊娠女性與140例未懷孕、年齡相當(dāng)和HbeAg/抗HBe狀態(tài)匹配的女性進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)妊娠與自發(fā)性HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換相關(guān)，且成功的血清學(xué)轉(zhuǎn)換與低水平的HBeAg相關(guān)。隨訪至產(chǎn)后1年到5年不等，妊娠組HBeAg陽性者血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為14.3%，而對照組僅為2%[22]。妊娠中后期免疫系統(tǒng)功能相對較弱，病毒容易復(fù)制，病毒載量增加。所以，妊娠結(jié)束時(shí)低水平的母體皮質(zhì)醇可激發(fā)免疫活性，引起免疫清除。男性占大多數(shù)是CHB患者的顯著特點(diǎn)。臺灣學(xué)者研究男性青春期開始時(shí)間對自發(fā)性HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的影響發(fā)現(xiàn)，15歲時(shí)血清睪丸激素水平≥2.5ng/ml的患者與睪丸激素水平＜2.5ng/ml者比，前者發(fā)生血清學(xué)轉(zhuǎn)換較早。同時(shí)纈氨酸等位基因攜帶者類固醇5α還原酶Ⅱ的多態(tài)性也與血清學(xué)轉(zhuǎn)換相關(guān)，酶活性高者血清學(xué)轉(zhuǎn)換發(fā)生較早[23]。

四、展望

對于HBeAg陽性患者來說，自發(fā)的或藥物治療誘發(fā)的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換具有重要的臨床意義，被認(rèn)為是慢性乙型肝炎治療過程中的里程碑。同時(shí)，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換可能引起HBsAg血清學(xué)陰轉(zhuǎn)，這也是最理想的接近“治愈”的一個(gè)治療終點(diǎn)。國內(nèi)外很多針對HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的研究都表明，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換受多方面因素影響，除了ALT水平、HBV基因型、HBV基因變異、HBV DNA載量等主要影響因素外，患者的HLA類型、感染年齡和感染方式、女性是否妊娠、男性青春期開始的時(shí)間等也是有價(jià)值的影響因素。無論是在乙型肝炎自然史中還是抗病毒治療過程中，監(jiān)測這些指標(biāo)可以幫助了解病情變化，決定是不是抗病毒治療以及何時(shí)開始抗病毒治療，及時(shí)調(diào)整治療方案，以保持血清學(xué)持續(xù)轉(zhuǎn)換狀態(tài)，以提高患者的生存質(zhì)量。

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