肝星狀細(xì)胞主要信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與肝纖維化的關(guān)系*

汪美鳳 平 鍵 綜述 成 揚(yáng) 審校

肝纖維化是由于急性或慢性肝臟損傷導(dǎo)致的細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）在肝組織間質(zhì)中過度沉積所導(dǎo)致的一種可逆性病理改變，是慢性肝病向肝硬化進(jìn)展的共同環(huán)節(jié)。在肝纖維化發(fā)生發(fā)展過程中，肝實質(zhì)細(xì)胞的損傷是肝星狀細(xì)胞（hepatic stellate cell，HSC）激活的始動環(huán)節(jié)，已證實HSC是ECM的主要來源，HSC激活并轉(zhuǎn)化為肌成纖維樣細(xì)胞，是肝纖維化發(fā)生發(fā)展的核心環(huán)節(jié)，許多因素參與了該過程的調(diào)控，其作用機(jī)制復(fù)雜，本文就HSC活化時主要信號通路的作用機(jī)制簡述如下。

一、轉(zhuǎn)化生長因子 -β1（TGF-β1）/Smad 途徑

轉(zhuǎn)化生長因子-β1（transforming growth factor，TGF-β1）是細(xì)胞因子TGF-β超家族成員之一，因其能促進(jìn)成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)化生長而得名。其主要生物學(xué)作用有：抑制大多數(shù)細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞分化，免疫抑制，促進(jìn)ECM合成，調(diào)節(jié)膠原生成和組織修復(fù)，與器官纖維化發(fā)生發(fā)展有著密切的關(guān)系。在肝纖維化中TGF-β1主要是促進(jìn)HSC合成ECM，促使HSC分泌金屬蛋白酶組織抑制物，下調(diào)降解蛋白酶的合成，阻止新合成的細(xì)胞基質(zhì)的分解而減少ECM的降解，從而打破ECM合成與降解的平衡，使ECM沉積增多，加速肝纖維化的發(fā)展。此外，TGF-β1還可上調(diào)由Sp1和Smad2反式作用因子介導(dǎo)的人類I型膠原，促進(jìn)纖維化的發(fā)展[1]。Smad蛋白是已知的唯一的I型受體胞內(nèi)底物，是TGF-β家族信號從受體到細(xì)胞核的胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。TGF-β1在體內(nèi)的表達(dá)主要與TGF-β/smad信號通路有關(guān)，TGF-β1活化后與細(xì)胞膜表面受體結(jié)合，激活Smads蛋白形成復(fù)合物，轉(zhuǎn)入核內(nèi)，與各種轉(zhuǎn)錄因子相結(jié)合，從而調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄。Smads蛋白介導(dǎo)了TGF-β1的胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。現(xiàn)已知至少有9種Smad蛋白，共分為三類，第一類為：受體型Smads（R-Smads），主要有Smad1、2、3、5、8，其中 Smad2 和 Smad3 介導(dǎo) TGF-β 和活動素的信號，Smad1、5、8 則轉(zhuǎn)導(dǎo)骨形態(tài)發(fā)生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）信號。Smad1、5、8 及 BMP-7 相互作用，可抑制肝纖維化的形成[2]；第二類為通用型Smads co-Smads）是TGF-β必要的信號中轉(zhuǎn)分子，有Smad4；第三類為抑制性Smads（I-Smads），抑制其他二類 Smads，主要有 Smad6、Smad7，Smad6抑制BMP信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，而Smad7則是抑制TGF-β與BMP信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，因此可抑制肝纖維化的形成。

TGF-β1在體內(nèi)均以無活性的形式存在，被激活后可啟動信號的傳導(dǎo)，激活Smad2和Smad3羧基端4個氨基酸的保守序列（SSXS），使Smad2和Smad3與Smad4形成異源寡聚物，將TGF-β1信號從胞漿向胞核轉(zhuǎn)位聚集，調(diào)控靶基因的轉(zhuǎn)錄活化。Smad7是TGF-β1信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制分子，可與Smad2或Smad3競爭結(jié)合TGF-β1型受體或Smad4，阻斷Smad2或Smad3被磷酸化并轉(zhuǎn)位至細(xì)胞核內(nèi)，抑制信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)。當(dāng)Smad7表達(dá)被抑制或R-Smads過度表達(dá)，可致TGF-β持續(xù)激活，引起肝纖維化，因而可以通過上調(diào)Smad7的表達(dá)來治療肝纖維化。Liu等[3]研究表明用黃芪丹參提取混合物可明顯抑制由TGF-β1引起的細(xì)胞損害，明顯減少Smad2C-末端和Smad3連接區(qū)域的磷酸化，用黃芪丹參提取混合物療法可下調(diào)Smad2/3/4混合物水平，但卻可上調(diào)劑量依賴性Smad7的表達(dá)。Wu[4]等研究表明氧化苦參堿能有效降低實驗性大鼠肝臟組織中膠原蛋白的產(chǎn)生和沉積，促進(jìn)CCl4誘導(dǎo)的肝纖維化SD大鼠Smad7的表達(dá)，抑制Smad3和CREB結(jié)合蛋白（CREB-binding protein，CBP）的表達(dá)并且可調(diào)節(jié)TGF-β/Smad信號通路。Liang等[5]研究發(fā)現(xiàn)熊去氧膽酸也可通過抑制TGFβ1、Smad3和CBP的表達(dá)，增加Smad7的表達(dá)來作用于TGF-β/Smad通路從而發(fā)揮其抑制肝纖維化的作用。TGF-β/Smad通路中各型Smad分子之間精密合作，共同完成生理及病理狀態(tài)下TGF-β的生物學(xué)效應(yīng)，通過對其機(jī)制的深入研究，有希望為肝纖維化的治療找到清晰的思路和更加有效的有針對性的治療方法。

二、MAPK通路

細(xì)胞絲裂原活化蛋白激酶（Mitogen-activatedp rotein kinase，MAPK）通路是又一個重要的細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。MAPK蛋白家族包括細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（Extracellular regulated kinase，ERK）、ERK5、c-jun 氨基末端激酶（c-jun N-terminal kinase，JNK）和p38等4個MAPK亞族。這些MAPK亞族能被各種炎性刺激所激活，并對炎癥的發(fā)生發(fā)展起重要作用，且活化的MAPK將信號轉(zhuǎn)導(dǎo)入核內(nèi)，能使多種轉(zhuǎn)錄因子磷酸化，隨后發(fā)生一系列的細(xì)胞反應(yīng)，如細(xì)胞的增殖與轉(zhuǎn)化。

（一）ERK途徑 ERK是HSC增殖的正性調(diào)節(jié)蛋白之一。ERK在細(xì)胞核內(nèi)與主要的核靶轉(zhuǎn)錄因子ELK-1結(jié)合，調(diào)節(jié)細(xì)胞生長和分化。而血小板源性生長因子（platelet-derived growth factor，PDGF）誘導(dǎo)的ERK細(xì)胞內(nèi)信號途徑是HSC活化和增殖的主要方式，Ras結(jié)合PDGF受體后激活Raf-1、MAPK kinase-1/2和 ERK-1、2。活化的 ERK轉(zhuǎn)導(dǎo)入核內(nèi)[6]，磷酸化轉(zhuǎn)錄因子Elk2-1和SAP，產(chǎn)生細(xì)胞增殖反應(yīng)，這一過程可能是通過調(diào)節(jié)細(xì)胞周期蛋白D1和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（cyclin dependent kinase，CDK）來實現(xiàn)。在對大鼠肝纖維化基因表達(dá)結(jié)構(gòu)及關(guān)鍵基因的研究中發(fā)現(xiàn)[7]RSK和ERK都是MAPK通路的關(guān)鍵基因，與肝纖維化時I型膠原的表達(dá)緊密相關(guān)，siERK1顯著抑制HSC的增殖，常伴隨著誘導(dǎo)HSC的凋亡和I型膠原的減少，選擇針對HSC的ERK1抑制劑作為靶向，將為肝纖維化的治療提供新的策略。本課題組研究發(fā)現(xiàn)[8]丹參酚酸B通過抑制ERK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制HSC的激活與增殖和抑制HSC內(nèi)I型膠原的產(chǎn)生來抑制肝纖維化的發(fā)生發(fā)展，其作用機(jī)制與其抑制ERK的磷酸化有關(guān)。

（二）JNK途徑 JNK也是HSC細(xì)胞增殖的一個正性調(diào)節(jié)蛋白，多種應(yīng)激刺激如細(xì)胞因子、細(xì)胞毒性藥物、活性氧等都能增加HSC中JNK的活性。在靜息或激活的HSC中，阻斷JNK的活性可阻止HSC增殖。在大鼠肝門纖維母細(xì)胞的培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)[9]肝細(xì)胞生長因子（hepatocyte growth factor，HGF）能抵抗Erk1/2的磷酸化和血小板衍生生長因子誘導(dǎo)的促有絲分裂刺激，并誘導(dǎo)JNK1磷酸化促進(jìn)凋亡細(xì)胞死亡。Kluwe等[10]對來自膽管結(jié)扎或服用CCl4的大鼠及慢性乙肝、非酒精性脂肪性肝炎病人的纖維化肝臟進(jìn)行檢測，測定JNK的磷酸化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在上述原因所致的纖維化肝臟中JNK的磷酸化水平急劇升高，并且主要存在于肌成纖維樣細(xì)胞中。在體內(nèi)，JNK 1缺乏大鼠在膽管結(jié)扎或CCl4處理后，纖維化水平降低，而JNK 2缺乏大鼠膽管結(jié)扎后纖維化水平升高，而CCl4處理后纖維化水平不變。這表明JNK各亞型及不同的造模方法對肝纖維化所起的作用不同。

（三）p38途徑 與JNK和ERK對HSC的增殖作用不同，維持JNK的靜止?fàn)顟B(tài)，能阻止HSC增殖，而阻斷p38卻能促進(jìn)HSC增殖，這表明p38對HSC的增殖起著負(fù)性調(diào)節(jié)作用，可調(diào)節(jié)HSC產(chǎn)生膠原。Schindler等[11]研究顯示炎癥刺激可激活P38MAPK，而P38 MAPK也可以影響生物體內(nèi)致炎與抗炎因素的平衡，決定炎癥的進(jìn)程.除此之外P38 MAPK也在細(xì)胞應(yīng)激、凋亡、細(xì)胞周期和生長等多種生理和病理過程中起重要作用[12]。Wu等[13]研究表明CPU-II2（一種新型齊墩果酸衍生物）可通過p38 MAPK通路調(diào)節(jié)HSC的功能減弱肝纖維化的發(fā)展。p38的抑制劑可促進(jìn)HSC增殖，提示p38的激活可抑制HSC增殖，阻斷p38MAPK能部分阻止TGF-β的促纖維化作用。

三、過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）途徑

過氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome Proliferatoractivated receptor，PPAR）屬I型核激素受體超家族成員，是一類新的固醇類激素受體，可被脂肪酸及代謝產(chǎn)物激活，是調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞分化和能量代謝的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，分為PPARα、β、γ三型。現(xiàn)在研究較多的是PPARγ信號途徑。PPARγ具有多種生物學(xué)效應(yīng)，在脂質(zhì)代謝、糖代謝、抑制炎癥反應(yīng)、細(xì)胞分化、抑制細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等方面發(fā)揮重要作用。將PPARγ的特異激活劑加入到激活的HSC細(xì)胞培養(yǎng)液中，能抑制膠原的合成和拮抗PDGF誘導(dǎo)的HSC增殖、趨化和遷移，從而起到抗纖維化的作用。Bruck等發(fā)現(xiàn)[14]PPARγ與維甲酸受體聯(lián)合與單獨(dú)應(yīng)用相比可顯著抑制硫代乙酰胺誘導(dǎo)的肝纖維化，其機(jī)制可能是聯(lián)合應(yīng)用加強(qiáng)了對HSC增殖的抑制，減少促炎因子TGFβ1和TNF-α的分泌。本課題組[15～17]采用肝臟原位灌流酶消化、Nycodenz密度梯度離心法分離大鼠HSC，動態(tài)觀察HSC表型變化并檢測PPARγ表達(dá)水平。發(fā)現(xiàn)PPARγ表達(dá)水平隨著HSC活化程度的增加不斷下降。而激活PPARγ能抑制HSC增殖，抑制α-SMA、I型膠原和核RelA的表達(dá)，顯著升高M(jìn)MP2和9的活性。并能夠誘導(dǎo)HSC凋亡，抑制抗凋亡因子Bcl-2的表達(dá)，促進(jìn)促凋亡因子Bax表達(dá)。促進(jìn)HSC中PPARγ的核轉(zhuǎn)位/重分布，顯著下調(diào)Cyclin D1基因、活化Rel A蛋白和I型TGFβ受體蛋白表達(dá)水平，升高M(jìn)MP2和9的活性。因此PPARγ是維持HSC作為靜止?fàn)顟B(tài)的表型上所必需的，PPARγ表達(dá)減少與HSC激活密切相關(guān)，而激活PPARγ通路可抑制HSC的活化，延緩肝纖維化形成，是逆轉(zhuǎn)肝纖維化的新途徑。

四、瘦素（leptin）受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

瘦素是肥胖基因（obese，ob）的編碼產(chǎn)物，主要由白色脂肪組織產(chǎn)生并分泌，在其他組織中如胎盤、骨骼肌、活化的HSC等也有表達(dá)。體內(nèi)脂肪量、進(jìn)食、胰島素、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）等都可影響瘦素的分泌?，F(xiàn)已知瘦素具有廣泛的生物學(xué)效應(yīng)，對一系列代謝過程產(chǎn)生影響，如胰島素的釋放、脂肪的合成和分解；它還參與免疫炎性反應(yīng)、損傷修復(fù)、腫瘤生長等病理生理過程?；罨腍SC參與了瘦素的合成與分泌，而瘦素也可作用于活化的HSC，促進(jìn)HSC增殖并抑制它的凋亡，并可以促進(jìn)肝內(nèi)TGF-β1、PDGF等細(xì)胞因子的表達(dá)，增加I型前膠原的表達(dá)，減少ECM的降解，從而促進(jìn)纖維化發(fā)展。瘦素主要表達(dá)于HSC，并可能通過竇內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)揮重要的促纖維化作用，瘦素在肝纖維化進(jìn)展中起重要作用，尤其在肝纖維化的中晚期。所以抑制瘦素表達(dá)，可抑制HSC的活化，從而減緩肝纖維化進(jìn)程。Wang等[18]發(fā)現(xiàn)瘦素介導(dǎo)的HSC和肝纖維化是通過其對枯否細(xì)胞的間接作用實現(xiàn)的，而這個作用很大程度上由TGF-β1介導(dǎo)實現(xiàn)。Qamar等[19]研究發(fā)現(xiàn)瘦素在細(xì)胞凋亡中所起的作用受大鼠的種類和引起凋亡的原因影響。對于野生型大鼠，瘦素能產(chǎn)生更少的凋亡更多的α-SMA，并且瘦素可避免HSC體內(nèi)體外的的凋亡。瘦素的抗凋亡作用需要瘦素受體與線粒體激活作用鄰近的凋亡通路的相互作用。

五、整合素（integrin）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路途徑

整合素是廣泛存在于動植物細(xì)胞表面的一種糖蛋白受體家族分子，是介導(dǎo)細(xì)胞與ECM間及細(xì)胞與細(xì)胞間的一類細(xì)胞黏附分子。它是由α、β兩種亞基組成的異源二聚體，含有18種α亞基和8種β亞基。根據(jù)β亞單位的不同整合素可分為8種類型，同一類型β亞單位相同，而α亞單位不同。整合素作為細(xì)胞膜上一類肯定的受體分子，其配體主要為ECM，還包括細(xì)胞間黏附分子、血管細(xì)胞黏附分子和血清游離蛋白分子等。整合素作為HSC細(xì)胞膜上的異二聚體跨膜蛋白，它不僅將ECM與細(xì)胞連結(jié)在一起，而且將信息由細(xì)胞外傳至細(xì)胞內(nèi)，介導(dǎo)信號的傳遞。

整合素在正常及病變肝組織種的分布均十分的廣泛，整合素在肝臟的表達(dá)方式與在其他組織細(xì)胞中不同，有些亞型在正常生理條件下并無表達(dá)，而在纖維化過程中則被誘導(dǎo)表達(dá)。此種作用主要由ECM受體-整合素所介導(dǎo)。在肝纖維化過程中各種整合素分子起著不同的作用，α1β1是膠原和LN雙重受體，對HSC收縮功能至關(guān)重要，且配體與受體的親和力受二價陽離子的調(diào)節(jié)；α2β1是一種膠原受體并可與L及FN反應(yīng)；而α6β4可能與HSC收縮有關(guān)，也可以介導(dǎo)HSC與肝細(xì)胞相互作用。用免疫組化和RT-PCR法檢測[20]發(fā)現(xiàn)膽管閉塞小鼠體內(nèi)整合素αvβ6和ECM沉積水平上調(diào)，整合素αvβ6或ECM降解的抑制可能是未來治療策略中具有吸引力的靶點(diǎn)。在體內(nèi)[21]抑制整合素αvβ3可減少血管生成，加劇膽管結(jié)扎和硫代乙酰胺誘導(dǎo)的大鼠肝纖維化，盡管這種抗肝纖維化作用是在體外通過作用于HSC而實現(xiàn)的，但因其減少血管生成的同時加重了肝纖維化，所以這種血管生成抑制劑需慎用于肝纖維化病人。

六、NF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

NF-κB是一種具有轉(zhuǎn)錄激活功能的蛋白質(zhì)，屬于NF-κB/Rel蛋白家族[16]。包括 p65、p50、p52、c-Rel和 RelB 5 種NF-κB/Rel蛋白，組成同源或異源二聚體，其中p65和p50組成的異源二聚體最多見。NF-κB是調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)最為重要的轉(zhuǎn)錄因子，在受到氧自由基、TNF-α、IL-1、LPS及紫外線等刺激下NF-κB可被激活，并啟動TNF-α、IL-1、細(xì)胞粘附分子和環(huán)氧合酶-2等基因轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致TNF-α、IL-1等促炎因子大量產(chǎn)生，引發(fā)炎癥反應(yīng)。這說明NF-κB的活化是抑制放射線、化療抑制TNF誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的重要因素之一，而維生素E可通過清除氧自由基，抑制NF-κB的活化。抑制NF-κB的活化可明顯增強(qiáng)細(xì)胞對放射線、化療和TNF等介導(dǎo)的凋亡誘導(dǎo)作用。NF-κB還可介導(dǎo)抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶，而兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶參與炎癥疼痛反應(yīng)，這說明NF-κB還可抑制疼痛。靜止HSC向活化HSC轉(zhuǎn)化時，NF-κB的結(jié)合活性增加，通過誘導(dǎo)纖維化因子，介導(dǎo)肝纖維化過程。已發(fā)現(xiàn)MIκBα的表達(dá)可以抑制NF-κB蛋白的表達(dá)，提高大鼠HSC對TNF-α的敏感性，通過誘導(dǎo)HSC的凋亡，從而抑制肝纖維化[22～23]。

七、小結(jié)

綜上所述，活化HSC增殖過程中所涉及的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)極為復(fù)雜，這些信號通路相互聯(lián)系相互作用，形成了錯綜復(fù)雜的信號傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，共同介導(dǎo)慢性肝損傷至肝纖維化的漫長病理過程。要想以單一的方式來逆轉(zhuǎn)肝纖維化似乎有些困難，對于各通路中HSC的激活、產(chǎn)生、增殖機(jī)制，目前的研究還不夠理想，只有了解其機(jī)制，找到特異性的阻斷方法，才能有針對性的治療肝纖維化，得到滿意的療效。

[1]SYSA P，POTTER JJ，LIU X，et al.Transforming growth factor-beta1 up-regulation of human alpha（1）（I）collagen is mediated by Sp1 and Smad2 transacting factors[J].DNA Cell Biol，2009，28（9）:425-34.

[2]KINOSHITA，IIMURO，OTOGAWA，et al Adenovirusmediated expression of BMP-7 suppresses the development of liver fibrosis in rats[J].Gut，2007，56（5）:706-714.

[3]LIU X，YANG Y，ZHANG X，et al.Compound Astragalus and Salvia miltiorrhiza extract inhibits cell invasion by modulating transforming growth factor-beta/Smad in HepG2 cell[J].J Gastroenterol Hepatol，2010，25（2）:420-426.

[4]WU XL，ZENG WZ，JIANG MD，et al.Effect of Oxyma－trine on the TGF beta-Smad signaling pathway in rats with CCl4-induced hepatic fibrosis[J].World J Gastroenterol，2008，14（13）:2100-2105.

[5]LIANG TJ，YUAN JH，TAN YR，et al.Effect of ursodeoxycholic acid on TGF beta1/Smad signaling pathway in rat hepatic stellate cells[J].Chin Med J，2009，122（10）:1209-1213.

[6]TSUKADA S，PARSONS CJ，RIPPE RA.Mechanisms of liver fibrosis[J].Clin Chim Acta，2006，364（1/2）:33-60.

[7]QIANG H，LIN Y，ZHANG X，et al.Differential expression genes analyzed by cDNA array in the regulation of rat hepatic fibrogenesis[J].Liver Int，2006，26（9）:1126-1137.

[8]CHENG Y，PING J，LIU C，et al.Study on effects from salvia miltiorrhiza and curcuma lsonga inhibiting phosphorylated extracellular signal regulated kinas expres sion in rat’s hepatic stellate cells[J].Chin J Integr Med，2006，12（3）:207-211.

[9]KIM WH，MATSUMOTO K，BESSHO K，et al.Growth inhibition and apoptosis in liver myofibroblasts promoted by hepatocyte growth factor leads to resolution from liver cirrhosis[J].Am J Pathol，2005，166（4）:1017-1028.

[10]KLUWE J，PRADERE JP，GWAK GY，et al.Modulation of hepatic fibrosis by c-Jun-N-terminal kinase inhibition[J].Gastroenterology，2010，138（1）:347-359.

[11]SCHINDLER JF，MONAHAN JB，SMITH WG.p38 pathway kinases as anti-inflammatory drug targets[J].J Dent Res，2007，86（9）:800-811.

[12]BROWN MD，SACKS DB.Compartmentalised MAPK pathways[J].Handb Exp Pharmacol，2008，186:205-235.

[13]WU LM，WU XX，SUNY，et al.A novel synthetic oleanolic acid derivative（CPU-II2）attenuates liver fibrosis in mice through regulating the function of hepatic stellate cells[J].J Biomed Sci，2008（2），15:251-259.

[14]BRUCK R，WEISS S，AEED H，et al.Additive inhibitory effect of experimentally induced hepatic cirrhosis by agonists of peroxisome proliferator activator receptorγ and retinoic acid receptor[J].Dig Dis Sci，2009，54（2）:292-299.

[15]成揚(yáng)，平鍵，徐列明，等.姜黃素上調(diào)PPARγ抑制肝星狀細(xì)胞活化標(biāo)志表達(dá)的研究 [J].中國實用內(nèi)科學(xué)雜志，2006，9（24）：1937-1940.

[16]成揚(yáng)，平鍵，劉成，等.姜黃素激活過氧化物酶體增殖因子活化受體γ信號對大鼠肝星狀細(xì)胞基質(zhì)金屬蛋白酶2、9活性和胞核核因子-κB p65表達(dá)的影響[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2007，27（5）：439-443.

[17]CHENG Y，PING J，XU L.Effects of curcumin on peroxisome proliferator-activated receptor gamma expression and nuclear translocation/redistribution in cultureactivated rat hepatic stellate cells[J].Chin Med J（Engl），2007，120（9）:794-801.

[18]WANG J，LECLERCQ I，BRYMORA JM，et al.Kupffer cells mediate leptin-induced liver fibrosis[J].Gastroenterology，2009，137（2）:713-723.

[19]QAMAR A，SHEIKH SZ，MASUD A，et al.In vitro and in vivo protection of stellate cells from apoptosis by leptin[J].Dig Dis Sci，2006，51（10）:1697-1705.

[20]NADLER EP，PATTERSON D，VIOLETTE S，et al.Integrin alphavbeta6 and mediators of extracellular matrix deposition are up-regulated in experimental biliary atresia[J].J Surg Res，2009，154（1）:21-29.

[21]PATSENKER E，POPOV Y，STICKEL F，et al.Pharmacological inhibition of integrin alphavbeta3 aggravates experimental liver fibrosis and suppresses hepatic angiogenesis[J].Hepatology，2009，50（5）:1501-1511.

[22]TCHIVILEVA IE，NACKLEY AG，QIAN L，et al.Characterization of NF-kB-mediated inhibition of catechol-O-methyltransferase[J].Mol Pain，2009，16（5）:13.

[23]RICHARD G，RUDDE LL，DIEM HL，et al.Ferritin functions as a proinflammatory cytokine via ironindependent PKC-ζ/NFκB-regulated signalling in rat hepatic stellate cells[J].Hepatology，2009，49（3）:887-900.