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    藻藍(lán)蛋白及其酶解產(chǎn)物的抗腫瘤效應(yīng)研究進(jìn)展

    2010-04-11 04:00:54鄧偉王雪青
    海洋通報(bào) 2010年3期
    關(guān)鍵詞:蛋白酶解螺旋藻產(chǎn)物

    鄧偉,王雪青

    (天津市食品與生物技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、天津商業(yè)大學(xué)生物技術(shù)與食品科學(xué)學(xué)院,天津300134)

    藻藍(lán)蛋白及其酶解產(chǎn)物的抗腫瘤效應(yīng)研究進(jìn)展

    鄧偉,王雪青

    (天津市食品與生物技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、天津商業(yè)大學(xué)生物技術(shù)與食品科學(xué)學(xué)院,天津300134)

    從海洋生物中尋找高效、低毒副作用的抗腫瘤藥物是近年天然藥物研究的新領(lǐng)域。隨著海洋生物藥學(xué)研究的不斷深入,發(fā)現(xiàn)許多海洋生物的活性物質(zhì)源于其食物。因此對于海洋生物食物鏈基層藻類的生物活性物質(zhì)研究,更具有實(shí)際的意義。藻藍(lán)蛋白(C-phycocyanin, C-PC)是存在于一些藻體中的光合色素蛋白,具有抗腫瘤、抗病毒、抗氧化等多種生物學(xué)功能,有重要的開發(fā)利用價(jià)值。國內(nèi)外關(guān)于藻藍(lán)蛋白的抗腫瘤作用及其機(jī)制的研究已有報(bào)道,而酶解后的藻藍(lán)蛋白多肽抗腫瘤效應(yīng)研究國內(nèi)外報(bào)道很少。隨著酶工程技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用,利用蛋白酶水解藻藍(lán)蛋白獲取生物活性肽更具研究開發(fā)潛力,圍繞藻藍(lán)蛋白及其酶解產(chǎn)物的抗腫瘤活性及機(jī)制進(jìn)行了綜述。

    藻藍(lán)蛋白;酶解產(chǎn)物;抗腫瘤活性

    藻膽蛋白是大量出現(xiàn)于紅藻 (Rhodophyta)、藍(lán)綠藻 (Cyanophyta) 和隱藻 (Cryptophyta) 中的捕光色素蛋白,主要包括藻紅蛋白 (R-PE)、藻藍(lán)蛋白(C-PC) 和別藻藍(lán)蛋白 (APC) 3種。藻膽蛋白在藻類細(xì)胞中的主要功能是作為光合作用捕光色素系統(tǒng),把捕獲的光能高效地傳遞給葉綠素,從而使海藻的光合作用得以發(fā)生[1]。

    藻藍(lán)蛋白 (Phycocyanin) 是從螺旋藻中提取的藻膽蛋白的一種,其氨基酸組成合理,其中必需氨基酸占氨基酸總量的37.42%。大量的臨床研究結(jié)果表明[2-9],藻藍(lán)蛋白具有抗腫瘤、抗輻射、抗疲勞、調(diào)節(jié)免疫力、清除自由基、促進(jìn)細(xì)胞生長和保護(hù)神經(jīng)等生理作用。因此螺旋藻粉作為功能保健品十分受人歡迎。當(dāng)其被食用后,經(jīng)過腸胃道的消化作用,形成一些多肽產(chǎn)物。隨著對酶解多肽的深入研究,發(fā)現(xiàn)其更具研究潛力。本文將近年來螺旋藻藻藍(lán)蛋白及其酶解產(chǎn)物的生理活性特別是其抗腫瘤活性作一綜述。

    1 藻藍(lán)蛋白抗腫瘤活性研究進(jìn)展

    1.1 藻藍(lán)蛋白體外抗腫瘤實(shí)驗(yàn)研究

    提純的藻藍(lán)蛋白 (C-PC) 對體外培養(yǎng)的腫瘤細(xì)胞具有明顯的抑制作用。章申峰[2]報(bào)道較高濃度(>40 μmol/mL)的C-PC可在體外顯著抑制肺腺癌SPC-A1細(xì)胞的生長,并具良好的時(shí)間劑量關(guān)系。細(xì)胞核Hoechst染色和DNA片斷化檢測表明,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡是C-PC殺傷肺腺癌SPC-Al細(xì)胞的主要途徑。王勇等[9]研究藻藍(lán)蛋白對體外培養(yǎng)HeLa細(xì)胞的生長抑制作用,發(fā)現(xiàn)隨藻藍(lán)蛋白劑量的增加,抑制率逐步提高,而采用流式細(xì)胞技術(shù)檢測HeLa細(xì)胞,進(jìn)行周期分析,初步認(rèn)為這種抑制機(jī)制為藻藍(lán)蛋白使HeLa細(xì)胞由合成期 (S)或分裂期 (M) 向G1期轉(zhuǎn)變和積聚,細(xì)胞DNA合成衰減,即通過阻止DNA的增殖來抑制腫瘤細(xì)胞增殖。此外,藻藍(lán)蛋白對對體外培養(yǎng)的人白血病細(xì)胞株HL-60、K-562、和U-937細(xì)胞均有不同程度的抑制作用,并存在濃度劑量效應(yīng),高濃度抑制作用強(qiáng)[9,10]。

    誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的機(jī)理包括選擇性的抑制COX-2活性、下調(diào)Bcl-2途徑,以及增強(qiáng)CD59基因表達(dá)、激活半胱氨酸蛋白酶家族等。

    COX-2的選擇性抑制劑可明顯抑制腫瘤生長和腫瘤血管生成,誘發(fā)腫瘤細(xì)胞凋亡,而且還能增強(qiáng)化療藥的細(xì)胞毒性和腫瘤的放射敏感性。Reddy[8]研究發(fā)現(xiàn),藻藍(lán)蛋白可選擇性抑制COX-2活性來誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡,他們用脂多糖 (LPS) 刺激RAW264.7吞噬細(xì)胞,結(jié)果表明藻藍(lán)蛋白具有劑量依賴性抑制該細(xì)胞株增殖作用。

    Jagu Subhashini[11]用C-PC處理人慢性白血病細(xì)胞系(K562)發(fā)現(xiàn):經(jīng)C-PC處理后細(xì)胞抗凋亡的Bcl-2下調(diào),但是促凋亡的Bax上調(diào)或沒有任何變化,因此Bcl-2/Bax的比率傾向于使細(xì)胞凋亡。研究表明,C-PC通過細(xì)胞色素c從線粒體釋放進(jìn)入細(xì)胞質(zhì),PARP的裂解和Bcl-2的下調(diào)誘導(dǎo)K562細(xì)胞凋亡。

    李冰等[12]構(gòu)建得到含有CD59基因的HeLa細(xì)胞,以不同劑量的藻藍(lán)蛋白作用于體外培養(yǎng)的HeLa細(xì)胞,研究發(fā)現(xiàn)藻藍(lán)蛋白具有抗腫瘤效應(yīng),其機(jī)制可能是藻藍(lán)蛋白作為一種有絲分裂原,可與腫瘤細(xì)胞表面的有絲分裂原受體結(jié)合,通過受體的交聯(lián)和蛋白激酶活化從而促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)CD59基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá),而過量表達(dá)的CD59蛋白又和HeLa細(xì)胞上的Fas結(jié)合,誘導(dǎo)死亡結(jié)構(gòu)域的活化,從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡。

    Haizhen Wang[13]等發(fā)現(xiàn)藻藍(lán)蛋白的 β亞基(C-PC/β) 具有抗癌作用。他們研究了C-PC/β抑制細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的機(jī)制,發(fā)現(xiàn)經(jīng)C-PC/β處理后細(xì)胞中caspase-3和caspase-8活性增加。caspase是細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵酶,在正常細(xì)胞內(nèi)以非活性的酶原形式存在,一旦被凋亡信號激活,caspase即降解細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì),使細(xì)胞不可逆的走向死亡。

    1.2 藻藍(lán)蛋白體內(nèi)抗腫瘤實(shí)驗(yàn)研究

    藻藍(lán)蛋白體內(nèi)抗腫瘤作用的研究,主要是通過注射方式來研究其對實(shí)驗(yàn)動物的影響,以避免藻藍(lán)蛋白的酶解作用。

    李冰[5]建立S180荷瘤小鼠動物模型,腹腔注射C-PC,11天后通過QHS、ELISA、MTT等試驗(yàn)從免疫器官、免疫細(xì)胞、免疫分子水平上檢測C-PC的抗腫瘤免疫效應(yīng)。結(jié)果顯示,C-PC(處理)組小鼠瘤塊直徑及瘤體重量小于對照組,而且T細(xì)胞及B細(xì)胞活性,體液抗體量顯著大于對照,C-PC高劑量組比低劑量組抑制腫瘤細(xì)胞生長和提高機(jī)體免疫力的作用更明顯,從而揭示藻藍(lán)蛋白的體內(nèi)抗腫瘤作用與機(jī)體免疫系統(tǒng)免疫功能的調(diào)節(jié)有關(guān)。

    1.3 光固定化及硒化藻藍(lán)蛋白的抗腫瘤實(shí)驗(yàn)研究

    關(guān)燕清等[14,15]通過生物材料的設(shè)計(jì),以固定化來提高藻藍(lán)蛋白的活性。固定化的藻藍(lán)蛋白能避免被細(xì)胞內(nèi)吞消耗,保證與細(xì)胞表面受體長時(shí)間接觸,提高了對癌細(xì)胞的抑制率。唐玫等[16]通過生物轉(zhuǎn)化獲得富硒藻藍(lán)蛋白。富硒藻藍(lán)蛋白在實(shí)驗(yàn)劑量范圍內(nèi)離體實(shí)驗(yàn)可提高淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率,在體實(shí)驗(yàn)可增強(qiáng)空斑溶血細(xì)胞的溶血能力,且作用強(qiáng)于同等劑量的藻藍(lán)蛋白。

    1.4 藻藍(lán)蛋白的化療增敏作用

    在腫瘤化療中,腫瘤細(xì)胞對藥物的耐受性是臨床腫瘤化療失敗的主要原因之一。辛華雯等[17]研究了藻藍(lán)蛋白對氨甲蝶呤和順鉑的體外增敏作用,發(fā)現(xiàn)藻藍(lán)蛋白濃度與Hep-2細(xì)胞存活率之間存在良好的線性關(guān)系 (r=-0.935)。濃度為100 mg/L的藻藍(lán)蛋白和10 mg/L異搏定均沒有明顯的細(xì)胞毒性,但分別與氨甲蝶呤相互作用后,二者均增強(qiáng)氨甲蝶呤的細(xì)胞毒性,同時(shí)發(fā)現(xiàn)異博定的毒副作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于藻藍(lán)蛋白。

    1.5 藻藍(lán)蛋白的光動力學(xué)抗腫瘤作用

    光動力療法的基礎(chǔ)是生物光動力敏化作用,它利用光敏藥物(光敏劑)在生物體內(nèi)的惡性腫瘤組織中的選擇性攝取與滯留以及與生物分子的光敏化氧化作用,產(chǎn)生活性氧物質(zhì)(reactive oxygen species, ROS),破壞組織和細(xì)胞中的多種生物大分子,最終引起腫瘤細(xì)胞死亡,達(dá)到治療目的。

    現(xiàn)在也已經(jīng)證實(shí),藻膽蛋白,包括藻紅蛋白(R-PE)、藻藍(lán)蛋白 (C-PC) 和別藻藍(lán)蛋白 (APC) 均能夠在適宜波長光的激發(fā)下,產(chǎn)生單線態(tài)氧和其他的氧自由基[18]。自Morcos[19]首先提出用C-PC介導(dǎo)光動力反應(yīng)治療腫瘤以來,R-PE與C-PC及其亞基均已被證明具有光敏作用[20-22,30]。李冠武[22]研究發(fā)現(xiàn)藻紅蛋白在特定激光能量下介導(dǎo)的光敏反應(yīng)對小鼠S180 細(xì)胞具有很強(qiáng)的殺傷作用,可誘導(dǎo)其凋亡。郭瑞勇[23]等將藻藍(lán)蛋白亞基通過薄膜水合——超聲分散法制備成藻藍(lán)蛋白亞基脂質(zhì)體,實(shí)驗(yàn)表明其腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)染特性和光動力學(xué)殺傷作用效果良好,藥物的最佳作用時(shí)間為4 h,在0~200 μg/mL內(nèi),光照劑量為22 J/cm2時(shí),隨著藻藍(lán)蛋白亞基及其脂質(zhì)體濃度的增加,對胃癌細(xì)胞BGC-823和小鼠肉瘤細(xì)胞S180的光敏作用也隨之增強(qiáng);在200 μg/mL時(shí)對兩種細(xì)胞生存率分別降低為 (45±5.2)%和(36±5.5)%。

    2 藻藍(lán)蛋白酶解產(chǎn)物生理活性研究進(jìn)展

    藻藍(lán)蛋白具有抗腫瘤等生理活性,然而其作為大分子量的天然態(tài)的蛋白,不可避免的存在穩(wěn)定性差,易失活等問題,并且,藻藍(lán)蛋白在體內(nèi)注射時(shí)也容易產(chǎn)生過敏反應(yīng)并造成了給藥途徑選擇的限制。

    由于天然存在的活性肽在生物中含量低且提取困難,利用蛋白酶水解天然蛋白質(zhì)而獲得生物活性肽是一種行之有效的方法。利用該方法已成功地從海洋蛋白獲得降血壓肽和抗氧化活性肽[24,25]。近年來也有報(bào)道采用蛋白酶解產(chǎn)物而獲得抗腫瘤活性肽。如洪鵬志等[26]研究發(fā)現(xiàn):翡翠貽貝 (Perna viridis) 肉蛋白酶水解物對昆明小鼠 (Musmusculus)移殖性腫瘤S180的抑制率達(dá)到了50.6%,并且還具有增強(qiáng)免疫功能的活性。Picot等[27]將18種魚蛋白進(jìn)行酶解,體外試驗(yàn)表明,3種藍(lán)鱈 (Micromesistius poutassou) 蛋白,3種鱈 (Gadous macrocephalus)蛋白,3種比目魚 (Paralichthys olivaceus) 及1種鮭 (Sciaeno psocellatus) 蛋白酶解產(chǎn)物均顯示對2種人乳癌細(xì)胞具有顯著的抑制生長作用,顯示出蛋白酶解物抗腫瘤活性肽的誘人前景。

    2.1 藻藍(lán)蛋白酶解物的抗腫瘤作用

    2.1.1 藻藍(lán)蛋白酶解肽的體外抗腫瘤研究 本課題組[28]研究了藻藍(lán)蛋白及其胰蛋白酶酶解產(chǎn)物對人宮頸癌HeLa細(xì)胞株的體外生長抑制作用,發(fā)現(xiàn)其有明顯的劑量效應(yīng),當(dāng)藻藍(lán)蛋白的濃度達(dá)到100 mg/L時(shí),其抑制率可達(dá)29.9%。酶解時(shí)間為1 h、2 h的酶解產(chǎn)物的抗腫瘤活性明顯高于酶解前100 mg/L的藻藍(lán)蛋白。

    2.1.2 藻藍(lán)蛋白色素肽的光敏抑癌作用研究黃蓓等[29,30]從藻藍(lán)蛋白酶解產(chǎn)物中分離色素肽,檢測其對小鼠肉瘤細(xì)胞S180及荷瘤小鼠光動力療法(Photodynamic Therapy, PDT) 效果,發(fā)現(xiàn)藻藍(lán)蛋白色素肽具良好的PDT效果,有可能通過誘發(fā)凋亡途徑導(dǎo)致細(xì)胞死亡,為藻藍(lán)蛋白深加工提供了實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。

    黃蓓[31]研究了藻膽蛋白色素肽與癌光啉光敏作用的比較實(shí)驗(yàn),發(fā)現(xiàn)藻膽蛋白酶解產(chǎn)物R-PE的β亞基(R-PE/β)、C-CP1、C-CP3光譜單一、PDT作用效果良好、毒副作用弱且具有一定的熒光活性可作為新一代光敏劑選擇的對象。

    2.2 藻藍(lán)蛋白酶解肽的其它生理活性研究

    鐘耀廣[32]通過對螺旋藻蛋白質(zhì)進(jìn)行酶解,使其更容易被人體吸收,提高利用率,而且適當(dāng)?shù)拿附饪梢詼p少藻類特有的腥味。張瑩[33]通過胰蛋白酶酶解螺旋藻藻藍(lán)蛋白粗提液,顯著提高了酶解產(chǎn)物的自由基清除能力及降血壓活性,提高了螺旋藻干藻粉的應(yīng)用價(jià)值。

    3 結(jié) 語

    癌癥是嚴(yán)重威脅人類健康和生命殺手,新藥的開發(fā)已成為各國研究工作者的研究熱點(diǎn)。目前雖然一些癌癥的治療效果已經(jīng)有了滿意的療效,但對一些癌癥,如實(shí)體瘤的治療不盡人意,治愈癌癥仍是人類有待攻克的難題。藻藍(lán)蛋白本身具有很多的生物活性,安全無毒,特別適用于癌癥等疾病的防治及輔助治療。藻藍(lán)蛋白酶解產(chǎn)物不僅保留了其原來的抗腫瘤活性等生物學(xué)功能,而且還增強(qiáng)了其作用效果,對其深入研究,為使其成為安全高效的新型抗腫瘤藥物提供了更充分的依據(jù)。

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    Progress of anti-tumor activity of Phycocyanin and it’s enzymolied products

    DENG Wei, WANG Xue-qing
    (Key Laboratory of Food and Biotechnology; College of Biotechnology and Food Science,Tianjin University of Commerce, Tianjin 300134, China)

    Searching for the efficient,non-toxic anti-tumor drugs from marine organisms have been the new areas of natural medicine research in recent years. With the further marine pharmaceutical research, people found that, many specific pharmacological properties in marine organisms, are originated from their food. Therefore the study on algae,which belongs to the base of food chain of marine organisms, will be more practical significance. Phycocyanin is a light-harvesting chlorophyll protein extracted from some algae that has a great value of development and utilization. It has many biological functions, such as anti-tumor effect, antiviral activity, and antioxidation, etc. The studies on the anti-tumor activity of Phycocyanin have already been carried out in recent years. However, little has been reported about the bioactive peptides prepared by enzymatic hydrolysis of Phycocyanin at home and abroad. With the development and application of the enzyme engineering technology,utilizing the enzymatic means to achieve bioactive peptides makes the research on Phycocyanin more valuable and applicable. And further studies on these fields may develop better anti-tumor drugs than Phycocyanin. This paper reviewed the anti-tumor activity and mechanism of phycocyanin and it’s enzymolied products in recent years.

    Phycocyanin; enzymolied products; anti-tumor activity

    R282.77;R151.2

    A

    1001-6932(2010)03-0357-04

    2009-07-07 ;

    2009-11-26

    天津市科委應(yīng)用基礎(chǔ)重點(diǎn)項(xiàng)目(No. 08JCZDJC16600),天津市科技攻關(guān)項(xiàng)目(No. 06YFGZNC04200)

    鄧偉 (1983-),男,碩士,主要從事海洋微藻活性物質(zhì)的研究。電子郵箱:dengwei413@yahoo.com.cn

    王雪青 (1964-),女,博士,教授。電子郵箱:wxqing@tjcu.edu.cn

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