納絡(luò)酮在常見神經(jīng)系統(tǒng)損害治療中的應(yīng)用進(jìn)展

李 明,孟成金

(保山市人民醫(yī)院,云南保山 678000)

納洛酮[Naloxone,NLX],又名烯丙羥嗎啡酮,是 1960年合成的阿片受體拮抗劑,為羥二嗎啡酮的衍生物。國內(nèi)于 1983年人工合成,經(jīng)過多年實驗研究及臨床應(yīng)用。其應(yīng)用范圍不斷擴(kuò)大,療效得到充分肯定,自1981年baskin等[1]報道納洛酮可以有效逆轉(zhuǎn)腦卒中病人神經(jīng)細(xì)胞損害后,有關(guān)阿片受體拮抗劑與中樞神經(jīng)損傷的研究逐漸受到重視,實驗研究證明,納洛酮對神經(jīng)細(xì)胞具有保護(hù)作用,并可促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù),預(yù)后改善。

1 藥理作用及機(jī)制

納洛酮是一種阿片受體非特異競爭性藥物,為高脂溶性,能透過血腦屏障。與分布在腦干等部位的阿片受體結(jié)合后,能有效地阻斷內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)(OLS)所介異的各種效應(yīng)起著鎮(zhèn)痛、抑制呼吸、降低血壓、減慢心率,促進(jìn)生長激素和促甲狀腺素的釋放,升高血糖,促進(jìn)缺血性腦水腫形成和發(fā)展等作用。研究證明,納洛酮平安能增加呼吸頻率,改善通氣障礙,降低二氣化碳分壓和緩解低氧性呼吸衰竭。還能明顯改善腦血流量,增加腦灌注壓,使缺氧后的腦血流重新恢復(fù),保證腦干等重要部位的血流供應(yīng),減輕腦水腫、昏迷、偏癱等癥狀[2]。

2 臨床應(yīng)用

2.1 急性腦梗死,目前研究已證實,腦梗死時,缺血區(qū)刺激下丘腦弓形核釋放大量 β—內(nèi)啡肽,β—內(nèi)啡肽能降低梗死灶周圍缺血區(qū)血流量,抑制該區(qū)神經(jīng)元的電活動,繼而加速神經(jīng)元向不可逆性壞死方向發(fā)展。而NLX通過抑制 β—內(nèi)啡肽釋放,增加缺血區(qū)血流量,同時,抑制花生四烯酸代謝,調(diào)節(jié)前列腺環(huán)素和血栓素平衡,改善微循環(huán)。此外,NLX還能有效地阻斷急性腦梗死后內(nèi)源性阿片肽含量異常升高造成的繼發(fā)性損害,維持血填充和腦灌注壓,控制顱內(nèi)壓,減輕腦灌注后腦損傷及腦水腫,改善腦代謝[3]。NLX這種阻讓腦梗死后釋放的β—內(nèi)啡肽對腦缺血組織起進(jìn)一步損害作用,提示NLX作為新型腦保護(hù)劑用于缺血性中風(fēng)的治療前景較好[4]。周玲、任傳成、余桂軍[5]報道 168例急性腦中風(fēng)患者,對照組 97例用常規(guī)腦保護(hù)劑藥物,納洛酮組 71例,在常規(guī)腦保護(hù)劑的基礎(chǔ)上加鹽酸納洛酮注射液1.6～2.0mg/d靜脈滴注,療程 3～4周,納洛酮組和對照治療組治療后神經(jīng)功能缺損均有改善,但在腔隙性腦梗死患者中。加用 NLX較對照治療更能有效地改善神經(jīng)功能缺損的程度在非腔隙性腦梗死患者中加用NLX較對照治療更能顯著降低神經(jīng)功能缺損。同時 NLX還可以直接作用于神經(jīng)細(xì)胞。通過抑制蛋白水解,穩(wěn)定溶酶體膜,抑制脂質(zhì)過氧化,穩(wěn)定細(xì)胞膜對Ca2+的通透性,增加cAMP含量,從而改善細(xì)胞的代謝水平并有抑制興奮性氨基酸的作用[6]。目前認(rèn)為,NLX是阻止遲發(fā)性神經(jīng)元壞死,恢復(fù)受損傷神經(jīng)元功能的特異藥物,較早應(yīng)用NLX治療,腦梗死也是減輕病殘程度,提高生活質(zhì)量關(guān)鍵所在[7]。

2.2 急性腦出血,腦出血時,MLX不僅能抑制內(nèi)源B-EP和DyNaA,而且還能直接作用于神經(jīng)細(xì)胞,通過抑制蛋白水解,穩(wěn)定細(xì)胞膜對 Ca2+的通透性,增加CAMP含量,改善細(xì)胞代謝水平[6],MLX還能逆轉(zhuǎn)內(nèi)啡肽對神經(jīng)感覺運(yùn)動傳出通路的直接抑制作用,急性腦出血早期應(yīng)用NLX可以維護(hù)血壓的腦灌注壓,控制顱內(nèi)壓,減輕腦水腫,改善腦代謝,縮短腦出血昏迷時間,而且對神經(jīng)功能缺損恢復(fù)有明顯的療效。

2.3 急性顱腦外傷,在急性顱腦外傷等嚴(yán)重狀態(tài)下,機(jī)體驟然釋放大量內(nèi)源性阿片肽抑制兒茶酚胺和前列腺素對心血管和微循環(huán)的調(diào)節(jié),能導(dǎo)致腦灌注壓下降,腦組織缺血缺氧,呼吸抑制以及意識障礙加重等。腦血流的改變與急性重癥腦損傷后出現(xiàn)的血粘度升高紅細(xì)胞聚集,血流速度改變以及血管痙攣等有關(guān)。這些病理生理改變進(jìn)一步加重繼發(fā)性神經(jīng)損害,臨床研究證明,急性腦損傷病人傷后B-EP含量明顯增高,其增高的程序與傷情輕重和意識障礙程度呈正相關(guān)[8]。動態(tài)監(jiān)測 B—EP水平變化可以反映機(jī)體的病理生理改變和預(yù)測病人預(yù)后[9],納洛酮競爭性阻斷內(nèi)源性阿片肽與中樞和外調(diào)神經(jīng)的阿片受體結(jié)合;其可能的神經(jīng)保護(hù)作用機(jī)制有:①抑制軟膜血管收縮,增加腦血流和腦灌注壓。②抑制缺血時細(xì)胞膜質(zhì)分解代謝,抑制氧自由基的產(chǎn)生和抗脂質(zhì)過氧化作用,增加細(xì)胞膜的穩(wěn)定性。③改善缺血時神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)CA2+,MGa2+紊亂,恢復(fù)線粒體氧化磷酸化和能量供給。④抑制腦損傷時小膠質(zhì)細(xì)胞的活化,減少炎癥介質(zhì)產(chǎn)生和級反應(yīng)。⑤降低EP,提高降鈣基因素相關(guān)肽水平保護(hù)神經(jīng)元。[9]減輕心血管神經(jīng)中樞功能抑制,抑制外周血管平滑肌收縮,從而調(diào)節(jié)血壓,改善創(chuàng)傷后休克狀況等作用機(jī)制,逆轉(zhuǎn)B-EP對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制和損害[10],另外,納絡(luò)酮治療腦外傷的量效關(guān)系非常復(fù)雜,具體機(jī)制目前還不十分清楚,估計與顱腦外傷后各種阿片物質(zhì)各自升高的時間、速度、幅度、持續(xù)時間以及不同劑量納洛酮與幾種受體親和力不同有關(guān)。

2.4 肺性腦病 慢性阻塞性肺病(COPD)多因急性感染而誘發(fā)呼吸衰竭和肺性腦病,急性發(fā)作時因缺氧加重、二氧化碳潴留而發(fā)生血管透性增加,肺水腫,腦間質(zhì)水腫和腦細(xì)胞水腫,同時缺氧引起血液黏稠度增加。肺小動脈收縮而增加肺循環(huán)阻力及右心負(fù)荷,患者在應(yīng)激狀態(tài)下,血液中 β—內(nèi)啡肽含量明顯升高。對于神經(jīng)系統(tǒng)和循環(huán)系統(tǒng)均有抑制作用,使缺氧進(jìn)一步加重,腦皮質(zhì)血流進(jìn)一步減少,腦組織細(xì)胞功能障礙加重,姜仁太等[1]報道用NLX治療肺心病等24例,與常規(guī) 24例對照,治療組再用 NLX

0.8 mg,加5%GS 20m l靜注,每2 h 1次,神志轉(zhuǎn)清后,用NLX 0.4 mg,每3 h 1次,共3次,結(jié)果:治療組與對照組相比清醒所需時間短(P＜0.001),即刻療效比對照組顯著(CP＜0.05)。病死率下降。中樞神經(jīng)在嚴(yán)重創(chuàng)傷等情況下,能產(chǎn)生大量內(nèi)源阿片樣物質(zhì),這些物質(zhì)對中樞神經(jīng),心血管系統(tǒng)有明顯抑制作用,其中β—內(nèi)啡肽抑制作用尤為顯著,而NLX通過競爭性對抗大量內(nèi)源性阿片肽產(chǎn)生所致的病理效應(yīng),降低抑制性神經(jīng)元的興奮性,恢復(fù)大腦皮層覺醒狀態(tài),從而達(dá)到治療目的。

2.5 一氧化碳中毒后遲發(fā)性腦病急性 CO中毒主要因吸入高濃度CO形成COHB抑制HB攜氧能力,導(dǎo)致腦、心腎等臟器組織細(xì)胞缺氧。CO中毒后β—內(nèi)啡呔的釋放增加,中樞神經(jīng)系統(tǒng)受到抑制,腦缺氧加重。白向東等[12]報道用 NLX治療急性CO中毒 21例,與常規(guī)治療但 20例對照,治療組中用(1.2～1.6)mgNLX,溶于5%CS 20m l中靜推,每小時 1次,直到病人清醒,結(jié)果:治療組與對照組平均促醒時間對中度中毒分別為(1.2±0.4)h和(2.6± 0.6)Hcp＜0.01,重度中毒分別為(8.7±1.2)h和(13±4)h(CP＜0.05)。使用NLX對特異性嗎啡受體有拮抗作用,加速了外周血漿中 β-內(nèi)啡肽分解,從而阻斷 β-內(nèi)啡肽加重促進(jìn)缺血性腦水腫形成和發(fā)展的作用,改善腦血流灌注,同時NLX還能抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng),從而減輕了腦缺血再灌注損傷,并有可能抑制CO中毒后的大腦白質(zhì)脫髓鞘和小腦蒲氏細(xì)胞變性,從而減少 CO中毒后遲發(fā)性腦病的發(fā)生率,逆轉(zhuǎn)急性重度 CO中毒的昏迷,縮短了昏迷時間。

2.6 其他 有報道NLX治療流行性乙型腦炎[13]?；杳灾械脑\斷[14]新生兒呼吸抑制[15],眩暈[16]等均有良好療效。

綜上所述,納洛酮作為一種新型的腦保護(hù)劑,可以顯著改善腦梗死等患者神經(jīng)功能缺損程度,減輕殘疾,對重癥神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重的患者,其神經(jīng)保護(hù)作用較常規(guī)腦保護(hù)劑更為顯著。納絡(luò)酮的臨床用劑量為(0.4～0.8)mg,因其半衰期短,一般采用連續(xù)滴注法,成人以0.4 mg靜滴為宜,目前文獻(xiàn)中尚無納洛酮本身中毒病例報道,但在個別患者出現(xiàn)了惡心、嘔吐、和心功能不全者要慎用[17],當(dāng)然NLX在其他疾病的治療也取得了不同程度的效果,還需要在使用中不斷總結(jié)經(jīng)驗,以使它發(fā)揮更大作用。

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