非ST段抬高型急性冠狀動(dòng)脈綜合征研究進(jìn)展

林 毅

(天津市武清區(qū)人民醫(yī)院 天津 301700)

急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acutecoronarysyndrome，ACS)特指冠心病中急性發(fā)病的臨床類型，主要包括不穩(wěn)定型心絞痛、ST段抬高心肌梗死與非ST段抬高心肌梗死[1]，因其均具有共同的解剖學(xué)基礎(chǔ)，即與斑塊的破損有關(guān)，從而提出ACS的概念。本文結(jié)合2007年美國心臟學(xué)會(huì)(American college of cardiology，ACC)與美國心臟病協(xié)會(huì)(American heart association，AHA)頒布的不穩(wěn)定型心絞痛(unstable angina，UA)或非ST段抬高型急性心肌梗死(non－ST－segment elevation myocardial infarction，NSTEMI)診療指南、第10屆中國南方國際心血管病學(xué)術(shù)會(huì)議內(nèi)容及各最新大型臨床研究成果等，就有關(guān)NSTE－ACS最新診治進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 急性冠狀動(dòng)脈綜合征的病理學(xué)機(jī)制

急性冠狀動(dòng)脈綜合征伴有或不伴有病變血管節(jié)段的痙攣。其病理過程包括:①穩(wěn)定的纖維性斑塊逐漸阻塞。管腔致嚴(yán)重狹窄或完全閉塞;②含有較大脂質(zhì)核心的不穩(wěn)定斑塊破裂，血小板粘附。激活外源性凝血通路并伴隨急性血栓形成導(dǎo)致管腔迅速嚴(yán)重狹窄或完全閉塞，是最主要的病理過程[2]。隨著冠狀動(dòng)脈阻塞程度、血流灌注時(shí)間和心肌需氧量變化，出現(xiàn)相應(yīng)的臨床癥狀和并發(fā)癥。在細(xì)胞和分子水平上，證實(shí)血栓形成、脂質(zhì)代謝失調(diào)及炎癥反應(yīng)是ACS主要的病理過程[3]。

2 急性冠狀動(dòng)脈綜合征診斷

ACS的診斷首選應(yīng)能區(qū)分患者胸痛癥狀是否來源于心臟，其依據(jù)包括典型的心絞痛癥狀、既往史(危險(xiǎn)因素分析)、體格檢查、心電圖、心臟血清標(biāo)志物(肌鈣蛋白T、肌鈣蛋白I和肌酸激酶同工酶)。有些患者只有呼吸困難癥狀或心功能不全、低血壓、新的二尖瓣反流等非典型體征[4]。心肌生物標(biāo)志物升高或心電圖有動(dòng)態(tài)缺血改變提示患者有ACS。影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)有室壁運(yùn)動(dòng)異常、缺血或冠狀動(dòng)脈病理學(xué)狹窄也有助于ACS的診斷。新型超聲造影劑和負(fù)荷超聲心動(dòng)圖的聯(lián)合應(yīng)用有望成為評估冠狀動(dòng)脈血流灌注的安全、準(zhǔn)確、簡便的診斷方法。

診斷ACS要點(diǎn):①詳細(xì)病史，是最重要的診斷依據(jù);②所有胸部不適的患者都可能是ACS，心絞痛不僅為胸痛，它更多表現(xiàn)為緊縮感或窒息感;③大多數(shù)ACS患者沒有異常體征;④除非癥狀很不典型或已明確其他診斷，初始評估應(yīng)包括心電圖及血清心臟標(biāo)志物檢查;⑤正常的心電圖(特別是癥狀緩解后)和血清心肌標(biāo)志物結(jié)果(特別是起病早期)并不能排除ACS，應(yīng)動(dòng)態(tài)復(fù)查。

3 急性冠狀動(dòng)脈綜合征的危險(xiǎn)分層

ACS的治療策略取決于并發(fā)癥和死亡的危險(xiǎn)性，所有患者應(yīng)進(jìn)行早期的危險(xiǎn)分層。目前應(yīng)用的早期危險(xiǎn)分層主要來源于大規(guī)模臨床試驗(yàn)及專業(yè)協(xié)會(huì)推出的指南或?qū)＜夜沧R(shí)。高危指標(biāo)包括:①靜息時(shí)心絞痛發(fā)作時(shí)間長(超過20 min);②心絞痛發(fā)作時(shí)伴持續(xù)ST段壓低超過0.1 mV或暫時(shí)性ST段抬高;③心絞痛發(fā)作時(shí)伴有心力衰竭或血壓降低;④藥物規(guī)范治療后48 h仍有心絞痛發(fā)作;⑤心肌壞死標(biāo)志物(肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、肌鈣蛋白T或I)升高;⑥6個(gè)月內(nèi)接受介入性治療或有冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(coronary arterybypass graft surgery，CABG)史。中危指標(biāo)包括:①年齡超過65歲;②有陳舊性心肌梗死史;③有糖尿病史;④心絞痛緩解后心電圖上仍持續(xù)ST－T缺血性改變或T波對稱性倒置在0.2 mV或以上;⑤2周內(nèi)心絞痛發(fā)作頻繁。有高?；蚨囗?xiàng)中危指標(biāo)患者應(yīng)早期行血管重建術(shù)治療并利用心肌梗死溶栓治療臨床試驗(yàn)(thrombolysis inmyocardial infarction，TIMI)危險(xiǎn)評分進(jìn)行30 d和1年的死亡風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測。最近研究表明，生長分化因子－15以及充血性心力衰竭的血清標(biāo)志物(特別是B型鈉尿肽)是致NSTE－ACS患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4]。

GRACE評分系統(tǒng)，其可作為預(yù)測ACS患者6個(gè)月～4年死亡率簡單實(shí)用的工具[5]。它包括:①年齡;②心肌梗死史;③心功能不全KILLP分級;④心率;⑤收縮壓;⑥心電圖ST段改變;⑦心臟驟停;⑧血清肌酐升高;⑨肌酸激酶同工酶或肌鈣蛋白升高;⑩缺乏行介入治療的條件。

4 院內(nèi)治療

4.1 抗心肌缺血藥治療 β受體阻斷藥，通過減慢心率和降低血壓，減少心臟耗氧量、降低心律失常和心肌再缺血的風(fēng)險(xiǎn);血管擴(kuò)張藥如硝酸酯類藥和鈣拮抗藥能夠減少冠狀動(dòng)脈痙攣和降壓、鎮(zhèn)靜藥和止痛藥能減輕焦慮和疼痛，可達(dá)到同樣的作用。新型抗心絞痛藥物雷諾嗪(ranolazine)通過抑制心肌晚期內(nèi)向鈉電流、降低細(xì)胞內(nèi)鈉和鈣超載發(fā)揮抗心肌缺血作用。MERLIN和TIMI－36研究結(jié)果顯示，雷諾嗪可降低缺血復(fù)發(fā)率，不增加死亡或心律失常的發(fā)生率[6]。但這些藥物已證明不能明顯降低心臟性死亡、急性心肌梗死和再發(fā)性缺血的發(fā)生率。

4.2 抗血栓治療

4.2.1 抗血小板藥。與安慰劑比較，阿司匹林可使心血管事件發(fā)生率減少50%[7]，高危人群還應(yīng)該加用氯毗格雷，氯吡格雷能減少20%的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)但只增加少量的出血風(fēng)險(xiǎn)[8]。研究顯示，氯吡格雷600mg要比300 mg起效更加迅速，血小板抑制作用更強(qiáng)，但再增加到900mg的效果再提高受限[9]。普拉格雷(prasugrel)是一種新型血小板表面二磷腺苷(adenosine diphosphate，ADP)受體阻斷藥。TRITON－TIMI 38試驗(yàn)對行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)的中高危ACS 12844例隨機(jī)分組接受普拉格雷(負(fù)荷量60mg，維持量10mg/d)或氯吡格雷(負(fù)荷量300mg，維持量75mg/d)治療，直至術(shù)后6～15個(gè)月。結(jié)果顯示，普拉格雷組的主要終點(diǎn)事件(心臟性死亡、心肌梗死或卒中)及支架血栓(包括不同支架種類及血栓形成時(shí)間)發(fā)生率顯著低于氯吡格雷組，但其出血風(fēng)險(xiǎn)顯著高于氯吡格雷組[10]。在一項(xiàng)薈萃分析表明，血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制藥可使患者受益，但僅限于已行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈內(nèi)成形術(shù)的患者[11]。ELISA－2試驗(yàn)對NSTEMI328例隨機(jī)分為阿司匹林加氯吡格雷600mg組及阿司匹林加氯吡格雷300mg加替羅非班(tirofiban)組。研究結(jié)果顯示，三重治療組早期病變血管血流TIMI3級恢復(fù)率顯著高于雙重治療組，分別為67%和47%(P=O.002)，而兩者出血事件差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該結(jié)果提示對于NSTE－ACS患者三聯(lián)抗血小板藥物相對于雙聯(lián)抗血小板藥物可能有額外優(yōu)勢[12]。

4.2.2 抗凝血藥。用于NSTE－ACS抗凝血藥有普通肝素、低分子量肝素、戊多糖(凝血因子X拮抗藥)和直接凝血酶抑制藥。最近的一項(xiàng)薈萃分析表明，在短期(最多7d)使用阿司匹林的基礎(chǔ)上靜脈注射普通肝素和皮下注射低分子量肝素在治療心肌梗死的安全性和療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，各種低分子量肝素制劑之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[13]。但低分子量肝素有使用方便和不需監(jiān)測活化凝血時(shí)間的優(yōu)點(diǎn)。OASIS－5試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)磺達(dá)肝癸鈉(fondaparinux，供皮下給藥的1種戊多糖)，缺血事件發(fā)生率與依諾肝素比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但出血并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)卻下降大于50%，但在預(yù)防支架血栓形成較肝素差[14]。凝血酶直接抑制藥比伐盧定(bivalimdin)能直接作用于凝血酶Ⅲ。ACUITY試驗(yàn)共入選NSTE－ACSl3819例，隨機(jī)分別接受肝素(普通肝素或依諾肝素)聯(lián)合血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制藥、比伐盧定聯(lián)合GPⅡb/Ⅲa抑制藥及單用比伐盧定。結(jié)果顯示，對于接受了早期介入治療的中高?；颊撸瑔斡帽确ケR定對比其他兩組在預(yù)防缺血性事件方面的療效相似，但降低了出血風(fēng)險(xiǎn)，臨床獲益更顯著[14]。

綜上所述，NSTE－ACS的抗血栓治療必須常規(guī)使用阿司匹林、氯吡格雷(負(fù)荷量600mg)和抗凝血藥。置入藥物洗脫支架者，雙聯(lián)抗血小板藥需持續(xù)至術(shù)后12個(gè)月。置入裸金屬支架者，雙聯(lián)抗血小板治療最少維持2周，推薦1個(gè)月，有條件者可維持12個(gè)月[7]。高?；颊呓ㄗh加用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制藥。肝素依然是使用最廣泛的抗凝血藥，出血風(fēng)險(xiǎn)高的患者可選用磺達(dá)肝癸鈉[11]，接受了早期介入治療的中高?；颊呤走x比伐盧定。

4.3 強(qiáng)化降脂 2002年公布了美國降脂治療的指南(ATPⅢ)，2004年7月美國心肺血研究所和美國心臟病協(xié)會(huì)對ATPⅢ指南進(jìn)行了修訂，對于高危冠心病患者包括患有陳舊性心肌梗死、穩(wěn)定或不穩(wěn)定型心絞痛、冠心病血管重建的患者和有明確心肌缺血證據(jù)的患者，更強(qiáng)調(diào)強(qiáng)化降脂治療。強(qiáng)化降脂治療的目標(biāo)是:①使原有的LDL－C水平至少降低30% ～40%，②LDL－C＜70mg/dL為治療的選擇目標(biāo)。為達(dá)到以上降脂要求，現(xiàn)有的降脂藥物中只能選擇辛伐他汀或阿托伐他汀，前者開始劑量為40mg，后者為20mg，對于合并高甘油三酯血癥(甘油三酯 ＞200mg/dL)的高危冠心病患者還主張合并使用貝特類或煙酸類藥物。對于中高危患者指具有2個(gè)或2個(gè)以上冠心病危險(xiǎn)因素的患者，危險(xiǎn)因素包括吸煙、高血壓、糖尿病、低HDL－C(＜40mg/dL)和早發(fā)冠心病的家族史等，血漿LDL－C＞100mg/dL且＜129mg/dL可首先選擇改變生活方式，包括減肥、多活動(dòng)和減少膽固醇攝入等，如果LDL－C水平仍不能降至＜100mg/dL時(shí)，可再選擇溫和降脂治療如選擇普伐他汀、氟伐他汀、血脂康等藥。

4.4 介入治療 對NSTE－ACS患者行介入治療尚存在爭議:①是否所有患者都受益于冠狀動(dòng)脈造影術(shù)及經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈內(nèi)成形術(shù)?②擇期介入治療和早期介入治療到底哪個(gè)更有益?Hoenig等[15]總結(jié)了1996～2005年發(fā)表的所有試驗(yàn)，表明在6～12個(gè)月的隨訪中介入治療UA/NSTEMI能使頑固性心絞痛、再入院終點(diǎn)率的相對危險(xiǎn)度減少33%，但在較早時(shí)期的藥物治療方案尚不十分有效。ICTUS試驗(yàn)對NSTE－ACS 1200例隨機(jī)分為兩組，發(fā)現(xiàn)早期介入治療組發(fā)生復(fù)發(fā)性心肌梗死的比例更高(76%比40%);隨訪3年，兩組死亡、復(fù)發(fā)性心肌梗死、因心絞痛再入院的復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;隨訪4年，兩組死亡率(7.9%比 7.7%，P=0.62)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[16]，表明低?；颊呷绻幬锉Ｊ刂委熡行Ь蜎]必要行早期介入，而對中高危的患者指南推薦首選早期介入治療[4]。

支架內(nèi)再狹窄是困擾著介入治療關(guān)鍵問題。紫杉醇藥物洗脫球囊(drug eluting ball，DEB)在狹窄的動(dòng)脈膨脹大約30s，對細(xì)胞有親和力的紫杉醇快速充氣，使囊表面進(jìn)入動(dòng)脈細(xì)胞，從而減少支架內(nèi)再狹窄。PEPCAD II－ISR試驗(yàn)對患有裸金屬支架再狹窄131例隨機(jī)分為兩組，分別接受DEB和藥物洗脫支架(drug elutingstent，DES)治療，結(jié)果顯示隨訪6個(gè)月中DEB組在減少支架內(nèi)再狹窄組織、再狹窄率及嚴(yán)重的心血管事件發(fā)生率方面均顯著低于DES組[17]。DEBIUT注冊研究對患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)術(shù)后4個(gè)月的隨訪中證明了DEB對分叉病變的患者有效安全[18]。DEB避免在再狹窄部位再次植入金屬支架，并且采用了特殊的載體優(yōu)維顯(ultravist)，避免了DES表面的聚合物載體(polymer)對內(nèi)皮細(xì)胞修復(fù)和愈合過程的抑制的作用有望成為介入治療新的里程碑。但還需更大樣本、更長時(shí)間的研究來證明其臨床應(yīng)用價(jià)值。

5 長期治療

ACS患者出院后，治療方案主要包括預(yù)防心肌再缺血和壞死以及糾正所有促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素。需要繼續(xù)服用阿司匹林、氯吡格雷和β受體阻斷藥等。常規(guī)使用他汀類藥降低低密度脂蛋白，使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥，積極控制高血壓和高血糖，戒煙，維持理想體重，堅(jiān)持適度鍛煉，流感疫苗接種和健康合理飲食。

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