尿酸與心腦血管疾病之間的關(guān)系

王丹丹 夏勇

早在120多年前，人們就發(fā)現(xiàn)血尿酸增高可能是心腦血管疾病的一個(gè)危險(xiǎn)因素，但長(zhǎng)期以來(lái)未引起重視，自從1951年Gertler等首次提出尿酸與心血管疾病具有相關(guān)性后，尿酸在心腦血管中的作用引起廣泛的研究。由于尿酸在心腦血管疾病作用中的復(fù)雜性，其作用機(jī)制尚未完全清楚，本文就尿酸與心腦血管疾病之間的關(guān)系做一綜述。

1 尿酸的代謝及其流行病學(xué)

尿酸(uric acid ,UA)是由碳、氫、氮、氧組成的復(fù)合物(C5H4N4O3)。在人類尿酸是嘌呤代謝的終產(chǎn)物，由細(xì)胞代謝分解的核酸和其它嘌呤類化合物以及食物中的嘌呤經(jīng)酶的作用分解而來(lái)。人體內(nèi)尿酸的80%來(lái)源于體內(nèi)氨基酸、磷酸核糖及其他黏膜小分子化合物的合成和核酸的分解，此類屬內(nèi)源性；另有20%從富含嘌呤和核蛋白的食物中的核苷酸分解而來(lái)，此類屬外源性。人類在進(jìn)化過(guò)程中由于環(huán)境的因素和基因的突變體內(nèi)缺乏尿酸酶，不能把尿酸轉(zhuǎn)化為無(wú)活性的尿囊素，所以人類產(chǎn)生的尿酸有2條排泄途徑：(1)約2/3尿酸通過(guò)腎臟排出；(2)余1/3尿酸經(jīng)腸道,排出體外。

近年，隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，生活水平提高，高蛋白、高嘌呤食物攝入增加，及治療高血壓、心臟病的利尿藥及阿司匹林等應(yīng)用使高尿酸血癥的發(fā)病率明顯升高。歐美高尿酸血癥的患病率高達(dá)2%～18%。美國(guó)的一項(xiàng)橫斷面調(diào)查顯示，1990～1999年美國(guó)高尿酸血癥和痛風(fēng)的患病率呈上升趨勢(shì)[1]。與歐美發(fā)達(dá)國(guó)家相比，亞洲地區(qū)在20世紀(jì)50年代以前高尿酸血癥和痛風(fēng)的發(fā)病率極低，是一種罕見(jiàn)病。近20多年高尿酸血癥的發(fā)病率成上升趨勢(shì)。1991～2002年日本男性青少年高尿酸血癥患病率從3.5%增至4.5%[2]。我國(guó)臺(tái)灣省金門地區(qū)1991～1992年的一項(xiàng)研究顯示，30歲以上的成年人高尿酸血癥的患病率為男性25.8%，女性15.0%[3]。張學(xué)順[4]等2003年3月～2004年12月對(duì)山東省海陽(yáng)市5個(gè)社區(qū)沿海自然村居民流行病學(xué)調(diào)查顯示，高尿酸血癥患病率男性為16.58%，女性為7.88%。由上所示高尿酸血癥的發(fā)病率成逐年上升的趨勢(shì)，高尿酸血癥已經(jīng)不僅是老年人常見(jiàn)的疾病，已經(jīng)出現(xiàn)年輕化的趨勢(shì)。

2 尿酸和冠心病

Framingham于1985年首先提出高尿酸血癥與冠心病(CHD)有關(guān)，以后大量的流行病學(xué)及臨床資料研究顯示尿酸是冠心病的危險(xiǎn)因素。據(jù)報(bào)道CHD患者的尿酸濃度要高于健康對(duì)照組；尿酸的水平與冠心病的發(fā)生率和死亡率相關(guān)。Short等[5]發(fā)現(xiàn)，尿酸水平≥309μmol/l者，5年內(nèi)因心血管病死亡或發(fā)生冠心病主要臨床事件增加3.5倍，血尿酸水平升高是動(dòng)脈粥樣硬化病變發(fā)展的重要因素，并參與其并發(fā)癥的發(fā)生。Bickel等[6]在1017例經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)的冠心病患者的尿酸及傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素進(jìn)行檢測(cè)和隨訪2.2年，以所有原因死亡定為研究的終點(diǎn)，結(jié)果顯示：尿酸水平處于最低四分位(尿酸＜303μmol／L)的冠心病者與尿酸水平處于最高四分位者(尿酸＞433μmol／L)比較，病死率從3.4%增加到17.1%(RR5.0)。結(jié)果表明，尿酸水平升高是整體死亡率的一個(gè)獨(dú)立、顯著的陽(yáng)性相關(guān)因素，因此尿酸是影響冠心病患者死亡率的獨(dú)立因子。其可能的機(jī)制是：在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中尿酸結(jié)晶顯著多于正常動(dòng)脈管壁，血尿酸增高與動(dòng)脈內(nèi)膜增厚直接相關(guān)[7]促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成和進(jìn)展；尿酸在血液中的物理溶解度很低,尿酸升高時(shí)，尿酸鹽容易析出，沉積于血管壁，引起局部炎癥反應(yīng),損傷血管內(nèi)皮，激活血小板和凝血過(guò)程,促進(jìn)血小板的黏附和聚集[8]尿酸能促進(jìn)低密度脂蛋白的氧化和脂質(zhì)的過(guò)氧化；尿酸在嘌呤，黃嘌呤氧化過(guò)程生成氧自由基，從而參與炎癥反應(yīng)，促進(jìn)動(dòng)脈硬化的形成；高血尿酸濃度與許多傳統(tǒng)的心血管危險(xiǎn)因素包括高血壓、糖尿病、高甘油三酯血癥、肥胖及胰島素抵抗等相關(guān)聯(lián)。這些疾病可以加速動(dòng)脈粥樣硬化，降低腎臟對(duì)UA的清除率，繼發(fā)血尿酸水平升高形成惡性循環(huán)。

3 尿酸與高血壓

尿酸與高血壓間的關(guān)系首次由Mohamed在1870年提出。在以后的觀察中發(fā)現(xiàn)未經(jīng)治療的高血壓患者有25%～40%發(fā)展為高尿酸血癥＞N6.5mg/dl(390μmol/L)[9]。Sundstrom等[10]報(bào)告Framingham3329例無(wú)高血壓、心肌梗死、心力衰竭或痛風(fēng)者，隨訪4年，校正年齡、性別、BMI、DM、煙酒、肌酐、蛋白尿及基礎(chǔ)血壓后，有36.1%的參試者為高血壓前期,13.8%為高血壓，高血壓發(fā)病率隨尿酸水平的升高而增加，血尿酸與血壓變化呈正相關(guān),尿酸每增加1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差,發(fā)生高血壓危險(xiǎn)度為1.17，血壓進(jìn)展危險(xiǎn)度為1.11，對(duì)隨訪期沒(méi)有使用降壓藥物的患者進(jìn)一步分析顯示,尿酸水平與4年后的收縮壓和舒張壓相關(guān),認(rèn)為尿酸是高血壓發(fā)病及長(zhǎng)期血壓變化的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。在伴有高尿酸血癥的高血壓患者與尿酸正常者相比其心腦血管的危險(xiǎn)性增加3～5倍。在我國(guó)單純收縮性高血壓的老年患者其肌酐和尿酸與心血管疾病的死亡率有顯著的相關(guān)性[11]。高血壓患者尿酸增高可能是：過(guò)高的尿酸水平通過(guò)刺激[12]腎素--血管緊張素系統(tǒng)和誘導(dǎo)鈉敏感性及神經(jīng)型一氧化氮合成酶表達(dá)下調(diào)，使一氧化氮減少；高血壓引起腎小動(dòng)脈硬化和局部組織缺氧，使乳酸生成增多，乳酸對(duì)尿酸排泄有競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用，造成血清中尿酸潴留，而尿酸水平升高又可增強(qiáng)腎小管鈉的重吸收功能，從而導(dǎo)致高血壓；另外尿酸可以通過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞的增值引起內(nèi)皮功能的紊亂和血小板黏附性和聚集性的增強(qiáng)。

4 尿酸和心衰

近年研究發(fā)現(xiàn)心力衰竭患者常伴有高尿酸血癥。Anker等發(fā)現(xiàn)尿酸≥565μmol/L與心力衰竭死亡顯著相關(guān)(RR7.14)，而肌酐、尿素氮、年齡均無(wú)相關(guān)，提示尿酸可能是反映心衰預(yù)后的指標(biāo)之一。一些研究表明血尿酸是慢性心臟衰竭死亡率的一項(xiàng)獨(dú)立的預(yù)測(cè)指標(biāo)[13]陳章強(qiáng)等[14]測(cè)定100例心力衰竭患者治療前后血清UA，分析UA水平與性別、年齡、病因、心功能分級(jí)、利尿劑的使用及腎功能關(guān)系，結(jié)果慢性心力衰竭患者血清UA濃度在不同病因和不同性別及年齡之間無(wú)明顯差異,未用利尿劑和用利尿劑者UA、尿素氮、肌酐差異無(wú)顯著性。但隨心功能的惡化而升高，改善心功后尿酸水平明顯下降。心衰患者尿酸的升高與尿酸的排泄減少和產(chǎn)生相關(guān)，尿酸產(chǎn)生過(guò)多和心肌受損的程度可能與黃嘌呤氧化酶的活性調(diào)節(jié)有關(guān)，黃嘌呤氧化酶是尿酸合成的關(guān)鍵酶也使自由基產(chǎn)生的主要因素之一。黃嘌呤氧化酶也可導(dǎo)致心肌的氧化受損尿酸是細(xì)胞受損時(shí)產(chǎn)生的內(nèi)源性的危險(xiǎn)因素。對(duì)心血管系統(tǒng)產(chǎn)生有害作用包括免疫細(xì)胞的受損，炎性反應(yīng)的增強(qiáng)，腫瘤壞死因子釋放的增加等。由于尿酸與心衰的相關(guān)性，降低尿酸水平是否對(duì)心衰患者有益目前還不確定。

5 尿酸與腦血管病

血尿酸水平與腦血管病的發(fā)生率和病死率有關(guān),高尿酸血癥與腦血管病之間存在線性關(guān)系[15]血尿酸水平越高，腦梗死發(fā)病率越高，對(duì)2型糖尿病患者研究發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥是2型糖尿病患者腦卒中的強(qiáng)預(yù)報(bào)因子，其預(yù)報(bào)效應(yīng)獨(dú)立于其他危險(xiǎn)因素NHANESⅢ研究[16]結(jié)果顯示，血尿酸水平＞416.5μmol/L是腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，腦卒中患者伴高尿酸血癥預(yù)示著預(yù)后差。Weir等[17]觀察到在3731例住院腦卒中患者中，伴高尿酸血癥組90d病死率明顯高于正常尿酸組，血尿酸每升高99.96μmol/L，發(fā)生心腦血管疾病的危險(xiǎn)性增加1.27倍，提示高尿酸血癥與腦血管事件發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。Bos等在鹿特丹用8.4年的時(shí)間對(duì)4385名受試者追蹤調(diào)查，研究其血尿酸水平與心肌梗死和腦梗死的關(guān)系，Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析結(jié)果表明與血清尿酸水平處于最低5分位數(shù)者相比，處于最高5分位數(shù)者的缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)增高1.77倍，(95 CI1.10～2.83)；校正其他血管危險(xiǎn)因素后，僅能輕微削弱這種關(guān)系因此血清尿酸水平升高是缺血性腦卒中的重要危險(xiǎn)因素。

6 研究展望

在人類尿酸是主要的抗氧化劑，Waring等[18]通過(guò)隨即雙盲試驗(yàn)證實(shí)與相同劑量的維生素C相比尿酸有更大的抗氧化活性。尿酸可以清除體內(nèi)60%的自由基，也是代謝應(yīng)激中細(xì)胞內(nèi)比較重要的自由基清除劑。最近有種假說(shuō)認(rèn)為尿酸的這種抗氧化的活性可能有助于防止衰老，減輕氧化應(yīng)激，對(duì)心腦血管氧化有防止作用。然而很多流行病學(xué)和臨床試驗(yàn)表明高尿酸血癥是心腦血管疾病的危險(xiǎn)因素在增強(qiáng)氧化應(yīng)激的病理生理機(jī)制中重要作用?？赡苁且恍┣闆r下它的抗氧化活性被其促氧化活性和炎癥反應(yīng)超過(guò)。尿酸水平過(guò)低是一種營(yíng)養(yǎng)不良的表現(xiàn)反過(guò)來(lái)使機(jī)體的免疫功能下降更易感染[19]。近期還有報(bào)道20尿酸與心血管事件的關(guān)系呈J型曲線，尿酸最低者抗氧化作用減弱，心血管事件反而增加；尿酸最高者，由于尿酸毒性作用，心血管事件也增多。

總之尿酸水平過(guò)高是心腦血管疾病的危險(xiǎn)因素，通常與其它危險(xiǎn)因素并存，互為因果，惡性循環(huán)加重冠心病的發(fā)生和發(fā)展，增加腦血管疾病的發(fā)生率。因此我們應(yīng)該把尿酸作為心腦血管疾病的常規(guī)檢查，應(yīng)該適度的控制尿酸水平。

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