胃癌腫瘤標志物的研究新進展

孫立伶 陸文奇

1 背景

胃癌是世界性的健康問題，據(jù)統(tǒng)計每年全世界大約有800，000例胃癌死亡病例[1]，我國胃癌的死亡率居惡性腫瘤之首。胃癌的預后很差，進展期胃癌五年生存率不足30%，但早期胃癌術后的五年生存率可高達95.3%以上[2]。因此提高胃癌早期診斷率，對改善胃癌預后有著重要意義。

2 腫瘤標志物(Tumor Marker，TM)

腫瘤標志物(Tumor Marker，TM)是指腫瘤細胞合成、分泌、脫落到體液或組織中的生物活性物質或是病主對體內寄生物反應而產生并進入到體液組織中，在組織、血漿或其它體液中能夠檢測到的有關生化物質，這些物質達到一定的水平就能揭示某種腫瘤的存在。此外，在患者機體中，由于腫瘤組織浸潤正常組織，引起機體免疫功能和代謝異常，產生一些生物活性物質和因子，雖然這些物質的因子特異性低，但與腫瘤發(fā)生和發(fā)展相關，也可用于腫瘤的監(jiān)測，因此也將其稱為TM[3]。隨著分子生物學的進展，被發(fā)現(xiàn)的腫瘤標記物數(shù)量不斷擴大，但具有高度敏感性和特異性的理想腫瘤標記物仍是人們不斷追求的目標。下面就近幾年發(fā)現(xiàn)的比較具有潛力的胃癌標志物 MG7-AG、CCL18和TPS進行一下綜述：

2.1 胃癌單抗(MG—Antigen7，MG7)

2.1.1 MG7的結構與特征 MG-Ag是鼠源性抗人胃癌單抗MG所識別的一個新的胃癌腫瘤標志物，目前已應用MG7制成了體液中MG7-Ag的一步法雙抗夾心免疫試劑盒(MG7-IRMA)并用于臨床，免疫組化研究證實其具有較高的敏感性和特異性。正常人血清MG抗原含量為10u/ml。放免法測胃癌MG抗原的敏感性為60%。血清MG抗原的含量與胃癌發(fā)生的部位、分化程度及病理類型無明顯相關，但與胃癌分期顯著相關，且胃癌根治術后血清MG抗原含量較術前明顯下降，接近正常。因此，血清MG抗原檢測對胃癌的診斷，判斷病情，觀察手術療效及估計預后具有重要意義。

2.1.2 MG7在胃癌中的研究進展 胃癌單抗MG-7主要分布在胃癌、腸癌，且它具有分泌性抗原的特點，即在細胞內合成，進而分泌到細胞外[4]。有學者研究發(fā)現(xiàn)胃癌患者血清中的MG-7水平明顯高于胃良性病變組和正常人組，在胃癌組織中陽性率87.8%，顯示較高的特異性和敏感性[5]。JINB[5]等學者對116位術前胃癌患者的MG7-AG檢測發(fā)現(xiàn)其陽性表達率可達83.6%，同時研究還發(fā)現(xiàn)CEA、CA19-9的靈敏性遠低于MG7-AG。假陽性率亦比MG7-AG高。這些說明應用胃癌單抗MG-7在胃癌癌前病變或癌前狀態(tài)患者做檢測有助于胃癌的早期發(fā)現(xiàn)。目前研究表明MG-7作為一個新的胃癌腫瘤標志物，具有較高的敏感性和特異性[6]。

2.2 趨化因子(Chemokine CC-motif Ligand18，CCL18)

2.2.1 CCL18的結構與特征 趨化因子(chemokines)是一類具有趨化作用的小分子蛋白質,相對分子質量8～10kD。在正常的免疫系統(tǒng)中,趨化因子對淋巴細胞的遷移、歸巢、激活、分化發(fā)育起著非常重要的作用,同時研究證實多數(shù)腫瘤自身也可分泌多種趨化因子,其氨基酸組成和蛋白結構與正常細胞的產物完全相同,但分泌不受宿主調控[7]。CCL18屬CC族趨化因子,基因定位于染色體17q11.2,主要由樹突狀細胞(DC)及巨噬細胞分泌故又稱為DCCK1(Dendritic cell-Chemokine1),吸引初始T細胞(naive T cells)及皮質層的B淋巴細胞參與初次免疫應答,屬于組成性趨化因子。

2.2.2 CCL18在胃癌中的研究進展 CCL18表達標識作為在胃癌的獨立預后指標也在國內外均有報道[8]在最近發(fā)現(xiàn)的一些趨化因子中,趨化因子配體18被認為是對癌癥診斷和預后估計有潛力的一個生物學指標。Leung SY等[8]應用反轉錄聚合酶鏈反應和免疫組化檢測了胃癌組織CCL18的表達,發(fā)現(xiàn)高水平表達的CCL18與胃癌病人長期生存率密切相關,可作為胃癌的獨立預后指標。CCL18可能起著局部抗腫瘤免疫調節(jié)因子的作用,從而影響腫瘤的浸潤、轉移等生物學行為和病人的預后。尹為華等[9]研究發(fā)現(xiàn),CCL18分別在77.77%(35/45)的胃癌組織和71.05%的(27/38)的轉移淋巴結中的表達增強,說明CCL18D的高度表達與胃癌密切相關。CCL18表達與腫瘤浸潤深度呈正相關,說明CCL18表達增強的胃癌,向周圍組織直接浸潤的能力增強,并可能與淋巴結轉移相關。

2.3 TPS

2.3.1 TPS的結構與特征 TPS是由BjorkJund于1957年發(fā)現(xiàn)的一種癌性蛋白n組織多肽抗原(tissue polypeptide antigen，TPA)。TPA存在35種抗原決定簇，其中有2種與腫瘤細胞活性有關，分離出其中的一種抗原決定簇—M，對其進行DNA基因克隆，并用小鼠生產出抗這一抗原決定簇的單抗，用以測定該抗原決定簇，該抗原決定簇即稱為TPS。TPS位于人細胞角蛋白18a螺旋區(qū)，他與CK1或CK19的交叉反應小于1%，其含有的抗原決定簇M。由322-340個氨基酸組成，由于惡性上皮腫瘤患者存在細胞角蛋白18的過度表達并被釋放到血清中，因此可用TPS對腫瘤患者血清中的細胞角蛋白片段上的相應抗原決定簇進行定量監(jiān)測[10]。研究表明，TPS水平在乳腺癌等惡性腫瘤的早期診斷、預測復發(fā)和評價預后有應用價值。

2.3.2 TPS在胃癌中的研究進展 研究發(fā)現(xiàn)胃癌患者TPS水平明顯高于對照組及胃良性病變組，其敏感性、特異性分別為74.7%和87.7%。顯示其在胃癌診斷中具有一定意義[11]。TPS在胃癌組織中的高度表達在國內外均有相應報道，張彥亮[12]等研究顯示在胃癌患者中血清TPS的陽性率為70.7%,顯著高于以往報道中CEA、CA19-9等其他一些指標單獨檢測時的陽性率。還發(fā)現(xiàn)TPS在已有淋巴結轉移的陽性率高達88%,提示TPS與腫瘤的淋巴結轉移密切相關。

3 聯(lián)合檢測血清腫瘤標志物對胃癌診斷的臨床意義

測定TM含量對判斷是否患有惡性腫瘤有輔助診斷價值。理想的TM應該是敏感性高，特異性強，但現(xiàn)在仍沒有一種完全敏感特異的腫瘤標志物被發(fā)現(xiàn)。在同一種腫瘤可能不僅僅有一種腫瘤標志物，同一種標志物也可能會在不同的腫瘤中出現(xiàn)，這種特點就為臨床選擇高敏感性或高特異性檢測胃癌提供了靈活多樣的結合方式。對于胃癌的檢測，可同時選定幾種特異性高的指標，相互補充，從而提高其敏感性。大量臨床研究表明腫瘤標志物的聯(lián)合檢測的效果明顯高于單一的TM檢測[13]，TM因其大多無器官特異性，單獨測定任何一種現(xiàn)有的腫瘤標志物的作用是有限的。目前，臨床實驗室腫瘤標志物的檢測技術主要針對腫瘤相關抗原，聯(lián)合、動態(tài)檢測多種腫瘤標志物，以提高診斷惡性腫瘤的敏感性和特異性。聯(lián)合檢測的方法有2種：一是同時做幾種腫瘤標志物的檢測，只要有一個陽性即認為有某腫瘤存在，雖然與單項檢測相比提高了敏感性，但假陽性率提高，也增加了誤診率；二是依次相繼檢驗，需要所有檢驗的腫瘤標志物皆為陽性才認為某腫瘤的存在，雖然提高了特異性，但降低了敏感性，即降低了誤診率，卻增加了漏診的機會[14]。吳瑾等通過ELISA法對臨床113例胃黏膜存在病變的患者(其中胃癌31例)進行了MG7-AG和PG的聯(lián)合檢測，結果發(fā)現(xiàn):胃癌患者血清MG7-Ag、PGA、PGC三者聯(lián)合檢測陽性率為93.55%,較兩兩檢測陽性率高,兩兩指標聯(lián)合檢測比單一指標檢測陽性率高(P＜0.05)[15],說明是一種較好的聯(lián)合檢測方式,可應用于臨床,有望提高胃癌總的診斷水平。

4 小結

綜上所述，隨著醫(yī)學技術的發(fā)展，一些新的腫瘤標志物不斷出現(xiàn)，但其敏感性和特異性并不十分令人滿意。所以篩選有價值的標志物，確定一個合理的結合模式，從而提高敏感性和特異性，成為一個重要的研究方法。

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