組織因子途徑抑制物2與肝臟疾病研究進(jìn)展

姜 燕，周 靜 綜述，姜 政審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科 400016）

據(jù)統(tǒng)計(jì)我國HBsAg陽性者約為1.2億，其中慢性乙型肝炎患者約為3 000萬，慢性乙型肝炎演變?yōu)楦斡不s300萬，在此基礎(chǔ)上合并原發(fā)性肝癌30多萬，全世界每年約有100萬人死于肝癌，而我國約占其中的1/3還多。組織因子途徑抑制物2（tissue factor pathway inhibitor－2，TFPI－2）是一種新近發(fā)現(xiàn)的絲氨酸蛋白酶抑制物，可抑制包括纖溶酶、胰蛋白和基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metallo proteinases，MMPs）在內(nèi)的多種蛋白酶。越來越多的研究表明，TFPI－2可通過降解MMPs，抑制MMPs的活性，促進(jìn)肝臟細(xì)胞外基質(zhì)（extra cellular matrix，ECM）過度沉積，導(dǎo)致合成的ECM不僅有量的變化，而且有質(zhì)的改變，一方面可抑制腫瘤轉(zhuǎn)移、降低腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移能力，與此同時(shí)這種ECM質(zhì)和量的改變加速激活靜息狀態(tài)的肝星形細(xì)胞（hepatic stellate cell，HSC），而 HSC持續(xù)激活，又大量合成ECM，進(jìn)一步加重ECM的沉積，從而形成惡性循環(huán)，導(dǎo)致肝纖維化和肝硬化的發(fā)生。因此本文就TFPI－2結(jié)構(gòu)、功能與肝臟疾病的關(guān)系作一綜述，為肝臟疾病的生物學(xué)治療奠定基礎(chǔ)。

1 TFPI－2結(jié)構(gòu)與分布

TFPI－2是1997年由Jandial和Horne首次在雙胞胎妊娠者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的一種蛋白，并將其命名為胎盤蛋白－5（placental protien，PP－5）。后來研究發(fā)現(xiàn)，PP－5和人的TFPI的氨基酸序列有很高的同源性，且兩者的性質(zhì)也有一定的相似性，因此最終命名為TFPI－2。TFPI－2基因位于人類染色體7q22，全長約7.0kb，含有5個(gè)外顯子和4個(gè)內(nèi)含子，可編碼mRNA含有3個(gè)外顯子和4個(gè)內(nèi)含子，其翻譯213個(gè)氨基酸殘基，為廣譜的絲氨酸蛋白酶抑制物，相對分子質(zhì)量為32 000［1］。成熟的TFPI－2由5個(gè)部分組成，即富含酸性氨基酸的N端、3個(gè)首尾相連的Kunitz結(jié)構(gòu)域（kunitz domain）和富含堿性氨基酸的C端，每個(gè)結(jié)構(gòu)域都有3對二硫鍵。其中第1個(gè)結(jié)構(gòu)域（KD1）表現(xiàn)出與TFPI－1 45%同源性以及與堿性胰蛋白酶抑制劑40%同源性，第3個(gè)結(jié)構(gòu)域（KD3）與TFPI－1的相似性為53%，而第2個(gè)結(jié)構(gòu)域（KD2）為35%。成熟的蛋白70%～72%為Asp－Ala－Ala－Glu－Glu－Pro－Thr－Gly－Asn－Asn結(jié) 構(gòu)，約 30% 為 Ala－Glu－Glu－Pro－Thr－Gly－Asn－Asn結(jié) 構(gòu)。TFPI－2 是 通 過 Kunitz結(jié)構(gòu)域?qū)Φ鞍姿饷高M(jìn)行抑制，主要是通過KD1和P1殘基與蛋白水解酶的蛋白袋結(jié)構(gòu)（主要是精氨酸和賴氨酸殘端）的結(jié)合來抑制其活性。TFPI－2/KD1的三維結(jié)構(gòu)是典型的Kunitz蛋白酶抑制劑折疊結(jié)構(gòu)，即從Arg20到Phe33的雙帶反平行β－sheet以及從Trp48到Ala54的α－螺旋，其核心區(qū)域由3對二硫鍵和一定的二級結(jié)構(gòu)組成，并呈高度的保守性。另外從Leu19到Tyr33的結(jié)合環(huán)與纖維蛋白酶的活性位點(diǎn)有直接關(guān)聯(lián)，特別是與纖維蛋白酶活性位點(diǎn)的殘基（P′1、P′2、P1和P3）都存在氫鍵，其中最重要的是P1殘基（Arg15）［2］。與 TFPI－2/胰島素復(fù)合物相比，TFPI－2/纖維蛋白酶復(fù)合物在接觸面上多出2個(gè)氫鍵，這使得兩者更加牢固。有研究發(fā)現(xiàn)，與ECM相關(guān)的絲氨酸蛋白酶抑制物是相對分子質(zhì)量為33 000、27 000和31 000的蛋白，均是TFPI－2基因表達(dá)的不同糖基化產(chǎn)物，說明TFPI－2是一種廣譜絲氨酸蛋白酶抑制物［3］。

TFPI－2廣泛分布于人類肝臟、胰腺、腎臟和胎盤組織等，由表皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞，尤其是肝竇內(nèi)皮細(xì)胞分泌產(chǎn)生［4］，以 TFPI－2和其糖基化的2種亞型形式存在［5］。在正常細(xì)胞中表達(dá)的 TFPI－2能夠抑制纖溶酶、MMP－1、MMP－2、MMP－3和MMP－9以及胰蛋白酶等，其在循環(huán)血液中含量極低，男性為0.190～0.750μg/L，女性為0.200～0.905μg/L，且水平不隨月經(jīng)周期改變，而妊娠婦女TFPI－2水平可高達(dá)40～70倍。在血漿中大多數(shù)以脂蛋白結(jié)合形式存在，在組織中主要存在于細(xì)胞外基質(zhì)，約占體內(nèi)含量的75%～95%。有研究發(fā)現(xiàn)，TFPI－2與ECM中的肝素及硫酸皮膚素的結(jié)合對TFPI－2的定位起重要作用。

2 TFPI－2的生物學(xué)功能與調(diào)控

2.1TFPI－2的生物學(xué)功能

2.1.1凝血功能 大量研究表明，TFPI是組織因子（tissue factor，TF）誘導(dǎo)凝血過程的負(fù)性調(diào)節(jié)物之一，可直接抑制凝血因子Ⅹа，并與凝血因子Ⅹа結(jié)合反饋抑制凝血因子Ⅶа/組織因子復(fù)合物。在正常情況下，TF與凝血因子Ⅶ（或FⅦа）結(jié)合是血液凝固的觸發(fā)點(diǎn)，兩者形成復(fù)合物后能使凝血因子Ⅶ更迅速地被血液中痕量FⅩа激活，同時(shí)也使FⅦа的活性增強(qiáng)1 000倍。凝血因子Ⅶа/TF復(fù)合物將更多的FⅩ活化為FⅩа，而TFPI的KD2與FⅩа活性位點(diǎn)結(jié)合直接抑制FⅩа的活性，當(dāng)血液中TFPI達(dá)到一定濃度時(shí)，還能識別位于凝血酶原復(fù)合物中的FⅩа，從而抑制凝血酶原酶，阻礙凝血酶原激活，減少凝血酶的生成，防止血栓的形成，正是這種TF與TFPI動態(tài)平衡的維持，防止了血液系統(tǒng)的疾?。?］。

2.1.2維持ECM 及基底膜（basement membrane，BM）的完整性 在正常情況下，TFPI－2能與 MMPs、ECM及BM結(jié)合，阻止MMPs與ECM結(jié)合，且進(jìn)一步成為MMPs的粘合劑并降解MMPs，從而阻止MMPs對ECM和BM的破壞，保持ECM和BM的完整性，有利于阻止疾病的侵襲與擴(kuò)散。同時(shí)TFPI－2可以增強(qiáng)金屬蛋白酶抑制劑（tissue inhibitor of metalloprotienase，TIMP）與 MMPs結(jié)合部位的結(jié)合和提高其降解MMPs的能力［7］。

2.1.3抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲與轉(zhuǎn)移 惡性腫瘤引起患者死亡的一個(gè)重要原因是腫瘤的侵襲和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，而惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移是多因素和多階段實(shí)施的復(fù)雜過程，涉及腫瘤細(xì)胞自身生長優(yōu)勢的獲得、細(xì)胞間黏附能力的降低、腫瘤細(xì)胞對ECM和BM的降解和破壞、細(xì)胞骨架重構(gòu)引起的細(xì)胞運(yùn)動和遷移、細(xì)胞因子誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞特異定向歸巢以及腫瘤血管、淋巴管生成，細(xì)胞凋亡和免疫殺傷等諸多因素，由于ECM的特殊結(jié)構(gòu)和組成成分，不僅是腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移的天然組織屏障，而且是腫瘤細(xì)胞與周圍環(huán)境相互作用的場所，因此ECM在腫瘤發(fā)生、發(fā)展的整個(gè)過程中都起著重要的作用，而MMPs作為ECM微環(huán)境的重要組成成分，不僅通過降解ECM促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移，而且通過酶解從細(xì)胞表面和ECM釋放的生物活性絲裂因子（FGF、IGFs和EGF），促進(jìn)腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移。一方面絲裂因子調(diào)控腫瘤細(xì)胞的生長、增殖、新生血管的生成等，另一方面上調(diào)MMPs的表達(dá)與分泌，又進(jìn)一步促進(jìn)絲裂因子的釋放。因此降解MMPs，同時(shí)抑制MMPs的活性與功能可阻止和控制腫瘤的侵襲與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

據(jù)研究，TFPI－2作為一種廣譜的絲氨酸蛋白酶抑制劑，能明顯抑制腫瘤中的MMPs活性和功能從而抑制腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移能力，其抑制腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移的可能機(jī)制如下：（1）抑制腫瘤新生血管的形成［8］。其主要機(jī)制包括下調(diào)血管內(nèi)皮生長因子－C（VEGF－C）、VEGF－R1和IL－8的表達(dá)。在對神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤、纖維肉瘤和惡性腦膜瘤等研究中發(fā)現(xiàn)，TFPI－2通過抑制新生血管的形成抑制腫瘤細(xì)胞的生長，降低其與對周圍組織的侵襲及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的能力；其次通過抑制纖溶物和金屬蛋白酶、增強(qiáng)其抑制物的活性等加速ECM的沉積以及重塑［7］。據(jù)研究，VEGF以時(shí)間、劑量依賴性增加內(nèi)皮細(xì)胞TFPI－2的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，同時(shí)對 TNF－α、IL－1β和 FGF－2的刺激可明顯上調(diào)TFPI－2mRNA，相反 TFPI－2能明顯抑制由 VEGF和 FGF－2介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞增殖，從而減少新生血管的形成［9］。（2）誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。近年來研究發(fā)現(xiàn)，TFPI－2在抑制細(xì)胞增殖及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡中發(fā)揮重要作用，VEGF能夠上調(diào)TFPI－2的表達(dá)，進(jìn)而降解絲氨酸的蛋白產(chǎn)物以結(jié)合細(xì)胞凋亡受體，引導(dǎo)細(xì)胞程序性死亡。現(xiàn)已證實(shí)，凋亡蛋白（Bax）表達(dá)的增加和（或）抗凋亡蛋白Bcl－2表達(dá)的抑制均可導(dǎo)致線粒體膜滲透性的改變甚至破裂，繼而引起線粒體細(xì)胞色素C的釋放，而細(xì)胞色素C可進(jìn)一步激活caspase－3并誘發(fā)凋亡的發(fā)生。TFPI－2可使Bax的表達(dá)水平增高，而X連鎖凋亡抑制蛋白、Bcl－2的表達(dá)水平降低，同時(shí)增強(qiáng)caspase－9、caspase－3、TNF－α、Bax、Fas相關(guān)的死亡結(jié)構(gòu)域、TNFR－1有關(guān)的死亡結(jié)構(gòu)域和Fas配體的活性，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡增加，發(fā)揮其抗腫瘤的效應(yīng)［10－12］。（3）抑制MMPs。ECM由多種蛋白聚糖組成，在細(xì)胞黏附、遷移、生長和分化中起重要作用，其內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定依賴生長因子、蛋白水解酶及其抑制劑之間的動態(tài)平衡。各種腫瘤細(xì)胞分泌的蛋白水解酶，如MMPs所參與的ECM的降解是腫瘤發(fā)生侵襲和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵步驟。由于TFPI－2與金屬蛋白酶組織抑制劑有相似的結(jié)構(gòu)，其氨基末端自由氨基上存在Zn2＋活化位點(diǎn)，可以通過多價(jià)螯合劑作用與MMPs及MMP前體結(jié)合，從而抑制各種絲氨酸蛋白酶及 MMPs，如 MMP－1、MMP－2、MMP－9和MMP－13等與ECM結(jié)合，降低對ECM的破壞作用，因此TFPI－2能夠抑制ECM的降解，在腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用［13］。（4）抑制 TF/FⅦа復(fù)合物［8］。腫瘤細(xì)胞及腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞表面常有TF的異常表達(dá)，與FⅦа形成TF/FⅦа復(fù)合物是外源性凝血途徑的始動因子，與腫瘤的高凝狀態(tài)有關(guān)，能夠增加腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移特性，其效應(yīng)可以被TFPI－2所抑制，而TFPI－2作為組織因子途徑的重要生理抑制物則可能在抑制TF/FⅦа復(fù)合物介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)途徑中發(fā)揮作用，抑制腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移［6］。

2.2TFPI－2基因表達(dá)的調(diào)控 TFPI－2基因位于人類染色體7q22，全長約7.0kb，含有5個(gè)外顯子和4個(gè)內(nèi)含子，所有的外顯子和內(nèi)含子周圍的核苷酸序列都比較保守，服從GT－AC原則，TFPI－2mRNA啟動子有典型的管家基因特征，在TFPI－2基因調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用：（1）凝血酶上調(diào)TFPI－2基因的表達(dá)。該效應(yīng)發(fā)揮依賴于G蛋白偶聯(lián)受體Ⅰ及環(huán)氧合酶－2，以通過促分裂原活化蛋白酶依賴途徑增加環(huán)氧合酶－2mRNA的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)促分裂原活化蛋白酶/環(huán)氧合酶－2依賴的信號傳導(dǎo)途徑上調(diào)TFPI－2。凝血酶介導(dǎo)的TFPI－2上調(diào)表達(dá)能抑制MMP前體的活化，降低MMP對ECM的降解。（2）炎癥介質(zhì)以及理化因素可調(diào)節(jié) TFPI－2基因的表達(dá)。IL－1、TNF－α和INF－α、β、γ等炎癥介質(zhì)、內(nèi)毒素以及山梨醇和紫外線等理化因素通過增加cAMP激活蛋白激酶C途徑或通過激活蛋白激酶/c－Jun氨基酸激酶信號傳導(dǎo)途徑實(shí)現(xiàn)對TFPI－2基因表達(dá)的調(diào)節(jié)，TFPI－2啟動子區(qū)域的4個(gè)AP－1結(jié)合位點(diǎn)在該過程中起重要作用。（3）TFPI－2的凝酸胞苷酰（cytidylyl phosphate guanosine，CPG）可調(diào)節(jié) TFPI－2基因的表達(dá)。TFPI－2基因存在1個(gè)典型的220bp的CPG島區(qū)域，跨越外顯子1和3個(gè)轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)，其中G＋C含量大約77%，TFPI－2基因的沉默與CPG島甲基化有關(guān)，與KLF－6結(jié)合的啟動子DNA超甲基化可阻止TFPI－2的轉(zhuǎn)錄與表達(dá)［12］。多種腫瘤中TFPI－2的表達(dá)受到抑制都與CPG島甲基化有關(guān)，同時(shí)TFPI－2甲基化常常提示組織細(xì)胞的惡性演變［13－14］；同時(shí)發(fā)現(xiàn) TFPI－2mRNA 的表達(dá)與TFPI－2甲基化呈負(fù)相關(guān)［20］；而5′乙酰唑胺和曲古抑菌素A能解除CPG島甲基化，兩者結(jié)合可發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)，增加TFPI－2的表達(dá)，抑制腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移［15］。除此之外，細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶/促分裂原活化蛋白酶信號傳導(dǎo)途徑也參與對TFPI－2基因表達(dá)的調(diào)節(jié)［16］。

3 TFPI－2與肝臟疾病

3.1TFPI－2與肝硬化 目前認(rèn)為肝纖維化是肝損害持續(xù)存在，組織發(fā)生修復(fù)反應(yīng)時(shí)因ECM合成、降解與沉積不平衡而引起的病理過程，而TFPI－2過度表達(dá)在肝纖維化和肝硬化的發(fā)生與發(fā)展中起到了推波助瀾的作用。據(jù)研究，TFPI－2具有降解MMPs、抑制MMPs的活性、同時(shí)與TIMP一起共同促進(jìn)ECM過度沉積的作用。合成和沉積的ECM不僅有量的變化，而且有質(zhì)的改變，這種ECM質(zhì)和量的改變又加速激活靜息狀態(tài)的HSC，而HSC持續(xù)激活后又將導(dǎo)致：（1）HSC數(shù)量增多，合成ECM能力增強(qiáng)，從而導(dǎo)致膠原合成增加［17］；（2）纖維凝聚加強(qiáng)和膠原降解減少，這主要緣于HSC MMPs及TIMP表達(dá)的改變，隨著纖維化的進(jìn)展MMPs下降，伴隨TIMP的表達(dá)上調(diào)，TIMP/MMPs比值增加，導(dǎo)致膠原降解減少［18］；（3）ECM比例失調(diào)以及ECM質(zhì)和量的改變，導(dǎo)致HSC分泌不溶性Ⅰ型膠原明顯增加，取代Ⅲ型膠原而成為肝內(nèi)主要膠原，進(jìn)一步引起ECM分子結(jié)構(gòu)發(fā)生微異質(zhì)性改變，形成惡性循環(huán)。因此TFPI－2過度表達(dá)在肝纖維化和肝硬化的發(fā)生與發(fā)展過程中起到了重要的病理生理作用。以TFPI－2作為靶點(diǎn)治療肝纖維化將成為肝纖維化基因治療的一個(gè)途徑。如果采用現(xiàn)代分子生物學(xué)技術(shù)阻斷TFPI－2的過度表達(dá)，從而切斷其降解MMPs、抑制MMPs活性的作用，加速ECM的降解，從而在一定程度上達(dá)到預(yù)防和治療肝纖維化的目的［19］。

3.2TFPI－2與肝癌 由于ECM是腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移的天然組織屏障，同時(shí)是腫瘤細(xì)胞與周圍環(huán)境相互作用的場所，因此ECM在阻止腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移的過程中起著重要的作用。由于腫瘤細(xì)胞大量分泌MMPs，不僅降解ECM促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移，而且通過酶解從細(xì)胞表面和ECM釋放的生物活性絲裂因子（FGF、IGFs和EGF），促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長、增殖以及新生血管的生成等，同時(shí)絲裂因子上調(diào)MMPs的表達(dá)與分泌，又進(jìn)一步促進(jìn)絲裂因子的釋放，形成惡性循環(huán)。因此降解MMPs、抑制MMPs的活性可阻止和控制腫瘤的侵襲與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。據(jù)研究，導(dǎo)致腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移常常是TFPI－2基因在腫瘤細(xì)胞中的突變、甲基化以及 TFPI－2不表達(dá)所致［20－21］。Rao等［22］分別測定了人類高度惡性、中度惡性以及低度惡性的神經(jīng)膠質(zhì)瘤中TFPI－2的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)TFPI－2mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)水平與腫瘤惡性程度呈負(fù)相關(guān)，而惡性程度最高的腫瘤細(xì)胞株體內(nèi)轉(zhuǎn)移、侵襲能力最強(qiáng)，其TFPI－2幾乎無表達(dá)，同時(shí)將TFPI－2基因轉(zhuǎn)染到高度惡性的腫瘤細(xì)胞中，則發(fā)現(xiàn)明顯抑制腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移能力。Jin等［23］將TFPI－2轉(zhuǎn)染到絨毛癌細(xì)胞株JAR研究TFPI－2與絨毛癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移、侵襲能力的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，惡性腫瘤不表達(dá)TFPI－2，其轉(zhuǎn)移、侵襲能力較強(qiáng)，而經(jīng)轉(zhuǎn)染后表達(dá)TFPI－2，其侵襲力減弱，說明TFPI－2表達(dá)的下調(diào)與腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移能力呈正相關(guān)。據(jù) Wong等［24］研究發(fā)現(xiàn)，在大約90%原發(fā)性肝癌中TFPI－2低表達(dá)或不表達(dá)，47%肝癌以及80%肝癌細(xì)胞系存在TFPI－2啟動子甲基化，從而導(dǎo)致TFPI－2轉(zhuǎn)錄和表達(dá)減少，而脫甲基作用的5′乙酰唑胺和組蛋白脫乙?；敢种苿乓志谹使TFPI－2去甲基化后能恢復(fù)TFPI－2的表達(dá)；同時(shí)發(fā)現(xiàn)異位過表達(dá)的TFPI－2能明顯抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和侵襲，提示TFPI－2是一種候選的抑癌基因［25］。因此采用現(xiàn)代分子生物學(xué)技術(shù)增加TFPI－2的表達(dá)，增強(qiáng)TFPI－2活性，有助于降解MMPs等多種蛋白水解酶，從而達(dá)到預(yù)防和治療肝癌的目的。

4 問題與展望

盡管20世紀(jì)在肝纖維化和肝癌研究領(lǐng)域已取得重大突破，然而目前可用于肝纖維化和肝癌基因治療的靶基因還相當(dāng)有限，更多基因的功能還需要進(jìn)一步認(rèn)識和挖掘，而TFPI－2是一個(gè)組織因子途徑抑制物，在肝纖維化和肝癌的發(fā)生與發(fā)展中具有不同的病理、生理作用，同時(shí)在基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用研究過程中仍有許多問題亟待解決，如TFPI－2對各細(xì)胞因子和相應(yīng)的傳導(dǎo)途徑的影響如何？在肝纖維化和肝癌形成過程中的作用孰輕孰重？同時(shí)針對肝纖維化和肝癌復(fù)雜的分子機(jī)制，如何進(jìn)行多靶點(diǎn)協(xié)同調(diào)控以提高療效以及如何實(shí)現(xiàn)基因治療中的靶向性、調(diào)控性以及安全性？因此肝纖維化與肝癌的基因治療目前依然任重道遠(yuǎn)。針對目前存在的問題，下一步研究重點(diǎn)將是TFPI－2在體內(nèi)、外的表達(dá)調(diào)控和對細(xì)胞轉(zhuǎn)移機(jī)制作用探討以及在動物模型中進(jìn)一步研究TFPI－2的作用，為臨床的開發(fā)與利用奠定基礎(chǔ)。

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