他汀類藥物的臨床應(yīng)用進(jìn)展

劉學(xué)輝

他汀類藥物的臨床應(yīng)用進(jìn)展

劉學(xué)輝

他汀類藥物是目前臨床上療效確切的調(diào)脂藥物，除降脂作用外，他汀類藥物還具有抗炎、抗氧化、修復(fù)損傷內(nèi)皮、穩(wěn)定粥樣硬化斑塊、防止血栓形成、降低炎性反應(yīng)等多重作用。其阻滯膽固醇合成，治療高膽固醇血癥的作用已被臨床廣泛應(yīng)用，近年來隨著一系列大規(guī)模隨機(jī)臨床試驗(yàn)的揭曉，他汀類藥物的非降脂作用逐漸被認(rèn)識(shí)，現(xiàn)將他汀類藥物非降脂作用的臨床應(yīng)用進(jìn)展加以綜述。

他汀類藥物；非降脂作用；臨床應(yīng)用

1 抗心律失常作用

1.1 抗心房顫動(dòng)的作用

近年來，對他汀類藥物干預(yù)的研究發(fā)現(xiàn)其有抗房顫作用[1]。Dernellis等[2]研究了80例陣發(fā)性房顫患者，40例給予安慰劑(安慰劑組)，40例給予阿伐他汀(治療組)，隨訪4～6個(gè)月。結(jié)果顯示：治療組陣發(fā)性房顫的發(fā)生次數(shù)明顯小于安慰劑組，治療組有26例(65%)沒有發(fā)生房顫，而安慰劑組僅有4例未發(fā)生房顫(10%)，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001)。研究結(jié)果提示阿伐他汀能明顯減少陣發(fā)性房顫的發(fā)生。冠心病是房顫的常見病因。已知心功能不全與房顫發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增高密切相關(guān)，Hanna等[3]觀察了25268例左室射血分?jǐn)?shù)≤40%的患者，其中71.3%患者患有高脂血癥，66.8%的患者服用了降脂藥物(主要是他汀類)，結(jié)果表明接受降脂治療患者房顫的發(fā)生率低于未接受降脂治療的患者和無高脂血癥的患者(分別為25.1%、32.6%和32.8%，P＜0.001)，經(jīng)多變量分析顯示降脂藥物的使用能明顯降低左心室收縮功能障礙患者房顫的發(fā)生率(OR0.69，95%，CI0.64～0.74)，并且這種效應(yīng)明顯大于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(OR0.85，95%，CI0.79～0.92)和β－受體阻滯劑(OR0.95，95%，CI0.88～1.02)，降脂藥物對左心室收縮功能障礙房顫風(fēng)險(xiǎn)的作用，是獨(dú)立于降脂之外的效應(yīng)。

1.2 抗室性心律失常的作用

以往多項(xiàng)大型冠心病一、二級預(yù)防臨床試驗(yàn)均表明，應(yīng)用他汀類藥物不但降低心血管總病死率，而且可減少心臟性猝死的發(fā)生率，提示他汀類藥物可能減少惡性室性心律失常的發(fā)生。為進(jìn)一步證實(shí)他汀類藥物治療室性心律失常的作用，近年來進(jìn)行了一些臨床研究。Vyas等[4]對654例冠心病植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(ICD)的患者進(jìn)行了隨訪，根據(jù)隨訪過程中每個(gè)患者接受他汀類藥物天數(shù)的百分比分成3組：90%～100%的患者有386例(1組)，11%～89%的患者有116例(2組)，1%～10%的患者有152例(3組)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)1組的室速/室顫或心臟猝死的發(fā)生率明顯低于2、3組(P=0.01)，應(yīng)用他汀類藥物治療發(fā)生室速/室顫或心臟猝死的風(fēng)險(xiǎn)比率是0.65(P＜0.01)，校正相關(guān)因素后，應(yīng)用他汀類藥物治療發(fā)生室速/室顫的風(fēng)險(xiǎn)比率是0.72(P＝0.046)。提示他汀類藥物能降低冠心病ICD植入術(shù)后患者室速/室顫或心臟猝死的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

2 血管保護(hù)作用

動(dòng)脈粥樣硬化是大多數(shù)心腦血管疾病的重要病理基礎(chǔ)。他汀類藥物不但具有降低血漿膽固醇的作用，而且還具有不依賴于其降脂特性的非調(diào)脂抗動(dòng)脈粥樣硬化作用如抗炎性反應(yīng)、促進(jìn)斑塊穩(wěn)定及抑制血小板聚集、抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖與遷移、促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞凋亡、改善內(nèi)皮功能等，在延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展，減少急性心腦血管事件的發(fā)生方面發(fā)揮著重要作用。

2.1 抗炎作用

基礎(chǔ)和臨床研究證據(jù)表明，他汀類藥物通過抑制炎性細(xì)胞因子，炎性趨化因子和黏附分子的表達(dá)，同時(shí)顯著降低C－反應(yīng)蛋白(CRP)水平等抗炎機(jī)制，從而參與改善動(dòng)脈粥樣硬化的病理過程[5]。新近發(fā)表的TARA[6]研究發(fā)現(xiàn)，每天給予阿托伐他汀40mg治療6月后，病變活躍積分顯著改善，血清CRP及紅細(xì)胞沉降率(ESR)水平分別下降50%的28%。國外Romano等[7]研究表明氟伐他汀顯著降低高膽固醇血癥患者的可溶性P-選擇素水平，同時(shí)下調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子-1表達(dá)，而辛伐他汀可降低血CRP、巨噬細(xì)胞促炎癥細(xì)胞因子TNF-α、IL-6及其它促炎因子水平，最終減輕炎性反應(yīng)對血管壁的損害。

已知細(xì)胞內(nèi)Ca2+參與細(xì)胞增殖和細(xì)胞凋亡的過程，且與血管重塑密切相關(guān)。最近研究發(fā)現(xiàn)，在IP3受體激活的同時(shí)，細(xì)胞膜上一類鈣通道也被打開，使胞外Ca2+內(nèi)流以補(bǔ)充內(nèi)鈣的丟失，該通道則受瞬時(shí)受體電位通道(transient receptor potential,TRP)C蛋白的調(diào)控，且TRPC通過與IP3受體直接作用而被激活的。因此，TRPC通過影響Ca2+內(nèi)環(huán)境而參與動(dòng)脈內(nèi)膜損傷后血管重塑的過程[8]。在Ca2+內(nèi)環(huán)境變化的過程中，氧化應(yīng)激反應(yīng)相伴發(fā)生加重內(nèi)皮損傷，炎癥因子和促炎介質(zhì)大量釋放，必然促進(jìn)了動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程，而他汀類藥物可影響上述鈣離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白及細(xì)胞膜相關(guān)離子通道使Ca2+內(nèi)環(huán)境處于穩(wěn)定，起到抗炎和延緩動(dòng)脈粥樣硬化的作用[9]。

2.2 穩(wěn)定斑塊作用

穩(wěn)定斑塊及預(yù)防不穩(wěn)定斑塊破裂是減少心腦動(dòng)脈疾病發(fā)病率和死亡率的重要因素。斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞的含量是斑塊破裂的主要因素，斑塊破裂又是造成急性心腦血管事件的主要原因。研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物降低斑塊體積的作用很微弱，但在參與斑塊穩(wěn)定的代謝過程中占有重要的地位[10]。

他汀類藥物主要通過減輕單核/巨噬細(xì)胞浸潤，抑制巨噬細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞分泌基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPS)，減輕斑塊內(nèi)炎性反應(yīng)。同時(shí)可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞及血管平滑肌細(xì)胞表達(dá)和分泌組織型金屬蛋白酶抑制物因子－1(TIMP－1)以抑制膠原降解。減少脂核中脂質(zhì)，增加斑塊機(jī)械性穩(wěn)定。增加血管平滑肌細(xì)胞及膠原的含量，穩(wěn)定纖維帽。Williams等[11]在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)他汀類藥物可減少內(nèi)膜和中膜巨噬細(xì)胞，增加膠原面積，減少細(xì)胞外脂質(zhì)沉積和內(nèi)膜新生血管，進(jìn)而使斑塊趨于穩(wěn)定。

2.3 改善血管內(nèi)皮功能

血管內(nèi)皮細(xì)胞具有控制凝血和纖溶、調(diào)節(jié)血管張力和血管生長的功能，這些功能通過血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的一氧化氮及其他血管活性物質(zhì)來實(shí)現(xiàn)。血管內(nèi)皮功能失調(diào)不但導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的早期形成，而且對動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展和并發(fā)癥(如血管痙攣、血栓形成等)的發(fā)生有著重要的影響。內(nèi)皮來源的一氧化氮同時(shí)是血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的下游作用因子，與內(nèi)皮細(xì)胞的遷移關(guān)系密切，在微血管的新生中起關(guān)鍵作用。實(shí)驗(yàn)證實(shí)：小劑量他汀類藥物能促進(jìn)骨髓來源的內(nèi)皮祖細(xì)胞的動(dòng)員和分化，提高內(nèi)皮祖細(xì)胞(EPC)的數(shù)量和遷移能力，促進(jìn)缺血組織的血管新生[12]。

3 對多發(fā)性硬化的治療作用

多發(fā)性硬化(multiple selerosis,MS)是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system,CNS)自身免疫性疾病。最近的研究顯示，他汀類藥物具有抗炎及神經(jīng)保護(hù)作用，這些可能對一些神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病諸如MS等有治療作用。Sena等[13]在一個(gè)單中心、開放性、無安慰劑對照的試驗(yàn)中對7例近期未接受過免疫抑制劑及調(diào)節(jié)劑治療的緩解－復(fù)發(fā)型(R－R型)MS患者給予洛伐他汀20mg/d治療，1個(gè)月后若無不良反應(yīng)出現(xiàn)加用至40mg/d?；颊咴谠囼?yàn)開始時(shí)和開始后每3個(gè)月接受血液生化指標(biāo)檢查并于開始后每6個(gè)月進(jìn)行磁共振成像(MRI)檢查。結(jié)果顯示6例患者在用藥期間神經(jīng)功能缺損程度評分未出現(xiàn)進(jìn)展，4例患者和試驗(yàn)開始時(shí)相比疾病的炎癥反應(yīng)減輕，全部7例患者在治療期間的年復(fù)發(fā)率降低。此研究結(jié)果提示洛伐他汀對R－R型MS可能有臨床治療作用。最近一個(gè)開放性試驗(yàn)觀察了他汀類藥物在臨床確診的R－R型MS中的應(yīng)用效果[14]。30例R－R型MS患者在治療前3個(gè)月每月接受一次MRI檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MRI增強(qiáng)病灶總數(shù)和容積平均值較治療前減少44%和41%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。近年來，大量的試驗(yàn)研究正在不斷探索他汀類免疫調(diào)節(jié)作用對于MS的治療作用，其機(jī)制也從多個(gè)方面得到證實(shí)，但對于他汀類藥物應(yīng)用于臨床治療MS仍然需要大量的試驗(yàn)以明確其確切藥理作用機(jī)制，摸索最適宜用藥劑量，治療時(shí)間窗和與其他藥物的聯(lián)合應(yīng)用等方面。在研究過程中還應(yīng)該注意到他汀類藥物大劑量應(yīng)用的不良反應(yīng)。以及其抑制膽固醇的合成可能會(huì)阻礙MS病損的髓鞘再生和神經(jīng)修復(fù)等問題。盡管還存在很多尚未明確的問題，但他汀類藥物在MS治療中的前景還是值得關(guān)注和期待的[15]。

4 治療骨質(zhì)疏松癥的作用

近年來，臨床回顧性研究發(fā)現(xiàn)，廣泛用于治療高膽固醇血癥的他汀類藥物，可以有效地治療骨質(zhì)疏松癥，降低骨折的發(fā)病率。杜建層等[16]報(bào)道了41例患高膽固醇血癥的絕經(jīng)后婦女口服他汀類藥物對骨密度的影響，結(jié)果試驗(yàn)組婦女髖骨和椎骨的骨密度較對照組明顯提高，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。他汀類藥物在促進(jìn)骨形成增加骨密度的同時(shí)，還能降低骨折的發(fā)生率。Schoofs等[17]對3469例志愿者進(jìn)行了長達(dá)6.5年的隨訪觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，服用辛伐他汀的試驗(yàn)組較對照組發(fā)生腰椎骨折的相對危險(xiǎn)系數(shù)為0.58(95%可信區(qū)間0.34～0.99)，并且服用時(shí)間越長，骨折危險(xiǎn)度越低。張柳等[18]所做實(shí)驗(yàn)也表明辛伐他汀對卵巢切除大鼠具有明顯的促進(jìn)骨形成，明顯加快骨折愈合的作用。結(jié)果表明他汀類藥物可促進(jìn)骨的形成，增加骨密度，修復(fù)骨的顯微結(jié)構(gòu)，并使骨骼健壯，降低骨折危險(xiǎn)。

5 腎臟保護(hù)作用

在許多腎病實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭幸舶l(fā)現(xiàn)，他汀類藥物可降低腎小球損害程度，從而達(dá)到保護(hù)腎臟功能的目的。其非依賴降脂的腎保護(hù)作用包括抗細(xì)菌增殖、抗炎性反應(yīng)、免疫調(diào)節(jié)等。他汀類藥物可直接作用于腎臟細(xì)胞，減輕腎小球硬化延緩腎功能衰竭，尤其對糖尿病腎病具有較好的治療作用[19]。

6 展望

綜上所述，隨著對他汀類藥物上述作用機(jī)制的基礎(chǔ)和臨床研究，通過其不依賴于其降脂主導(dǎo)特性的臨床多領(lǐng)域的應(yīng)用，必將為該藥在今后多領(lǐng)域的預(yù)防和治療開辟更廣泛的前景，使他汀類藥物在臨床治療中的作用和地位更加明確。

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10.3969/j.issn.1009-4393.2010.14.024

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