犬瘟熱研究進(jìn)展

劉 雯,夏志平,靳 朝*

(1.吉林大學(xué)畜牧獸醫(yī)學(xué)院,吉林長(zhǎng)春 130062;2.解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院軍事獸醫(yī)研究所,吉林長(zhǎng)春 130062)

犬瘟熱研究進(jìn)展

劉 雯1,夏志平2*,靳 朝1*

(1.吉林大學(xué)畜牧獸醫(yī)學(xué)院,吉林長(zhǎng)春 130062;2.解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院軍事獸醫(yī)研究所,吉林長(zhǎng)春 130062)

犬瘟熱是由犬瘟熱病毒引起的一種高發(fā)傳染病,宿主范圍包括大部分食肉目動(dòng)物。犬瘟熱病毒可以感染不同器官和組織的上皮細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞及造血干細(xì)胞,引發(fā)全身型或神經(jīng)型的臨床過(guò)程,并在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和淋巴組織中形成持續(xù)感染,免疫抑制和脫髓鞘性腦脊髓炎是代表性的病癥,而淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用的缺乏則與病毒在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的持續(xù)感染有關(guān)。犬瘟熱發(fā)病機(jī)制與病理學(xué)的研究對(duì)于犬瘟熱的免疫預(yù)防和臨床診治有重要的意義。

犬瘟熱;發(fā)病機(jī)制;組織病理學(xué)

犬瘟熱(Canine distemper,CD)是世界范圍內(nèi)廣泛發(fā)生的一種病毒性傳染病,其病原為犬瘟熱病毒(Canine distemper virus,CDV),隸屬于副黏病毒科麻疹病毒屬,其自然宿主包括大部分的食肉目動(dòng)物[1]。常規(guī)免疫接種在正常情況下是一種高度有效的預(yù)防保護(hù)措施,但據(jù)報(bào)道,犬瘟熱在法國(guó)、德國(guó)、美國(guó)、日本和芬蘭等常規(guī)免疫執(zhí)行很好的國(guó)家地區(qū)仍然會(huì)發(fā)生流行[2-3],表明預(yù)防接種過(guò)的犬也可能發(fā)病[4],而其發(fā)病機(jī)制亦可能存在新的變化。

早在19世紀(jì)初,Jenner等就已經(jīng)詳細(xì)描述了犬瘟熱的臨床病理解剖學(xué)特點(diǎn),同時(shí)他也對(duì)感染犬中出現(xiàn)神經(jīng)性并發(fā)癥高發(fā)率的原因進(jìn)行了探討。感染犬瘟熱的犬通常會(huì)表現(xiàn)出呼吸道、消化道、皮膚以及其他器官和組織的多種臨床癥狀,其中免疫抑制和脫髓鞘性腦脊髓炎(demyelinating leukoencephalitis,DL)是具有代表性的病癥。由于DL與人脫髓鞘性疾病(如多發(fā)性硬化,multiple sclerosis,MS)在神經(jīng)病理學(xué)上的相似性,使得犬瘟熱發(fā)病犬作為一類自然發(fā)生的動(dòng)物模型,有助于研究與免疫介導(dǎo)機(jī)制相關(guān)的髓磷脂丟失的發(fā)病機(jī)制[5]。此外,犬瘟熱造成的淋巴系統(tǒng)衰竭和免疫功能的持久性損傷都與麻疹病毒(Measles virus,MV)感染十分相似,而MV是感染人類的一種與CDV密切相關(guān)的麻疹病毒屬病毒。

1 病毒結(jié)構(gòu)

CDV是有囊膜的負(fù)鏈單股RNA病毒[6],其同屬病毒還包括麻疹病毒、貂麻疹病毒、小反芻獸瘟疫病毒、牛瘟病毒、海豹瘟熱病毒[7]。CDV包含6個(gè)結(jié)構(gòu)蛋白:核衣殼蛋白(N)、磷蛋白(P)、大蛋白(L)、基質(zhì)膜蛋白(M)、血凝素蛋白(H)、融合蛋白(F)。環(huán)繞病毒的脂質(zhì)外膜包括F和H兩類表面糖蛋白,它們的作用是調(diào)節(jié)病毒在宿主細(xì)胞的進(jìn)出。此外,螺旋核衣殼核心包含N、P和L 3種蛋白,它引導(dǎo)胞內(nèi)復(fù)制并定植在被膜內(nèi)[6]。M蛋白在病毒成熟期連接表面糖蛋白和核衣殼蛋白。

2 感染宿主與分離毒株

犬瘟熱病毒傳統(tǒng)上的宿主范圍包括大部分的食肉目動(dòng)物,如犬科(犬、澳洲野犬、狐),浣熊科(浣熊、蜜熊、小熊貓),鼬科(雪貂、水貂、獾),鬣狗科,小雄貓科,靈貓科和貓科。但在過(guò)去的幾十年中,這個(gè)范圍不斷的在擴(kuò)大:在坦桑尼亞塞倫蓋蒂(Serengeti)國(guó)家公園(1994)和北美動(dòng)物園(1991-1992)的大型貓科動(dòng)物曾相繼被報(bào)道患類似犬瘟熱的疾病[7-8]。此外,亞利桑那州的環(huán)頸野豬[9](Tayassu tajacu)和日本非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物獼猴[10]也曾有患犬瘟熱的報(bào)道。海豹除感染海豹瘟熱病毒外,也可被CDV適應(yīng)感染[11]。在一些CDV暴發(fā)事件中,如貝加爾湖和里海的海豹及塞倫蓋蒂國(guó)家公園大型貓科動(dòng)物的大量死亡,陸生肉食動(dòng)物(犬、狼)被疑為帶毒的傳染源。

到目前為止,CDV只有一個(gè)公認(rèn)的血清型。但是,一些具有不同毒力和細(xì)胞嗜性的CDV基因型已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)[12]。某些毒株與腦灰白質(zhì)炎相關(guān)(如Snyder Hill-CDV株),另外一些毒株可引起DL(如R252and A75-17-CDV株)。雖然序列分析顯示分離的CDV野毒株屬于犬瘟熱毒株的若干不同簇,但總體來(lái)說(shuō)具有較高的遺傳穩(wěn)定性,甚至最近暴發(fā)流行的毒株也是如此。例如,不同基因型的CDV已從日本最近暴發(fā)犬瘟熱的病犬中分離鑒定到。

3 發(fā)病機(jī)制

犬瘟熱在持續(xù)時(shí)間、嚴(yán)重程度和臨床表現(xiàn)上的主要變化已在試驗(yàn)感染的犬上表現(xiàn)出來(lái),其表現(xiàn)與動(dòng)物群體自然感染此病一樣。犬瘟熱的潛伏期從1周～4周不等,這主要取決于感染的毒株、感染動(dòng)物的年齡和宿主的免疫狀態(tài)。疾病的表現(xiàn)程度可能是無(wú)臨床癥狀,也可能是有50%病死率的嚴(yán)重疾病[13]。

3.1 病毒感染途徑與進(jìn)程

病毒主要是通過(guò)口鼻分泌物排出,而任何排出物和分泌物均可能攜帶病毒。犬瘟熱易感犬最初是通過(guò)吸入空氣而被傳播的病毒或感染性氣溶膠微滴感染的,隨后病毒在呼吸道淋巴組織內(nèi)復(fù)制。組織巨噬細(xì)胞和位于呼吸器官上皮的單核細(xì)胞以及扁桃體細(xì)胞是病毒首先侵入并繁殖的細(xì)胞類型。在首次病毒血癥期間,病毒局限性的復(fù)制后,病原體隨著淋巴液和血液擴(kuò)散至遠(yuǎn)端的造血器官。

犬最初表現(xiàn)精神沉郁、脫水、食欲減退和體重減輕等臨床癥狀。隨后大部分器官受侵害,患病動(dòng)物出現(xiàn)更顯著的臨床表現(xiàn),并有雙相熱癥狀出現(xiàn)。感染后3 d～6 d,出現(xiàn)暫時(shí)的發(fā)熱和淋巴細(xì)胞減少。與此同時(shí),病毒血癥導(dǎo)致全身性的淋巴器官感染,包括脾臟、胸腺、淋巴結(jié)、骨髓、黏膜相關(guān)淋巴組織(mucosa-associated lymphatic tissues,MALT)、胃腸道黏膜固有層巨噬細(xì)胞和肝臟枯否氏細(xì)胞[14]。病毒血癥隨著游離病毒顆粒、傳染性白細(xì)胞和血小板的播散而發(fā)生。伴隨頻繁發(fā)熱,第二次病毒血癥在數(shù)天之后發(fā)生,最終導(dǎo)致全身各處實(shí)質(zhì)器官和組織細(xì)胞的感染。因此,在呼吸器官、消化道、泌尿系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、淋巴組織、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system,CNS)和脈管系統(tǒng)的細(xì)胞,包括角蛋白細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、凝血細(xì)胞、不同淋巴樣細(xì)胞及支氣管上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞和神經(jīng)外胚層細(xì)胞內(nèi)均可發(fā)現(xiàn)CDV[15]。

3.2 病毒對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的侵染

CDV的神經(jīng)侵染性主要通過(guò)血源性途徑發(fā)生。CDV在大腦的路徑示蹤研究顯示,室管膜和室管膜下白質(zhì)的感染說(shuō)明在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的擴(kuò)散是沿著腦脊髓流質(zhì)途徑進(jìn)行。另外,試驗(yàn)顯示病毒可以沿嗅神經(jīng)傳播,但是否在自然感染的犬中也出現(xiàn)類似情況還有待確認(rèn)[16]。病毒抗體在5 d～6 d時(shí)首先在CNS毛細(xì)血管和小靜脈內(nèi)皮被檢測(cè)到,在第8天時(shí)出現(xiàn)在血管周圍的淋巴細(xì)胞、星形細(xì)胞軸突和外膜細(xì)胞。此外,脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞感染CDV并釋放子代病毒進(jìn)入腦脊液,隨后沿著室管膜感染和擴(kuò)散到室管膜下白質(zhì)。

病毒在CNS內(nèi)傳播的詳細(xì)研究表明,腦脊髓疾病比DL出現(xiàn)早。因此,可以提出任何CDV感染都可能經(jīng)過(guò)連續(xù)的CNS傳播進(jìn)入而引起腦灰質(zhì)和白質(zhì)疾病的觀點(diǎn),終末點(diǎn)主要由病毒株決定[17]。早期感染時(shí),小腦軟膜下的損傷和軟腦膜及下鄰的灰質(zhì)內(nèi)CDV抗原陽(yáng)性細(xì)胞的存在都可以支持這個(gè)觀點(diǎn)。

病毒核心蛋白在細(xì)胞突的存在顯示病毒沿這種途徑擴(kuò)散來(lái)逃避免疫監(jiān)視的一種可能[18]。此外,抗原的調(diào)節(jié)可能導(dǎo)致病毒蛋白的限制性表達(dá)和病毒的持續(xù)性感染。病毒持續(xù)感染似乎是DL慢性期免疫介導(dǎo)機(jī)制誘導(dǎo)作用的一個(gè)重要因素。在這方面的有利因素包括非細(xì)胞溶解性感染和少量脫落的子代病毒,因此限制病毒暴露給宿主免疫細(xì)胞。

3.3 臨床表現(xiàn)

本病可引起劇烈的全身性癥狀以及慢性神經(jīng)性表現(xiàn),依據(jù)卡他性炎和神經(jīng)癥狀等臨床特征,可與其他疾病進(jìn)行鑒別診斷。許多罕見(jiàn)的特征性表現(xiàn),比如老年犬的腦炎和硬肉趾病也可作為診斷依據(jù)。在急性期,患病動(dòng)物的分泌物和排泄物中均帶有病毒,并伴隨著顯著的臨床癥狀,初期表現(xiàn)為皮疹、漿液性鼻液及眼分泌物、結(jié)膜炎和食欲減退,隨后會(huì)出現(xiàn)消化道和呼吸器官癥狀,通常并發(fā)二次細(xì)菌感染和神經(jīng)系統(tǒng)紊亂。神經(jīng)癥狀呈現(xiàn)多樣性且呈進(jìn)行性發(fā)展,包括肌陣攣、眼球震顫、共濟(jì)失調(diào)、姿勢(shì)反應(yīng)缺陷和四肢麻痹或癱瘓[19]。

在某些情況下,改善的免疫應(yīng)答尤其是病毒特異性中和抗體的增多可以促進(jìn)動(dòng)物的痊愈。雖然病毒可以從一些器官和外周血中消除,但CDV仍可持續(xù)存在于眼球血管膜、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、淋巴器官和足墊等組織[20]。隨后,由于病毒在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的持續(xù)感染,神經(jīng)型犬瘟熱感染的犬將表現(xiàn)出明顯的中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂。伴有神經(jīng)癥狀的犬大部分會(huì)死亡,康復(fù)的犬會(huì)留下終身后遺癥,比如永久性的肌陣攣。

4 病毒感染與保護(hù)性免疫

完整的體液免疫和細(xì)胞免疫是消滅犬瘟熱病毒的關(guān)鍵。曾有人通過(guò)自然感染和試驗(yàn)感染的動(dòng)物群體來(lái)研究犬瘟熱的體液免疫反應(yīng)?？谷翢岬腎gM在感染的前2周出現(xiàn)[21]。體液免疫反應(yīng)的強(qiáng)度與疾病的進(jìn)程有關(guān)。動(dòng)物缺乏有效的體液免疫反應(yīng)時(shí)發(fā)病較嚴(yán)重,通常會(huì)導(dǎo)致死亡。當(dāng)病毒特異性抗體在感染后10 d～14 d達(dá)到可檢測(cè)的滴度時(shí),可促進(jìn)病毒的消除。參照這個(gè)理論,病毒的清除率主要是依賴特異性的免疫球蛋白識(shí)別結(jié)合病毒包膜蛋白。抗病毒H蛋白的特異性抗體可以阻止中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的繼續(xù)發(fā)展[22]。然而,抗病毒M 蛋白抗體的暫時(shí)缺乏和針對(duì)病毒包膜蛋白的補(bǔ)體結(jié)合反應(yīng)的延遲或減少導(dǎo)致了持續(xù)的神經(jīng)損害。中和抗體可阻止細(xì)胞內(nèi)外病毒的擴(kuò)散,但抗體暴露的延長(zhǎng)導(dǎo)致了病毒表面抗原在細(xì)胞膜上的內(nèi)化作用,隨后從感染細(xì)胞膜上消失。因此,雖然病毒擴(kuò)散減少,但由于抗體的量不能影響病毒抗原的表達(dá)和減弱抗原的識(shí)別,抗體介導(dǎo)的細(xì)胞毒性反應(yīng)較弱,仍可導(dǎo)致病毒在體內(nèi)持續(xù)感染[23]。發(fā)病后,患病動(dòng)物可獲得終生體液免疫,然而細(xì)胞免疫應(yīng)答僅存在于恢復(fù)期。但是,缺乏體液免疫時(shí),細(xì)胞免疫應(yīng)答則發(fā)揮了重要作用。另外,已免疫的犬雖發(fā)病但表現(xiàn)出不依賴抗體滴度的T細(xì)胞介導(dǎo)的特異性免疫應(yīng)答。對(duì)細(xì)胞毒性 T淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和巨噬細(xì)胞功能研究顯示,持續(xù)抗病毒的淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用決定了患病犬的臨床轉(zhuǎn)歸。因此,強(qiáng)有力的細(xì)胞免疫可消滅病毒,同時(shí),淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用的缺乏和延遲與病毒在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的持久感染有關(guān)。

5 病理組織學(xué)變化

隨著疾病的發(fā)展,CDV可擴(kuò)散到全身組織器官,并形成胞質(zhì)和核內(nèi)包涵體。病犬的呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)為漿液性乃至黏液膿性鼻炎、間質(zhì)性肺炎、壞死性毛細(xì)支氣管炎,常常因繼發(fā)細(xì)菌感染而并發(fā)化膿性支氣管肺炎。腸道型感染常導(dǎo)致卡他性腸炎并伴隨腸道淋巴結(jié)衰竭。在自然感染的犬中,后肢、腹下和耳廓內(nèi)側(cè)會(huì)發(fā)生化膿性皮炎,也稱為犬瘟熱皮疹。發(fā)病犬出現(xiàn)腳墊角質(zhì)化不全或過(guò)度,有時(shí)形成小囊泡和膿皰。硬肉趾病代表了犬瘟熱一種罕見(jiàn)的皮膚現(xiàn)象,是一種特征性的足墊和鼻面的角質(zhì)化過(guò)度[24]。雖然這種罕見(jiàn)現(xiàn)象的發(fā)病機(jī)制仍不清楚,但犬瘟熱病毒似乎可以引起角化細(xì)胞分化的紊亂,因此推測(cè)表皮感染也是病毒感染的途徑之一。在恒牙發(fā)育期間,犬瘟熱病毒也可以感染牙蕾和成釉質(zhì)細(xì)胞引起釉質(zhì)發(fā)育不全。

長(zhǎng)骨干骺端的持久性松質(zhì)也稱為干骺端骨硬化或篩格生長(zhǎng)緩慢,可發(fā)生在全身性感染的幼犬中。CDV的聯(lián)合損害和人類佩吉特骨病之間的相似性已經(jīng)被指出,并且被假定為一個(gè)相同病原[25],然而這些發(fā)現(xiàn)還沒(méi)能被進(jìn)一步證明。

老齡犬或免疫活性較高的犬主要發(fā)生伴發(fā)腦干后段和脊髓明顯受損的白質(zhì)性腦脊髓炎。這種損傷通常與共濟(jì)失調(diào)的臨床癥狀有關(guān)。有人認(rèn)為,這種損傷的特點(diǎn)是廣泛性的血管周圍淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤(rùn),局部脫髓和神經(jīng)元變性。它們比急性腦炎更廣泛和嚴(yán)重。在多數(shù)慢性病例,病損可發(fā)展成硬化性全腦炎。此腦炎以細(xì)胞浸潤(rùn)和致密的星狀膠質(zhì)細(xì)胞網(wǎng)取代神經(jīng)組織為特點(diǎn)。與之不同,疫苗導(dǎo)致的犬瘟熱的典型性病變是腦干后段腦橋腹部神經(jīng)核的壞死性腦白質(zhì)炎。在星狀膠質(zhì)細(xì)胞的胞漿及胞核內(nèi)也能檢出包涵體。

DL代表了犬瘟熱大多數(shù)共有的CNS表現(xiàn)。由于犬瘟熱這種相似性表現(xiàn),可以作為一個(gè)有用的模型來(lái)研究人類脫髓鞘性疾病(包括MS)的發(fā)病機(jī)制。小腦出現(xiàn)DL損傷的幾率比腦白質(zhì)和脊髓要大[26]。病變主要出現(xiàn)在小腦腦膜內(nèi)靠近腦室的纖維束、小腦腳和視神經(jīng)束。

DL可分為急性型、亞急性非炎性型、亞急性炎性型、慢性型和硬化損傷型。急性損害包括白質(zhì)空泡化、輕度神經(jīng)角質(zhì)增生(伴隨有少量星形膠質(zhì)細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞浸潤(rùn))。試驗(yàn)感染犬的主要變化(如空泡化)是由于室管膜下和軟膜下白質(zhì)的內(nèi)髓鞘水腫所引起,最早可在感染24 d后觀察到。單核細(xì)胞浸潤(rùn)在發(fā)病初期較罕見(jiàn),并發(fā)的炎癥變化伴有遞增的血管周圍單核細(xì)胞浸潤(rùn)。

6 問(wèn)題與展望

犬瘟熱是犬科動(dòng)物多發(fā)的高度接觸性傳染病,可發(fā)生大規(guī)模的流行。近年來(lái)犬瘟熱的宿主范圍不斷擴(kuò)大,并涉及非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物。CDV與麻疹病毒的密切關(guān)系以及骨骼損傷與人類佩吉特骨病的相似性,也引起研究者的廣泛關(guān)注。綜上所述,以下幾個(gè)方面有望成為今后相關(guān)研究的熱點(diǎn):①CDV的淋巴細(xì)胞趨向性和其引起的高度免疫抑制,國(guó)內(nèi)外學(xué)者已做了大量研究,但其致病機(jī)理及免疫機(jī)制至今尚未明確,有待進(jìn)一步研究;②病毒侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng)所引起的特異性損傷也是研究的熱點(diǎn),迄今為止犬瘟熱引起脫髓鞘腦炎的發(fā)生機(jī)理還不清楚,有待明確;③進(jìn)一步研究犬瘟熱免疫抑制、致病機(jī)理及其引起的特殊病理現(xiàn)象,對(duì)臨床上有效的預(yù)防和治療犬瘟熱有重要意義,而實(shí)驗(yàn)感染CDV動(dòng)物已經(jīng)成為研究麻疹病毒致免疫抑制機(jī)制研究的動(dòng)物模型,同時(shí)也將為后續(xù)新型麻疹疫苗和犬瘟熱疫苗的研制奠定基礎(chǔ),因此需要重視CDV動(dòng)物模型的研究。

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Progress on Canine Distemper

LIU Wen1,XIA Zhi-ping2,JIN Zhao1

(1.College of Animal Science and Veterinary Medicine,J ilinUniversity,Changchun,J ilin,130062,China;2.Military Veterinary Institute,Academy of Military Medicine,Changchun,J ilin,130062,China)

Canine distemper is a highly infectious disease of dogs,caused by canine distemper virus(CDV),which is a kind of negative strand RNA with capsule,and its natural host range comprises predominantly carnivores.T he CDV can infect different kinds of cells and cause clinical courses all over the body or on the nervous systems,the virus can emerge persistent infection in central nervous system and lymphoid tissues.Immunosuppression and demyelinating leukoencephalomyelitis(DL)are typical symptoms.The deficiency of cytotoxicity mediated by lymphocyte is related to the persistent infection of virus in the central nervous system.The research on pathogenesis and pathology of the canine distemper has important significances on its immunoprophylaxis and clinical diagnosis.

Canine distemper;pathogenesis;histopathology

S852.659.5;S858.292

A

1007-5038(2010)08-0083-05

2010-03-15

劉 雯(1985-),女,山東淄博人,碩士研究生,主要從事小動(dòng)物病毒性疫病及免疫病理學(xué)研究。*通訊作者