感染與兒童白血病關(guān)系的研究進(jìn)展

朱美君綜述,徐酉華審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院血液科 400014)

感染與兒童白血病關(guān)系的研究進(jìn)展

朱美君綜述,徐酉華審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院血液科 400014)

感染;兒童白血病

白血病是造血系統(tǒng)的惡性增生性疾病,其特點(diǎn)是造血組織中某一血細(xì)胞系統(tǒng)過(guò)度增生,進(jìn)入血流并浸潤(rùn)到各組織和器官,從而引起一系列臨床表現(xiàn)[1]。在我國(guó),白血病是兒童最常見(jiàn)的惡性腫瘤。＜10歲小兒白血病發(fā)病率為3/10萬(wàn)～4/10萬(wàn),男性發(fā)病率高于女性。白血病的研究已有六十多年的歷史,但是至今病因并不十分明了。早在20世紀(jì)初就有研究提出感染可能為兒童白血病發(fā)病原因之一。近年來(lái),關(guān)于感染與兒童白血病的關(guān)系也成為國(guó)內(nèi)外學(xué)者的研究熱點(diǎn),本文主要就感染與兒童白血病關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 感染機(jī)制的流行病學(xué)假說(shuō)

1.1 Kinlen假說(shuō) 1988年,Kinlen發(fā)現(xiàn)英國(guó)核工廠附近地區(qū)兒童白血病的聚集現(xiàn)象不能用射線暴露來(lái)解釋,提出“人口混合”假說(shuō)。大量外來(lái)人口的涌入帶來(lái)了感染病原體,在該地區(qū)引起感染疾病的流行。居住于鄉(xiāng)村或隔離地區(qū)的嬰幼兒因缺乏暴露于各種普通病毒的免疫史,被認(rèn)為是易感人群。這些攜帶感染病原體的外來(lái)人口與易感個(gè)體的接觸,使得該地區(qū)兒童白血病高發(fā)。Kinlen假說(shuō)指出兒童白血病是對(duì)某一未知感染病原體的罕見(jiàn)反應(yīng),隨著城鄉(xiāng)人口混合而高發(fā),且發(fā)病率與免疫力有關(guān)。該假說(shuō)沒(méi)有特指兒童白血病的某一亞型,但可能更適用于普通型B淋巴細(xì)胞白血病,因?yàn)樵谟?guó)或其他西方國(guó)家該亞型最常見(jiàn)。

1.2 Greaves假說(shuō) 絕大多數(shù)白血病都有克隆性染色體異常,染色體易位產(chǎn)生新的融合基因是最常見(jiàn)的分子遺傳學(xué)改變,其在白血病的發(fā)病中起重要作用。白血病患者出生前和出生時(shí)血中可檢測(cè)到白血病融合基因,說(shuō)明基因融合起源于子宮。染色體易位、融合基因和白血病前期克隆可能是白血病發(fā)生的起始原因,但不是唯一原因。Greave1988年提出至少2次基因事件參加了前體B淋巴細(xì)胞白血病的發(fā)生。第1次突變發(fā)生在子宮內(nèi)或生后不久,并形成了前白血病細(xì)胞的克隆。在白血病前期克隆存在情況下,某些外來(lái)因素如感染的刺激,機(jī)體的免疫反應(yīng)使得前白血病細(xì)胞增殖,啟動(dòng)了第2次突變,最終導(dǎo)致白血病的發(fā)生。在此基礎(chǔ)上Greaves提出了“延遲感染”假說(shuō)。當(dāng)嬰兒期對(duì)感染缺乏暴露時(shí)自身的免疫系統(tǒng)未能發(fā)育成熟,機(jī)體再次接觸感染時(shí)免疫反應(yīng)異常,啟動(dòng)了第2次突變。

2 相關(guān)的流行病學(xué)研究

2.1 兒童白血病的聚集性 如果感染可以導(dǎo)致兒童白血病,那么兒童白血病應(yīng)該存在一定的空間或時(shí)間空間聚集性。1963年美國(guó)科學(xué)家報(bào)道了第1次兒童白血病聚集現(xiàn)象[2]。研究者認(rèn)為該現(xiàn)象可能與該地區(qū)人口快速增長(zhǎng)導(dǎo)致感染易發(fā)生有關(guān)。最近1次兒童白血病的積聚現(xiàn)象發(fā)生在美國(guó)內(nèi)華達(dá)州丘吉爾縣的法倫鎮(zhèn)。從1999年到2003年,該地區(qū)診斷了14例兒童白血病[3]。暴露于附近海軍航空站大量進(jìn)入的受訓(xùn)海軍航空兵攜帶的病原體已被假設(shè)為潛在的原因。出生時(shí)間與地點(diǎn)存在時(shí)間聚集性說(shuō)明感染可致白血病前克隆的產(chǎn)生,即參與了第1次基因突變事件。而確診時(shí)間與地點(diǎn)存在聚集性說(shuō)明感染促進(jìn)前克隆白血病細(xì)胞的增殖。感染在早期前白血病細(xì)胞克隆產(chǎn)生及以后增殖過(guò)程均發(fā)揮了重要作用。這也是支持Greaves假說(shuō)的。

2.2 人口混合與兒童白血病 Kinlen對(duì)英國(guó)核工廠地區(qū)的研究已表明人口混合導(dǎo)致了兒童白血病的高發(fā),隨后對(duì)英國(guó)一些因涌入軍人、建筑工人、戰(zhàn)爭(zhēng)疏散者而新興的郊區(qū)集鎮(zhèn)及一些有大量人口混合的城鎮(zhèn)進(jìn)行了研究,得出了相似的結(jié)果[4]。另有研究表明在人口密度高的偏僻地區(qū),大量人口混合可導(dǎo)致兒童急性淋巴細(xì)胞白血病發(fā)病率增高,而人口密度低地區(qū)則無(wú)此發(fā)現(xiàn)[5]。人口密度可能與個(gè)體之間接觸機(jī)會(huì)有關(guān)。最近英格蘭和威爾士對(duì)1986～1995年15歲以下兒童急性淋巴細(xì)胞白血病進(jìn)行了一項(xiàng)大規(guī)模研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在1～4歲年齡組中,隨著外來(lái)人口進(jìn)入農(nóng)村地區(qū),該地區(qū)兒童白血病發(fā)病率增高。但在0歲組及5～14歲組中卻未發(fā)現(xiàn)此現(xiàn)象[6]。農(nóng)村地區(qū)外來(lái)人口涌入帶來(lái)的較高的白血病發(fā)病率證實(shí)了Kinlen假說(shuō)。1～4歲兒童白血病以前體B淋巴細(xì)胞白血病多見(jiàn),該年齡組與人口混合存在的相關(guān)性證實(shí)了當(dāng)早期延遲感染而免疫應(yīng)答異常時(shí)可致前體B淋巴細(xì)胞白血病的Greaves假說(shuō)。

2.3 季節(jié)變化與兒童白血病 大部分病毒感染有季節(jié)趨勢(shì),季節(jié)變化與兒童白血病的關(guān)聯(lián)性也可能為其感染病原學(xué)研究提供相關(guān)證據(jù),如果兒童白血病被證實(shí)有一定的季節(jié)趨勢(shì),那么從這一側(cè)面也可以反映出兒童白血病與相關(guān)病毒感染有關(guān)。白血病患兒出生及確診時(shí)間的季節(jié)性分別反應(yīng)了出生及發(fā)病前感染狀況,但同時(shí)應(yīng)考慮到在一年中同一季節(jié)其他環(huán)境因素如殺蟲劑等因素的影響。我國(guó)北方的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),兒童急性白血病夏季和冬季發(fā)病例數(shù)較多,患兒的發(fā)病高峰在每年的1月和6月[7]。2008年法國(guó)的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),兒童白血病確診時(shí)間無(wú)明顯季節(jié)性,但是出生時(shí)間存在季節(jié)性,2月及8月存在高峰。從性別角度分析時(shí)發(fā)現(xiàn),男性患兒出生高峰仍為2月與8月,女性患兒出生高峰為 11月,5月則最低[8]?？紤]與不同性別患兒對(duì)出生時(shí)感染的特有免疫應(yīng)答有關(guān)。雖然感染暴露時(shí)間與疾病的確診及發(fā)病時(shí)間上存在短暫的時(shí)間滯后性,但季節(jié)變化造成時(shí)間上或空間上地區(qū)內(nèi)某些感染的小流行,亦可能提示兒童急性白血病與感染的相關(guān)性。各地區(qū)發(fā)病高峰季節(jié)的不同考慮與季節(jié)變化引起不同的病原體流行有關(guān)。

3 早期感染與兒童白血病

在美國(guó)和其他一些發(fā)達(dá)國(guó)家,兒童急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)發(fā)病高峰在2～5歲,然而在許多發(fā)展中國(guó)家卻見(jiàn)不到此現(xiàn)象。生命早期的感染對(duì)免疫系統(tǒng)的發(fā)育起關(guān)鍵作用,對(duì)其正常的發(fā)育有利。發(fā)達(dá)國(guó)家兒童缺乏早期的暴露可能導(dǎo)致免疫系統(tǒng)沒(méi)有經(jīng)歷調(diào)理,感染某些常見(jiàn)的微生物后,出現(xiàn)生物學(xué)異常及免疫程序紊亂;在白血病前期克隆存在的前提下,某些外來(lái)因素的刺激后使得前白血病細(xì)胞增殖變得更加容易,從而導(dǎo)致白血病的發(fā)生。早期入托、社交接觸其他人、嬰兒期暴露于乳汁等是常見(jiàn)的感染方式。

3.1 嬰兒期感染 Chan等2002年做了一項(xiàng)感染因子與兒童白血病相關(guān)性的病例對(duì)照研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn)1歲以內(nèi)的嬰兒患過(guò)玫瑰疹或發(fā)熱、皮疹者,其白血病的患病風(fēng)險(xiǎn)降低;而3～12個(gè)月的嬰兒患扁桃體炎則增加白血病患病風(fēng)險(xiǎn)。Ma等[9]對(duì)非西班牙裔白人兒童的研究發(fā)現(xiàn),嬰兒期患中耳炎可以降低普通B淋巴細(xì)胞白血病(C-ALL)發(fā)病率。近期更多的研究證明,生后第1年的早期感染可以降低患白血病的風(fēng)險(xiǎn)。早期感染在免疫系統(tǒng)成熟中起了重要作用。缺乏早期的暴露,免疫系統(tǒng)沒(méi)有經(jīng)歷調(diào)理,使得前白血病細(xì)胞增殖變得更加容易,從而導(dǎo)致白血病的發(fā)生。

3.2 入托時(shí)間與兒童白血病 早期入托會(huì)增加兒童社會(huì)接觸機(jī)會(huì),從而也增加了感染機(jī)會(huì)。最近美國(guó)的一項(xiàng)研究顯示,早期入托可以降低兒童白血病發(fā)病率,并且與入托時(shí)間長(zhǎng)短相關(guān)。與對(duì)照組兒童相比,嬰兒期入托時(shí)間超過(guò)5 000 h的兒童ALL發(fā)病率下降了58%[10]。這些相關(guān)性在嬰兒期即入托兒童中更明顯,表明兒童早期暴露于感染更具保護(hù)意義。一項(xiàng)關(guān)于入托時(shí)間與兒童白血病的綜合研究顯示:在非西班牙裔白人兒童中,與未入托兒童相比,入托時(shí)間長(zhǎng)的兒童患A LL的風(fēng)險(xiǎn)降低,在普通B細(xì)胞亞型中更明顯,且入托時(shí)間長(zhǎng)短與罹患ALL風(fēng)險(xiǎn)之間存在劑量反應(yīng)效應(yīng)[11]。雖然絕大數(shù)研究證實(shí),早入托可減少患白血病的風(fēng)險(xiǎn),但也有研究發(fā)現(xiàn)早入托與兒童白血病無(wú)關(guān)或未顯示出保護(hù)作用。這可能與入托受社會(huì)經(jīng)濟(jì)影響有關(guān)。目前美國(guó)正在進(jìn)行一項(xiàng)薈萃分析,這將為入托時(shí)間與兒童白血病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間關(guān)系的一致性提供恰當(dāng)與可靠的評(píng)價(jià)。

3.3 疫苗接種與兒童急性白血病 減毒活疫苗或類毒素疫苗模擬了自然感染,可以激發(fā)機(jī)體產(chǎn)生持久的細(xì)胞或體液免疫反應(yīng)。研究疫苗接種與兒童白血病的關(guān)系可以反應(yīng)感染與兒童白血病之間的關(guān)系。最近美國(guó)北加利福利亞兒童白血病研究協(xié)會(huì)的研究發(fā)現(xiàn),兒童接種白百破、脊髓灰質(zhì)炎、麻風(fēng)腮疫苗與兒童ALL發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān),而接種復(fù)合流感嗜血桿菌B疫苗可降低白血病發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)[10]。加拿大的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)兒童接種麻風(fēng)腮三聯(lián)疫苗、白日破疫苗、脊髓灰質(zhì)炎、肝炎或卡介苗疫苗與兒童白血病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)無(wú)相關(guān)性[12]。但由于加拿大的免疫接種政策未接種疫苗的樣本很少,所以結(jié)果的準(zhǔn)確性值得懷疑。疫苗接種與各個(gè)國(guó)家的衛(wèi)生政策相關(guān),即使疫苗接種與兒童白血病之間存在聯(lián)系,也有可能得出各種不相同的結(jié)果。而隨著疫苗接種的推廣,大部分兒童接種疫苗,其與兒童白血病相關(guān)性變得難以評(píng)價(jià)。

3.4 母乳喂養(yǎng)與兒童白血病 母乳喂養(yǎng)可能是早期感染因素之一,同時(shí)也提供保護(hù)性抗體,二者對(duì)兒童均有保護(hù)作用。一項(xiàng)來(lái)自土耳其的研究發(fā)現(xiàn),與健康兒童相比,ALL及急性髓樣白血病(AML)兒童的母乳喂養(yǎng)時(shí)間較短。與持續(xù)母乳喂養(yǎng)6個(gè)月以上兒童相比,母乳喂養(yǎng)時(shí)間在6個(gè)月以下的兒童急性白血病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加[13]。母乳喂養(yǎng)時(shí)母嬰密切接觸可帶來(lái)感染暴露,但同時(shí)也不能忽略母乳保護(hù)性抗體作用。由于病例對(duì)照研究都可能存在某些偏差,如對(duì)照組與實(shí)驗(yàn)組來(lái)自不同的階層、母乳喂養(yǎng)持續(xù)的時(shí)間等,所以母乳喂養(yǎng)與兒童白血病的關(guān)系尚無(wú)定論。

4 病毒感染的直接證據(jù)

4.1 母親孕期感染與兒童白血病 母孕期感染可至胎兒宮內(nèi)感染,可能與第1次基因事件即白血病前克隆的發(fā)生有關(guān)。近年來(lái)一些研究提示,母親孕期感染可能增加兒童患急性白血病的風(fēng)險(xiǎn)。Tedeschi等[14]隨訪了急性白血病患兒及健康對(duì)照組兒童母孕早期血清樣本,發(fā)現(xiàn)母孕期EB病毒衣殼抗原、反式激活物蛋白抗體及病毒衣殼抗原陽(yáng)性可分別增加后代白血病患病率。其他一些母孕期感染也被發(fā)現(xiàn)與兒童白血病相關(guān)。2007年一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)母孕期患流感、肺炎及性傳染性疾病可增加后代ALL患病風(fēng)險(xiǎn)[15]。但目前也有研究結(jié)果提示母孕期感染未增加兒童患白血病的風(fēng)險(xiǎn)。進(jìn)一步探討母孕期感染與后代白血病相關(guān)性及內(nèi)在機(jī)制是有必要的,可為預(yù)防白血病提供依據(jù)。

4.2 特殊病毒感染 禽、牛、貓和鼠白血病病毒已證實(shí)可引起動(dòng)物T細(xì)胞白血病。成人T細(xì)胞白血病也被證實(shí)與人T淋巴細(xì)胞白血病病毒感染有關(guān)。大量的相關(guān)研究尚未發(fā)現(xiàn)某一明確病原體可以導(dǎo)致兒童白血病。最近的一項(xiàng)研究也不支持多瘤病毒、細(xì)小病毒、人皰疹病毒、EB病毒和巨細(xì)胞病毒可直接導(dǎo)致兒童白血病[16]。目前有研究利用代表性差異分析檢測(cè)兒童C-ALL病例DNA樣本,該分析方法靈敏度較高,可以檢測(cè)大于9 kb的單拷貝序列,但仍未發(fā)現(xiàn)任何外來(lái)序列[2]。

5 遺傳易感性

某些伴有遺傳性綜合征如Down綜合征、神經(jīng)纖維瘤?、裥?、遺傳性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥、范科尼貧血以及遺傳性免疫缺陷等疾病的兒童患急性白血病的風(fēng)險(xiǎn)增加,說(shuō)明罹患白血病具有一定的遺傳易感性。擁有不同遺傳易感性的兒童對(duì)感染的不同應(yīng)答可能與急性白血病的發(fā)病相關(guān)。個(gè)體對(duì)感染的反應(yīng)是通過(guò)多種細(xì)胞和體液因子介導(dǎo)的。人類白細(xì)胞抗原(HLA)是目前人體中最具有多態(tài)性的遺傳系統(tǒng),是機(jī)體免疫系統(tǒng)的重要組成部分,在機(jī)體的抗原遞呈和免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用。HLA等位基因決定了機(jī)體的Th1/Th2細(xì)胞對(duì)暴露抗原的反應(yīng),從而影響機(jī)體對(duì)外來(lái)抗原的處理。曹海霞[17]采用特異性寡核苷酸探針雜交(PCR/SSO)法,對(duì)兒童ALL患者和健康對(duì)照組進(jìn)行 HLA-A、B、DRB1基因分型,結(jié)果發(fā)現(xiàn) HLA-A01、HLA-DRB1*01、HLA-DRB1*15對(duì)兒童白血病有遺傳易感性,A11、A33、HLA-DRB1*03則對(duì)小兒白血病的發(fā)生有拮抗作用。個(gè)體HLA等位基因的不同產(chǎn)生不同的細(xì)胞因子,從而使機(jī)體對(duì)感染產(chǎn)生不同的免疫應(yīng)答,導(dǎo)致白血病細(xì)胞惡性克隆的增生。

6 結(jié) 語(yǔ)

Kinlen的“人口混合”假說(shuō)說(shuō)明了人口流動(dòng)帶來(lái)的感染提高了易感兒童白血病發(fā)病率。Greaves提出至少2個(gè)基因事件參與了前體B淋巴細(xì)胞白血病的發(fā)生?！把舆t感染”導(dǎo)致的異常免疫應(yīng)答在第2次基因事件中發(fā)揮著重要作用。Kinlen假說(shuō)側(cè)重于感染可導(dǎo)致兒童白血病,而Greaves假說(shuō)提出了感染發(fā)生的時(shí)間。但是目前研究未發(fā)現(xiàn)某一確定病原體與兒童白血病的發(fā)病相關(guān)。兒童白血病可能為機(jī)體對(duì)普通感染異常免疫的結(jié)果。而感染是否在前白血病細(xì)胞克隆中發(fā)揮作用尚不清楚。大樣本的流行病學(xué)研究是有必要的。進(jìn)一步分子水平的研究也將揭示感染在白血病細(xì)胞惡性克隆中的機(jī)制,從而為治療提供新的依據(jù)。

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R733.7;R730.231

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1671-8348(2010)06-0745-03

2009-07-23

2009-09-10)

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