臨床試驗(yàn)注冊(cè)及在國(guó)際醫(yī)學(xué)期刊發(fā)表論文相關(guān)的幾個(gè)問(wèn)題

照日格圖

《中華醫(yī)學(xué)雜志(英文版)》編輯部，北京 100710

臨床試驗(yàn)的注冊(cè)是2004年由國(guó)際醫(yī)學(xué)期刊編輯委員會(huì)(International Committee of Medical Journal Editors,ICMJE)提出并實(shí)行的一種制度，要求前瞻性臨床試驗(yàn)在開(kāi)始進(jìn)行之前要在規(guī)定的網(wǎng)站上注冊(cè)，否則該臨床試驗(yàn)論文稿件不能在知名國(guó)際性醫(yī)學(xué)期刊上發(fā)表。此外，國(guó)際性醫(yī)學(xué)期刊與我國(guó)的醫(yī)學(xué)期刊相比，在對(duì)稿件的要求方面有一定差異。本文僅就這2個(gè)方面的問(wèn)題提供一些有關(guān)的信息，供讀者參考。

1 臨床試驗(yàn)的注冊(cè)

1.1 臨床試驗(yàn)注冊(cè)的目的和意義

對(duì)于前瞻性有干預(yù)內(nèi)容的臨床試驗(yàn)，如果沒(méi)有預(yù)先在規(guī)定網(wǎng)站上注冊(cè)，那么包括《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》(NEnglJMed)、《柳葉刀》(Lancet)、《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》(JAMA)和《英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志》(BMJ)在內(nèi)的許多國(guó)際醫(yī)學(xué)期刊，都將拒絕考慮刊登此類論文。這是因?yàn)?004年9月，ICMJE發(fā)表宣言[1]，對(duì)前瞻性臨床醫(yī)學(xué)試驗(yàn)實(shí)行注冊(cè)制度，而且要在試驗(yàn)開(kāi)始實(shí)施之前，即第1例研究對(duì)象被納入之前，就要注冊(cè)。從注冊(cè)之日起，該臨床試驗(yàn)的內(nèi)容應(yīng)完全對(duì)外公開(kāi)。該制度適用于從2005年7月1日開(kāi)始納入研究對(duì)象的研究。注冊(cè)對(duì)公眾開(kāi)放，并且不收費(fèi)；臨床試驗(yàn)對(duì)所有未來(lái)注冊(cè)者開(kāi)放，并且由非營(yíng)利性組織管理。此外還有一種機(jī)制保證注冊(cè)資料的正確性，且對(duì)注冊(cè)的內(nèi)容能作電子檢索。

該宣言認(rèn)為，臨床試驗(yàn)的主辦(資助)者有責(zé)任按照倫理學(xué)的原則進(jìn)行研究并誠(chéng)實(shí)報(bào)告臨床試驗(yàn)結(jié)果，即使對(duì)資助研究的主辦單位產(chǎn)品不利的臨床研究結(jié)果，也要忠實(shí)報(bào)告。曾有人有選擇性地報(bào)告臨床試驗(yàn)結(jié)果，歪曲了可用于作出臨床決策的證據(jù)，研究結(jié)果雖有學(xué)術(shù)價(jià)值，但受經(jīng)濟(jì)利益驅(qū)使，該結(jié)果被永久隱藏起來(lái)，不讓公眾看到。

ICMJE 對(duì)臨床試驗(yàn)的定義:以人為對(duì)象的前瞻性研究，預(yù)先將受試者分配到干預(yù)組和對(duì)照組，以研究醫(yī)療干預(yù)和健康結(jié)局之間的因果關(guān)系。為研究藥代動(dòng)力學(xué)或主要毒性(如一期臨床試驗(yàn))等而設(shè)計(jì)的研究可免于注冊(cè)，但對(duì)二期臨床試驗(yàn)也要求注冊(cè)，而且對(duì)于研究開(kāi)始以后注冊(cè)的臨床研究按未注冊(cè)處理。后來(lái)規(guī)定，即使是一期或二期臨床試驗(yàn)，也都要事先注冊(cè)。

ICMJE實(shí)行這種制度的目的是為了保證臨床試驗(yàn)的透明度，保證通過(guò)臨床試驗(yàn)獲得的數(shù)據(jù)資料和證據(jù)客觀、真實(shí)、全面。因此該組織規(guī)定只有預(yù)先登記過(guò)的(前瞻性)臨床試驗(yàn)研究論文稿件才會(huì)被考慮刊登于該委員會(huì)所屬的醫(yī)學(xué)期刊上。當(dāng)前全世界至少有近600種醫(yī)學(xué)期刊遵循ICMJE提倡的這個(gè)制度。

這項(xiàng)制度已經(jīng)實(shí)行5年多。雖然我國(guó)一些媒體在該宣言發(fā)表后及時(shí)進(jìn)行了報(bào)道，但許多醫(yī)師、醫(yī)學(xué)科研工作者至今對(duì)此不甚了解，導(dǎo)致投稿時(shí)因未注冊(cè)，沒(méi)有臨床試驗(yàn)號(hào)碼而無(wú)法將稿件投到上述期刊的稿件處理系統(tǒng)中，因而無(wú)法被審稿和接收。

在此，再次提請(qǐng)相關(guān)醫(yī)師、醫(yī)學(xué)科研工作人員注意。

1.2 臨床試驗(yàn)注冊(cè)的內(nèi)容和網(wǎng)站

注冊(cè)的基本內(nèi)容：研究的干預(yù)措施和對(duì)比措施的陳述、研究假設(shè)的陳述、主要和次要終點(diǎn)指標(biāo)、納入標(biāo)準(zhǔn)、關(guān)鍵性的試驗(yàn)日期、預(yù)計(jì)研究對(duì)象例數(shù)、資金來(lái)源、課題主要負(fù)責(zé)人及聯(lián)系方式。

ICMJE接受的臨床試驗(yàn)注冊(cè)的網(wǎng)站包括①美國(guó)網(wǎng)站：http:∥www.ClinicalTrial.gov (或直接登錄http:∥prsinfo.clinicaltrials.gov)；②澳大利亞注冊(cè)網(wǎng)站：http:∥actr.ctc.usyd.edu.au；③英國(guó)注冊(cè)網(wǎng)站：http:∥www.controlled-trials.com；④日本注冊(cè)網(wǎng)站：http:∥www.umin.ac.jp/ctr/index.htm；⑤世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)注冊(cè)網(wǎng)站：http:∥www.who.int/ictrp/en/。我國(guó)也有人規(guī)定了臨床試驗(yàn)注冊(cè)網(wǎng)站(http:∥www.chictr.org)，但在該網(wǎng)站上注冊(cè)后得到國(guó)際醫(yī)學(xué)期刊認(rèn)可的時(shí)間需要從該網(wǎng)站及有關(guān)機(jī)構(gòu)了解。以上這些注冊(cè)網(wǎng)站都有關(guān)于注冊(cè)方式、注冊(cè)內(nèi)容等方面的詳細(xì)說(shuō)明。我國(guó)的臨床試驗(yàn)也完全可以在上述國(guó)外網(wǎng)站上注冊(cè)并得到認(rèn)可。

1.3 臨床試驗(yàn)注冊(cè)的評(píng)價(jià)

臨床試驗(yàn)注冊(cè)制度實(shí)行2年后，ICMJE對(duì)此制度進(jìn)行了再評(píng)價(jià)[2]，指出科研界擁護(hù)這一注冊(cè)制度。美國(guó)的ClinicalTrial.gov網(wǎng)站在實(shí)施注冊(cè)前已有注冊(cè)研究共13 153項(xiàng)，實(shí)施后僅1個(gè)月，增至22 714項(xiàng)。至2007年4月時(shí)已有40 000項(xiàng)以上。每周都有200多項(xiàng)新臨床研究注冊(cè)。目前ICMJE要求所有前瞻性臨床研究，包括二期臨床研究，都要在納入第1例研究對(duì)象之前注冊(cè)。對(duì)于研究開(kāi)始以后，經(jīng)過(guò)一定時(shí)間才注冊(cè)的研究論文，不同期刊可能采取不同的態(tài)度。對(duì)在研究開(kāi)始后較短時(shí)間或納入較少的病例后即注冊(cè)的研究，有些ICMJE成員期刊仍有可能考慮刊登。對(duì)這類是否能刊登的問(wèn)題需要向所投稿件的雜志編輯部了解。

對(duì)于前瞻性臨床試驗(yàn)以外的其他種類的醫(yī)學(xué)研究，目前也有人主張對(duì)觀察性(無(wú)干預(yù)措施)的研究進(jìn)行注冊(cè)，但I(xiàn)CMJE尚未要求這樣做。對(duì)非臨床研究，如動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究、體外(invitro)或試管內(nèi)研究，不要求注冊(cè)。對(duì)來(lái)自患者的標(biāo)本進(jìn)行體外分析或測(cè)定等研究，只要不對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行干預(yù)，就認(rèn)為是純粹的觀察性研究，因此對(duì)這類研究目前也不要求注冊(cè)。

由于ICMJE對(duì)同一注冊(cè)網(wǎng)站上注冊(cè)的研究?jī)H以簡(jiǎn)短的(<500詞)結(jié)構(gòu)式摘要或表格形式在該網(wǎng)站上公布臨床研究結(jié)果，因此不被認(rèn)為是已發(fā)表的研究。

臨床試驗(yàn)注冊(cè)后要向外界公開(kāi)研究的進(jìn)展情況、階段性研究結(jié)果等，因此有些人擔(dān)心競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手會(huì)由此了解其研究?jī)?nèi)容和計(jì)劃等。ICMJE則認(rèn)為，實(shí)行臨床試驗(yàn)注冊(cè)制度帶來(lái)的益處遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)其不利后果。

2 在國(guó)際醫(yī)學(xué)期刊上發(fā)表論文的幾點(diǎn)要求

2.1 部分國(guó)際醫(yī)學(xué)期刊要求提供每位作者在研究中所起的作用

這是為了解是否每位作者都具備作者資格。關(guān)于作者資格，詳見(jiàn)《對(duì)投給生物醫(yī)學(xué)期刊的稿件的統(tǒng)一要求》(Uniform Requirements for Manuscripts，URM)的“Authorship”[3]一節(jié)或作者投稿的目標(biāo)期刊所提供的說(shuō)明。這一規(guī)定可防止某些作者將完全沒(méi)有參與研究選題、設(shè)計(jì)或?qū)嵤┑娜藛T列入作者名單中以表示感謝或“送人情”。

2.2 要求提供利益關(guān)系或利益沖突的信息

這是近年由ICMJE成員期刊提倡并實(shí)行的一項(xiàng)重要措施[3]，許多其他國(guó)際性醫(yī)學(xué)期刊也已采納并實(shí)行了這一措施。目的是為讀者提供研究論文作者與文中所述產(chǎn)品或產(chǎn)品生產(chǎn)廠家之間的利益關(guān)系或利益沖突(conflict of interest, COI)的信息。其主要內(nèi)容：說(shuō)明作者是否擔(dān)任生產(chǎn)廠家的顧問(wèn)，生產(chǎn)廠家是否向作者提供顧問(wèn)費(fèi)、工資、講課費(fèi)、科研經(jīng)費(fèi)等情況。ICMJE于今年4月舉行的2010年度會(huì)議剛剛討論并通過(guò)ICMJE成員期刊統(tǒng)一的COI報(bào)表及填表說(shuō)明。數(shù)月后該組織成員期刊將會(huì)發(fā)表相關(guān)文件和述評(píng)文章。稿件被接收在國(guó)際醫(yī)學(xué)期刊上發(fā)表后，作者應(yīng)按照期刊對(duì)COI的要求，如實(shí)提供有關(guān)信息。

2.3 對(duì)倫理學(xué)方面的要求更嚴(yán)格

前瞻性臨床試驗(yàn)的稿件都應(yīng)明確說(shuō)明研究方案事先得到了倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，并取得參與研究的每位患者或研究對(duì)象簽名的書面知情同意書。對(duì)于多中心研究而言，每個(gè)中心都應(yīng)得到其所在系統(tǒng)或上級(jí)機(jī)構(gòu)的倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。應(yīng)說(shuō)明研究方案或操作是否符合機(jī)構(gòu)或國(guó)家相關(guān)的倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)以及《赫爾辛基宣言》的2000年修改版本。對(duì)于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，也要說(shuō)明對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的使用和操作都遵從機(jī)構(gòu)或國(guó)家管理和使用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的指南。在描述實(shí)驗(yàn)操作時(shí)還要注意使用恰當(dāng)詞匯。如在描述將實(shí)驗(yàn)動(dòng)物處死時(shí)，應(yīng)避免使用“kill”，最好使用“sacrifice”。有些期刊可能會(huì)請(qǐng)作者提供倫理委員會(huì)批準(zhǔn)書的復(fù)印件或部分(少數(shù))病例知情同意書的復(fù)印件。如果作者所做的研究是純粹的觀察性臨床研究或回顧性臨床研究，一般不要求經(jīng)過(guò)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)或簽署知情同意書。

2.4 一些期刊允許作者投稿時(shí)提出有關(guān)審稿人的要求

如要求請(qǐng)哪些審稿人審閱或不希望哪些審稿人審閱等，一般期刊不要求作者提供提出此類要求的理由。

2.5 對(duì)稿件各部分內(nèi)容的要求

2.5.1摘要部分有些作者對(duì)論著的摘要部分不夠重視，寫得過(guò)于概括或潦草，如寫某項(xiàng)研究的目的是“為了提高公眾的健康水平”。其原因是作者錯(cuò)誤地認(rèn)為，投稿時(shí)已經(jīng)將稿件全文投給了期刊，因此摘要寫得如何并不重要。但一般國(guó)際醫(yī)學(xué)期刊都有“初審”這一步，進(jìn)行初審的編輯人員對(duì)稿件閱讀的重點(diǎn)就是題目和摘要，在很多情況下根據(jù)摘要的情況作出決定。如果摘要不能很好地反映研究?jī)?nèi)容，或語(yǔ)言文字上問(wèn)題太多，初審人員無(wú)法理解研究的主要內(nèi)容，那有可能在這一步就被退稿。多數(shù)期刊都有明確而固定的結(jié)構(gòu)式摘要格式，應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格地按照期刊的要求寫。一般來(lái)說(shuō)，摘要應(yīng)當(dāng)概括但稍微具體地介紹研究的主要內(nèi)容，一定要包括研究的主要終點(diǎn)指標(biāo)及主要方法；結(jié)果部分不應(yīng)羅列太多數(shù)據(jù)，只需寫出關(guān)鍵性數(shù)據(jù)即可；結(jié)論部分一定要緊緊圍繞研究目的并根據(jù)自己的研究結(jié)果來(lái)寫。

2.5.2方法學(xué)部分要求詳細(xì)介紹研究的方法，詳細(xì)到能使別人根據(jù)文章內(nèi)容重復(fù)研究的全過(guò)程。對(duì)所用的主要試劑、儀器和設(shè)備的生產(chǎn)廠家都要明確說(shuō)明。有的期刊還要求提供試劑的批號(hào)。對(duì)于儀器，不能僅提供一個(gè)名稱，還要提供型號(hào)。對(duì)于生產(chǎn)廠家，要提供其名稱、城市和國(guó)家，缺一不可。對(duì)于操作方法，應(yīng)當(dāng)簡(jiǎn)明扼要地描述，避免只用“操作按生產(chǎn)廠家說(shuō)明或某文獻(xiàn)進(jìn)行”代替簡(jiǎn)要的描述。

2.5.3結(jié)果部分應(yīng)當(dāng)避免2種極端，一種是文字

敘述很少，只列出圖或表；另一種是文字?jǐn)⑹隼圪?，與圖表中的數(shù)據(jù)或內(nèi)容有重復(fù)，重點(diǎn)不突出。作者應(yīng)對(duì)所獲的結(jié)果及數(shù)據(jù)資料進(jìn)行充分分析、歸納，指出本研究中突出的發(fā)現(xiàn)、規(guī)律性的現(xiàn)象等。

2.5.4討論部分應(yīng)緊緊圍繞研究的目的和結(jié)果進(jìn)行，不應(yīng)進(jìn)行無(wú)依據(jù)的推測(cè)。應(yīng)避免談研究的意義、貢獻(xiàn)、首創(chuàng)權(quán)等。當(dāng)前許多國(guó)際醫(yī)學(xué)期刊強(qiáng)調(diào)在論著的討論部分還應(yīng)指出本項(xiàng)研究所存在的不足或缺點(diǎn)。

總之，臨床試驗(yàn)在開(kāi)始進(jìn)行之前就注冊(cè)，是臨床試驗(yàn)論文稿件在高影響力國(guó)際性醫(yī)學(xué)期刊上被考慮刊登的先決條件。國(guó)際性醫(yī)學(xué)期刊，特別是被SCI收錄的醫(yī)學(xué)期刊對(duì)稿件的要求更高、更嚴(yán)格。隨著對(duì)國(guó)際醫(yī)學(xué)期刊了解的加深及科研水平的不斷提高，我國(guó)學(xué)者在國(guó)際性醫(yī)學(xué)期刊上刊登稿件的數(shù)量和質(zhì)量都將會(huì)有顯著提高。

[1] De Angelis C, Drazen JM, Frizelle FA, Haug C, Hoey J, Horton R, Kotzin S, Laine C, Marusic A, Overbeke AJ, Schroeder TV, Sox HC, Van Der Weyden MB. International Committee of Medical Journal Editors. Clinical trial registration: A statement from the International Committee of Medical Journal Editors [J]. N Engl J Med 2004, 351(12): 1250-1251.

[2] Laine C, Horton R, de Angelis C, Drazen JM, Frizelle FA, Godlee F, Haug C, Hébert PC, Kotzin S, Marusic A, Sahni P, Schroeder TV, Sox HC, Van der Weyden MB, Verheugt FW. Clinical trial registration — Looking back and moving ahead [J]. N Engl J Med, 2007, 356(26): 2734-2736.

[3] International Committee of Medical Journal Editors. Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals [EB/OL]. http://www.icmje.org/urm_main.html.