深部真菌病相關(guān)免疫重建綜合征

廖勇，廖萬清

第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長征醫(yī)院皮膚科，上海 200003

隨著新型抗真菌藥的不斷出現(xiàn)，以及具有免疫刺激和抑制作用的免疫調(diào)節(jié)劑的廣泛使用，臨床醫(yī)生面臨治療上的兩難。侵入性病原真菌的致病性和宿主的免疫力決定了真菌與宿主的相互作用。但不論是免疫反應(yīng)不足或是過強(qiáng)，決定真菌感染結(jié)局的主要因素還是機(jī)體免疫反應(yīng)的性質(zhì)。理想的狀況是，機(jī)體有適當(dāng)?shù)拿庖叻磻?yīng)，不應(yīng)過強(qiáng)或不足；但這種免疫狀態(tài)只出現(xiàn)在正常機(jī)體，而機(jī)會性真菌感染患者常免疫力低下。在治療真菌感染患者的過程中，人們常把治療的失敗歸因于抗真菌治療的失敗，因此治療常關(guān)注于快速、有效地恢復(fù)難治性真菌感染患者的免疫功能。雖然機(jī)體的免疫力在控制感染中起重要作用，但免疫力的過度恢復(fù)可能對機(jī)體造成傷害，甚至導(dǎo)致疾病惡化[1]。如高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療(highly active anti-retroviral therapy，HAART)能有效恢復(fù)艾滋病患者的免疫功能，但同樣會引起一系列復(fù)雜的免疫反應(yīng)和原有感染臨床表現(xiàn)的進(jìn)一步惡化。這種免疫反應(yīng)被定義為免疫重建綜合征(immune reconstitution syndrome，IRS)[2]。目前推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：①在給予適當(dāng)有效治療的情況下，原有臨床表現(xiàn)的再現(xiàn)或進(jìn)一步加重，或出現(xiàn)了新的炎癥性表現(xiàn)；②出現(xiàn)的這些臨床表現(xiàn)不能用原有感染、新發(fā)感染以及治療的不良反應(yīng)來解釋。同樣IRS也可見于其他免疫缺陷患者，以及免疫功能正常的患者。IRS的典型表現(xiàn)：一系列不同程度的局部和系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)的集合，這些反應(yīng)對深部真菌感染患者有利又有害。

然而，對于免疫受損合并深部真菌感染的患者，仍然沒有一個公認(rèn)的IRS概念和可供臨床醫(yī)生參考的診斷標(biāo)準(zhǔn)。IRS的表現(xiàn)常被誤判為抗真菌治療無效所引起的一系列表現(xiàn)，導(dǎo)致對抗真菌治療方案的不適當(dāng)調(diào)整。其診斷依據(jù)是典型的炎性癥狀、體征及經(jīng)驗性的影像學(xué)表現(xiàn)，而不是對免疫狀態(tài)的檢測。本文綜述了目前與深部真菌感染相關(guān)的IRS的病理生理基礎(chǔ)、臨床特征以及治療現(xiàn)狀。

1 病理生理基礎(chǔ)

1.1 機(jī)體的免疫反應(yīng)

典型的IRS是在原有免疫低下的機(jī)體觀察到的免疫重建表現(xiàn)。如艾滋病患者在給予HAART治療后或器官移植患者在免疫抑制劑用量減少后，機(jī)體出現(xiàn)免疫反應(yīng)的增強(qiáng)。已有的研究數(shù)據(jù)顯示，免疫抑制狀態(tài)緩解所誘發(fā)的病原特異性免疫及炎癥反應(yīng)的重建是IRS最可能的發(fā)病基礎(chǔ)。

體液免疫相關(guān)的輔助性T細(xì)胞在介導(dǎo)機(jī)體與外源性抗原的免疫反應(yīng)中起重要作用。同源性配體激發(fā)Th0細(xì)胞(初始CD4+T細(xì)胞)在不同細(xì)胞因子的作用下進(jìn)行分化。Th1細(xì)胞能分泌γ干擾素(interferon γ，IFN-γ)，引起前炎癥反應(yīng)。Th2細(xì)胞能分泌抗炎和免疫抑制性細(xì)胞因子〔如白細(xì)胞介素10(interleukin 10, IL-10)〕。Th3細(xì)胞能分泌轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor β，TGF-β)。Th2細(xì)胞能抑制Th1細(xì)胞的轉(zhuǎn)化及其細(xì)胞功能。一個正常功能的免疫系統(tǒng)是基于Th1和 Th2功能的平衡，免疫失衡狀態(tài)(免疫反應(yīng)不足或過度)對感染患者都是不利的[3]。

艾滋病患者常在給予HAART治療后出現(xiàn)人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV) RNA滴度降低和免疫效應(yīng)細(xì)胞數(shù)目增加，并發(fā)生機(jī)會感染相關(guān)IRS。IRS的發(fā)生過程：一開始記憶性T細(xì)胞數(shù)目增加，4～6周后初始CD4+T細(xì)胞增加，Th2細(xì)胞向Th1細(xì)胞轉(zhuǎn)化。因此IRS常發(fā)生于HAART治療后的2個月內(nèi)。

Th1細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子是同種異體免疫排斥反應(yīng)的初始調(diào)節(jié)因子，也是器官移植患者進(jìn)行免疫抑制治療的主要靶點(diǎn)。在接受鈣調(diào)磷酸酶抑制劑治療的患者，與Th1功能相關(guān)的IL-10分泌增加；他克莫司可抑制IFN-γ和IL-12 mRNA的表達(dá)。霉酚酸酯抑制嘌呤合成及T細(xì)胞免疫功能。阿萊組單克隆抗體是一種CD52受體抗體，可延長對CD4+T細(xì)胞的抑制作用，增加機(jī)體對外源性抗原和病原微生物的耐受性。糖皮質(zhì)激素也可抑制炎癥反應(yīng)，但抑制Th1細(xì)胞的作用弱于鈣調(diào)磷酸酶抑制劑[4]。器官移植患者應(yīng)用的這些免疫抑制劑具有顯著的免疫抑制作用，如果減量或撤藥，會迅速引起前炎癥反應(yīng)的變化，特別是在免疫抑制的機(jī)體內(nèi)已存在病原微生物感染時。由于對骨髓造血細(xì)胞的增殖與分化有快速調(diào)節(jié)作用的化療藥物或集落刺激因子的應(yīng)用，粒細(xì)胞減少癥患者的白細(xì)胞也顯著增加。真菌在組織內(nèi)的存在可作為激發(fā)因素，引起機(jī)體一系列炎癥反應(yīng)。

1.2 病原介導(dǎo)的免疫抑制

侵入性的病原真菌也可導(dǎo)致機(jī)體處于免疫抑制狀態(tài)，這種狀態(tài)在給予抗真菌治療后可發(fā)生顯著逆轉(zhuǎn)。體外及動物實驗研究顯示，新生隱球菌具有免疫調(diào)節(jié)能力，能抑制Th1細(xì)胞，同時誘導(dǎo)Th2細(xì)胞反應(yīng)[5]，但這些數(shù)據(jù)還不足以幫助人們認(rèn)識這種疾病。一些研究顯示，隱球菌性腦膜炎患者體內(nèi)可檢測到IFN-γ和腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)的表達(dá)下調(diào)，伴或不伴有腦脊液中IL-10水平升高。在治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)隱球菌病患者的過程中，會出現(xiàn)與臨床癥狀改善并行的腦脊液中IFN-γ表達(dá)升高。格特隱球菌感染的腦膜炎患者在接受有效抗真菌治療后，真菌從原有病灶完全被清除，但免疫反應(yīng)會出現(xiàn)Th2向Th1反應(yīng)的轉(zhuǎn)變，并伴隨炎癥性臨床表現(xiàn)加重[2]。

此外，病原真菌可誘導(dǎo)抗原特異性反應(yīng)。新生隱球菌可作為一種絲裂原，激活的T細(xì)胞可誘導(dǎo)明顯的前炎癥反應(yīng)，然后發(fā)生IRS。已有報道，新生隱球菌誘導(dǎo)特異性抗體反應(yīng)，引起過量抗體產(chǎn)生，出現(xiàn)免疫失衡、IRS，使原有病情加重。 實際上，在隱球菌病的體外模型中，抗體介導(dǎo)的免疫反應(yīng)對機(jī)體免疫力的影響取決于體內(nèi)的真菌數(shù)量，可能具有保護(hù)作用，也可能沒有，或可能產(chǎn)生有害作用?，F(xiàn)有的數(shù)據(jù)顯示，真菌可直接誘發(fā)機(jī)體發(fā)生異常免疫反應(yīng)[6]。

2 流行病學(xué)特征及危險因素

2.1 艾滋病

IRS可發(fā)生在艾滋病繼發(fā)組織胞漿菌、卡氏肺孢子菌和曲霉感染的患者中，但合并新生隱球菌感染患者具有最典型的臨床表現(xiàn)。在IRS的報道中，有30%～33%患者為艾滋病繼發(fā)新生隱球菌感染，發(fā)生在給予HAART治療后；低計數(shù)的CD4+T細(xì)胞和高水平的HIV RNA滴度會增加感染者發(fā)生IRS的風(fēng)險[7]。發(fā)生IRS的患者均在給予HAART治療后90 d內(nèi)出現(xiàn)HIV RNA滴度顯著降低。在給予HAART治療的情況下，機(jī)體內(nèi)如具有較多的病原真菌載量，在給予抗真菌治療的30～60 d內(nèi)發(fā)生IRS的風(fēng)險也會很高。

2.2 器官移植

IRS患者中有5%是器官移植患者，IRS發(fā)生的中值時間是給予抗真菌藥治療后的5.5周。與未發(fā)生IRS的患者相比，發(fā)生IRS的器官移植患者處于明顯的免疫抑制狀態(tài)，在減少藥量后，患者體內(nèi)出現(xiàn)Th1反應(yīng)增強(qiáng)，因此發(fā)生IRS的風(fēng)險較高。

2.3 妊娠

妊娠婦女因免疫抑制反應(yīng)而處于顯著的免疫抑制狀態(tài)。這種狀態(tài)是母體組織分泌IL-10、TGF-β，同時Th1細(xì)胞受抑制導(dǎo)致的。而在分娩后，這種免疫狀態(tài)會出現(xiàn)迅速逆轉(zhuǎn)，從而發(fā)生真菌感染相關(guān)IRS。如1名給予特異性治療情況下已保持病情穩(wěn)定超過15年的慢性隱球菌性腦膜炎患者，分娩后出現(xiàn)病情惡化，最終死亡。另1名女性隱球菌性腦膜炎患者分娩后，在給予抗真菌治療的情況下，出現(xiàn)顯著的Th1反應(yīng)，并最終發(fā)展為IRS[2]。

2.4 粒細(xì)胞減少癥

粒細(xì)胞減少癥伴發(fā)肺曲霉病患者，較非粒細(xì)胞減少癥患者發(fā)生肺部并發(fā)癥的風(fēng)險明顯增加。患者在接受了5 d集落刺激因子治療后，白細(xì)胞計數(shù)迅速增加，較白細(xì)胞計數(shù)逐漸、緩慢升高的患者發(fā)生IRS的風(fēng)險顯著增高。當(dāng)患者的白細(xì)胞計數(shù)迅速恢復(fù)時，肺部曲霉感染患者會出現(xiàn)原有病情加重，甚至呼吸衰竭。實際上，盡管集落刺激因子對緩解粒細(xì)胞減少癥的作用明確，并且被廣泛應(yīng)用于臨床，但由于這些免疫調(diào)節(jié)因子在炎癥反應(yīng)控制中存在不確定性，使其在深部曲霉病治療中的作用仍沒有得到廣泛肯定[8]。

2.5 其他危險因素

對巨細(xì)胞病毒和真菌感染相關(guān)IRS患者的研究發(fā)現(xiàn)，在基因水平上存在對IRS的易感性[9]。真菌病相關(guān)IRS的潛在基因易感性還需要大量的臨床研究加以證實。真菌本身的特征以及機(jī)體內(nèi)狀態(tài)的適應(yīng)性改變，對IRS的發(fā)生具有重要作用。如格特隱球菌在感染狀態(tài)時可誘導(dǎo)機(jī)體持續(xù)、慢性的炎癥狀態(tài)，較新生變種更加持續(xù)而穩(wěn)定。這可能是由于不同的酵母具有不同的生物學(xué)特征，或是因為格特隱球菌的感染多發(fā)生在免疫正常機(jī)體中。

3 臨床表現(xiàn)及特征

新生隱球菌相關(guān)IRS的典型臨床表現(xiàn)為淋巴腺炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病加重，或出現(xiàn)皮膚軟組織病灶[7]。無菌性腦膜炎和脊髓炎癥性損害引起的顱內(nèi)壓升高已有報道。IRS所引起的特征性損害是以Th1為主要初始調(diào)節(jié)細(xì)胞的肉芽腫性損害，由持續(xù)而頑固的感染引起。在1名接受腎移植治療的患者，給予IFN-γ治療后，在原有隱球菌性蜂窩織炎的局部出現(xiàn)1個大的肉芽腫，提示其他部位仍存在感染灶[10]。IRS中的肉芽腫，特別是淋巴結(jié)肉芽腫，常出現(xiàn)無菌性壞死，而不是化膿性表現(xiàn)。雖然隱球菌組織培養(yǎng)常持續(xù)顯示陰性，但可通過組織病理學(xué)方法找到證據(jù)[11]。腎移植并發(fā)隱球菌病的機(jī)體在發(fā)生IRS時，可能出現(xiàn)暫時性的移植物排斥反應(yīng)。在對并發(fā)新生隱球菌新生變種感染患者的一項研究中，發(fā)生IRS的患者較未發(fā)生IRS的患者，總體移植成功率顯著降低。這可能是IRS狀態(tài)時Th1炎癥反應(yīng)誘導(dǎo)組織排斥反應(yīng)上調(diào)，導(dǎo)致機(jī)體對移植物的排異反應(yīng)。

組織胞漿菌病伴IRS的發(fā)生，常表現(xiàn)為局限性或多發(fā)性淋巴腺炎，及其相應(yīng)的梗阻或壓迫癥狀；炎癥性中樞神經(jīng)系統(tǒng)膿腫、軟組織或骨關(guān)節(jié)病性損害、眼葡萄膜炎等也均有報道。不像典型感染時出現(xiàn)的組織細(xì)胞滲出，IRS相關(guān)淋巴腺炎的典型表現(xiàn)為上皮細(xì)胞或多核巨細(xì)胞性肉芽腫。約5%的卡氏肺孢子菌病IRS患者，在開始接受HAART治療或停止使用糖皮質(zhì)激素5～17 d后，出現(xiàn)系統(tǒng)性損害。目前發(fā)現(xiàn)急性淋巴細(xì)胞白血病患兒并發(fā)卡氏肺孢子菌病時，在治療期間發(fā)生IRS的概率是73%。

曲霉病患者在經(jīng)過有效治療并出現(xiàn)確切好轉(zhuǎn)前，會出現(xiàn)中性粒細(xì)胞升高過程，此期患者肺部炎癥、組織細(xì)胞滲出會進(jìn)一步加重。曲霉病并發(fā)IRS時，最常見的表現(xiàn)是原有臨床表現(xiàn)再現(xiàn)或加重，并出現(xiàn)肺部影像學(xué)表現(xiàn)加重[12]。盡管鑒別患者是發(fā)生了免疫重建介導(dǎo)的IRS，還是單純的炎癥細(xì)胞數(shù)量增加較為困難，但組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)肉芽腫可有助于診斷IRS。

還有1個表現(xiàn)對IRS的診斷具有重要意義，就是在給予患者適當(dāng)抗真菌治療后出現(xiàn)的高鈣血癥[13]。高鈣血癥是肉芽腫性疾病的常見表現(xiàn)，可能因激活的巨噬細(xì)胞過度分泌維生素D3引起。據(jù)報道，隱球菌病并發(fā)IRS的患者中有25%出現(xiàn)高鈣血癥。

4 治療

治療IRS的關(guān)鍵是臨床醫(yī)生要有意識并能及時診斷。IRS的發(fā)生原因是對炎癥反應(yīng)的失控，并非直接抗真菌治療失敗造成，認(rèn)識到這一點(diǎn)是避免治療上不適當(dāng)調(diào)整的關(guān)鍵。目前，仍然沒有一個診斷IRS的可信臨床檢驗指標(biāo)。然而，已發(fā)表的此類文獻(xiàn)及數(shù)據(jù)可為人們認(rèn)識、討論和研究該綜合征提供依據(jù)。

在治療艾滋病繼發(fā)機(jī)會性感染患者中，目前認(rèn)為HAART治療應(yīng)推遲4～10周，直到感染已確認(rèn)控制后再進(jìn)行；這一方案被推薦用于結(jié)核及隱球菌感染患者的治療。同樣的原則也適用于免疫抑制的器官移植患者繼發(fā)機(jī)會性感染時。伴發(fā)機(jī)會性感染的器官移植患者，撤除免疫抑制劑是常規(guī)做法，且被認(rèn)為是合理的。然而，在撤除免疫抑制劑的同時給予抗真菌治療被證明會增加發(fā)生IRS和移植失敗的風(fēng)險。因此，對器官移植并發(fā)隱球菌病患者，是否在給予抗真菌治療藥物的同時對免疫抑制劑進(jìn)行減量，仍然沒有定論。

很多抗真菌藥都可能具有免疫調(diào)節(jié)作用。兩性霉素B能促進(jìn)前炎癥因子表達(dá)，而兩性霉素B脂質(zhì)體引起這種反應(yīng)的作用相對較小[14]。棘白霉素通過調(diào)節(jié)真菌β-葡聚糖的合成抑制真菌，但同時也能刺激前炎癥反應(yīng)，具有直接的免疫調(diào)節(jié)作用。在使用唑類抗真菌藥治療的患者中，同樣有IRS發(fā)生的報道，盡管此類藥物沒有或只有少量調(diào)節(jié)前炎癥的活力。

目前，對IRS還沒有明確的治療方案，一些病例報道和病例回顧推薦的IRS經(jīng)驗性治療是使用糖皮質(zhì)激素。既往的經(jīng)驗表明，對嚴(yán)重的卡氏肺孢子菌病繼發(fā)IRS，給予潑尼松(強(qiáng)的松)80 mg/d，緩慢減量，維持治療3周，最終治愈[15]。

隱球菌相關(guān)IRS的治療方案較為類似，使用強(qiáng)的松且需要更長時間緩慢減量。在相關(guān)研究完成前，基于現(xiàn)有資料[11]，對T細(xì)胞重建相關(guān)IRS(出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀、嚴(yán)重的器官功能失調(diào)及其他危及生命的狀況)，推薦糖皮質(zhì)激素減量維持治療的合理周期為6～8周。然而對隱球菌性腦膜炎患者，糖皮質(zhì)激素的使用仍需謹(jǐn)慎，因為一項回顧性研究顯示皮質(zhì)激素治療的療效并不理想[16]，不過此項研究中氫化可的松的使用并不規(guī)范，而且所有患者都有極危重的基礎(chǔ)狀況。

上調(diào)的或過度的炎癥反應(yīng)對機(jī)體可能造成損害，但I(xiàn)RS中的炎癥反應(yīng)對病原微生物的清除是有益的。內(nèi)源性免疫反應(yīng)有時對感染的控制不夠，對嚴(yán)重免疫抑制狀態(tài)的機(jī)體，免疫反應(yīng)增強(qiáng)對疾病的恢復(fù)十分必要。對艾滋病合并隱球菌性腦膜炎的患者進(jìn)行IFN-γ與抗真菌藥聯(lián)合治療，原有臨床癥狀改善，隱球菌性腦膜炎最終治愈[17]。在明確IRS治療有效前，使用IFN-γ治療腦膜炎，不是常規(guī)方法；但對難治性隱球菌性腦膜炎患者，聯(lián)合使用IFN-γ與抗真菌藥有理想的療效。IFN-γ對移植患者的療效已得到證實[10]，但會增加移植排斥的風(fēng)險。

5 結(jié)語

IRS的發(fā)生提示，在真菌病的進(jìn)展過程中，機(jī)體與病原微生物之間存在相當(dāng)復(fù)雜的相互作用。真菌病并發(fā)IRS很多年前已被發(fā)現(xiàn)，隨著近幾年快速、強(qiáng)效免疫調(diào)節(jié)劑在臨床中的使用，該病的發(fā)生逐漸增多。對其認(rèn)識在很多方面還是未知的，但必須認(rèn)識到其存在并應(yīng)給予相應(yīng)的處理。未來的研究應(yīng)進(jìn)一步關(guān)注IRS發(fā)生的臨床誘因、發(fā)病時的免疫狀態(tài)，尋找確切的臨床診斷指標(biāo)。IRS的治療仍然是經(jīng)驗性的，還沒有成熟的藥物、劑量和療程的具體治療方案。免疫調(diào)節(jié)劑在真菌病的治療中可能作為一種有效的輔助手段，而適當(dāng)平衡的免疫反應(yīng)狀態(tài)對疾病的治療有重要意義。

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