治療性結(jié)核病疫苗研究進(jìn)展

沈洪波，王洪海

復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院遺傳學(xué)研究所遺傳工程國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200433

結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌引起的重大傳染病，嚴(yán)重危害人類(lèi)健康。目前全球大約有1/3人口感染了結(jié)核分枝桿菌，其中5%～10%轉(zhuǎn)化成活動(dòng)性結(jié)核病。近幾年來(lái)，結(jié)核病的發(fā)病率和病死率持續(xù)增加[1]。多重耐藥菌株的出現(xiàn)是近年來(lái)全球結(jié)核病疫情肆虐的主要原因之一[2-4]。針對(duì)多重耐藥結(jié)核病的治療非常困難，與治療敏感菌感染引起的結(jié)核病相比，失敗率要高80倍，且預(yù)示著多重耐藥結(jié)核病有成為不治之癥的危險(xiǎn)[5]。目前直接監(jiān)督下的短期化療(directly observed treatment, short course，DOTS)方案治療周期過(guò)長(zhǎng)，且現(xiàn)有抗結(jié)核藥物主要作用于生長(zhǎng)活躍的結(jié)核分枝桿菌，不能有效殺死生長(zhǎng)緩慢或處于休眠期的結(jié)核分枝桿菌，容易產(chǎn)生耐藥菌株。因此，如何有效殺死胞內(nèi)殘存的結(jié)核分枝桿菌，預(yù)防結(jié)核病復(fù)發(fā)，以及有效治療耐藥結(jié)核分枝桿菌感染，是結(jié)核病研究面臨的重大挑戰(zhàn)。

疫苗接種可有效激發(fā)宿主針對(duì)結(jié)核分枝桿菌的特異性免疫反應(yīng)，有助于清除宿主體內(nèi)殘存和休眠期的結(jié)核分枝桿菌。傳統(tǒng)的結(jié)核病疫苗主要用于疾病預(yù)防[6]。未來(lái)疫苗開(kāi)發(fā)的目標(biāo)包括研制針對(duì)潛伏感染的疫苗，抑制、清除潛伏感染的細(xì)菌，阻止結(jié)核病復(fù)發(fā)[7]；同時(shí)，要開(kāi)發(fā)接種于已感染結(jié)核分枝桿菌(尤其是耐藥結(jié)核分枝桿菌)個(gè)體的新型疫苗，配合化學(xué)抗結(jié)核藥物的使用，徹底清除耐藥的以及殘留的結(jié)核分枝桿菌。

接種于已感染個(gè)體的疫苗，稱(chēng)為治療性疫苗，是近年建立和發(fā)展起來(lái)的免疫治療新概念[8]。1999年，Lowrie等在Nature報(bào)道了表達(dá)熱休克蛋白60(heat-shock protein 60，Hsp60)的DNA疫苗，用于小鼠結(jié)核病治療的研究[9]，進(jìn)一步激發(fā)了學(xué)者們對(duì)治療性結(jié)核病疫苗的研究興趣。目前，治療性結(jié)核病疫苗的研究已經(jīng)取得了很大的進(jìn)展。治療性疫苗RUTI(無(wú)毒的結(jié)核分枝桿菌片段)已成功完成了臨床Ⅰ期試驗(yàn)[10]。

1 治療性結(jié)核病疫苗的作用機(jī)制

結(jié)核分枝桿菌的潛伏感染是結(jié)核病防治中的一大隱患。在潛伏感染者體內(nèi)，結(jié)核分枝桿菌的復(fù)制變得非常緩慢或已經(jīng)休眠，即結(jié)核分枝桿菌已適應(yīng)了宿主的免疫環(huán)境，從快速生長(zhǎng)狀態(tài)轉(zhuǎn)變到非復(fù)制的緩慢生長(zhǎng)狀態(tài)，抗原表達(dá)譜較快速生長(zhǎng)狀態(tài)時(shí)有顯著差異。在目前的結(jié)核病化學(xué)治療過(guò)程中，抗結(jié)核藥物殺死了快速生長(zhǎng)的結(jié)核分枝桿菌，卻無(wú)法徹底清除生長(zhǎng)緩慢的細(xì)菌，也造成部分細(xì)菌在宿主體內(nèi)殘留[11]。這些細(xì)菌生長(zhǎng)緩慢或處于休眠狀態(tài)，數(shù)目極少，產(chǎn)生的抗原量少，導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)小，激起細(xì)胞免疫的能力有限，因此宿主免疫系統(tǒng)無(wú)法將其清除[12]。

宿主通過(guò)氣溶膠感染結(jié)核分枝桿菌后，獲得性免疫在肺部的誘導(dǎo)表達(dá)非常緩慢[13]。結(jié)核分枝桿菌存在于宿主肺部的肺泡組織(alveolar tissue)，生長(zhǎng)緩慢，激起的肺泡組織免疫反應(yīng)非常微弱。結(jié)核分枝桿菌感染樹(shù)突細(xì)胞(dendritic cell，DC)后，降低DC激發(fā)T細(xì)胞的活性。感染的DC由肺移動(dòng)到淋巴結(jié)大約需要14 d；T細(xì)胞激活后，DC轉(zhuǎn)移到感染部位大約在感染后的15～18 d[13]。這樣就給結(jié)核分枝桿菌提供了足夠時(shí)間，擴(kuò)增到一定數(shù)目，從而干涉宿主保護(hù)性免疫反應(yīng)的有效表達(dá)，建立穩(wěn)定的感染。獲得性免疫雖然能控制細(xì)菌生長(zhǎng)，但在細(xì)菌數(shù)目多到一定程度后，細(xì)菌生長(zhǎng)就無(wú)法控制[13]。因此，免疫反應(yīng)的慢啟動(dòng)對(duì)于疾病控制非常不利。

治療性結(jié)核病疫苗的主要任務(wù)是誘導(dǎo)和增強(qiáng)以抗原為基礎(chǔ)的細(xì)胞免疫反應(yīng)，通過(guò)誘發(fā)抗原特異性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(cytotoxic T lymphocyte，CTL)免疫應(yīng)答，殺死細(xì)胞內(nèi)寄生的結(jié)核分枝桿菌。研究表明，Th1型為主的細(xì)胞免疫對(duì)抗結(jié)核分枝桿菌感染具有重要作用。DNA疫苗等治療性疫苗能將低效的抑菌反應(yīng)轉(zhuǎn)換成高效的殺菌反應(yīng)，讓外源基因在真核細(xì)胞內(nèi)表達(dá)，表達(dá)出的抗原能在細(xì)胞質(zhì)中與主要組織相容性復(fù)合物(major histocompatibility complex，MHC)Ⅰ類(lèi)分子結(jié)合，然后被呈遞到細(xì)胞表面。CD8+T細(xì)胞在識(shí)別含有抗原肽的MHCⅠ類(lèi)分子后，產(chǎn)生可裂解細(xì)胞的效應(yīng)分子。這些效應(yīng)分子具有穿膜活性，如perforin和granulysin，由此降解靶細(xì)胞[14]。這些效應(yīng)分子還能破壞宿主細(xì)胞內(nèi)存活的結(jié)核分枝桿菌。CD8+T細(xì)胞也能產(chǎn)生Th1型的典型細(xì)胞因子[15]，促進(jìn)調(diào)理作用抗體的產(chǎn)生。調(diào)理作用抗體有助于宿主細(xì)胞吞噬胞外結(jié)核分枝桿菌，從而阻斷病原體從干酪樣壞死部位向遠(yuǎn)距離組織擴(kuò)散。

在治療性疫苗中，卡介苗(Bacillus Calmette-Guérin，BCG)已無(wú)法發(fā)揮重要作用[13]。因?yàn)榻Y(jié)核分枝桿菌感染阻止BCG的復(fù)制，BCG不能作為后感染疫苗提供保護(hù)。同樣道理，許多活的全菌疫苗也不能提供有效的免疫保護(hù)。但是，亞單位疫苗僅表達(dá)少數(shù)重要抗原基因，其表達(dá)不會(huì)像BCG一樣被阻止，并能激活重要抗原在感染個(gè)體中的免疫活性，誘導(dǎo)抗原特異性淋巴細(xì)胞發(fā)揮吞噬功能，且不會(huì)對(duì)宿主造成嚴(yán)重的免疫病理后果。

2 治療性結(jié)核病疫苗

治療性結(jié)核病疫苗的主要任務(wù)是激發(fā)宿主特異的保護(hù)性免疫反應(yīng)，逆轉(zhuǎn)發(fā)生在疾病進(jìn)行中的非保護(hù)性免疫反應(yīng)，使其向保護(hù)性Th1型反應(yīng)發(fā)展，從而有助于清除潛伏的結(jié)核分枝桿菌，縮短傳統(tǒng)的化學(xué)藥物治療療程。為實(shí)現(xiàn)這一目的，目前的結(jié)核病疫苗的研究主要集中在以下幾個(gè)方面。

2.1 基于結(jié)核分枝桿菌抗原的疫苗

結(jié)核分枝桿菌為了適應(yīng)宿主體內(nèi)的免疫環(huán)境，使早期表達(dá)的蛋白成為宿主免疫系統(tǒng)的誘騙(decoy)蛋白，因此只有在潛伏感染期首次表達(dá)的蛋白才是治療性疫苗表達(dá)的重要抗原。目前，對(duì)誘導(dǎo)結(jié)核分枝桿菌休眠的條件及細(xì)菌對(duì)這些條件的反應(yīng)還知之甚少。但有證據(jù)表明，控制細(xì)菌在動(dòng)物模型中的復(fù)制需產(chǎn)生γ干擾素(interferon γ，IFN-γ)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)和一氧化氮。另外，模擬病原菌在肉芽腫內(nèi)環(huán)境的條件，如缺鐵、缺氧、缺營(yíng)養(yǎng)等是最近幾年集中研究的重點(diǎn)[7]。Wayne 等通過(guò)逐漸減少氧氣，改變細(xì)菌的呼吸而產(chǎn)生硝酸還原作用，鑒定出可被厭氧誘導(dǎo)的與休眠相關(guān)的基因hspX(Rv2031)[16]。近年來(lái)全基因組芯片研究表明，厭氧條件下100多個(gè)基因的表達(dá)發(fā)生改變，其中DosR調(diào)節(jié)子包含48個(gè)基因，與hspX具有協(xié)同作用[17]。

蛋白質(zhì)組學(xué)和基因芯片分析表明，在宿主體內(nèi)結(jié)核分枝桿菌的許多脂代謝相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄發(fā)生了改變，如鼠肺內(nèi)長(zhǎng)期存活的結(jié)核分枝桿菌表達(dá)異檸檬酸裂合酶，這是一個(gè)脂肪酸代謝必需的酶。結(jié)核分枝桿菌在體內(nèi)的代謝顯著受宿主反應(yīng)的影響，因?yàn)榧せ畹木奘杉?xì)胞能更有效地剝奪細(xì)菌的營(yíng)養(yǎng)，為了抵制吞噬體運(yùn)輸?shù)母淖?，?xì)菌關(guān)閉了脂肪酸的降解代謝途徑[11]。這些研究的深入將為針對(duì)休眠菌的疫苗設(shè)計(jì)提供重要指導(dǎo)。

2.1.1結(jié)核分枝桿菌的分泌性抗原Ag85復(fù)合體包括3種蛋白成分——Ag85A、Ag85B和Ag85C，它們是主要的分泌性抗原，也是目前在結(jié)核病疫苗研究中最受關(guān)注的抗原。在Ag85A 抗原中，P242-250是MHCⅠ類(lèi)限制性CD8+T細(xì)胞的識(shí)別位點(diǎn)，在抗結(jié)核病的保護(hù)性免疫中，CD8+T細(xì)胞也發(fā)揮重要作用。另一個(gè)重要蛋白質(zhì)抗原ESAT6是早期分泌蛋白，其基因在BCG中缺失，具有多個(gè)CD4+和CD8+T細(xì)胞結(jié)合位點(diǎn)，可激活有效的體液免疫和細(xì)胞免疫。

2002年吳雪瓊等用結(jié)核分枝桿菌H37Rv腹腔內(nèi)注射感染BALB/c小鼠建立模型，發(fā)現(xiàn)DNA疫苗治療組肺組織涂片細(xì)菌數(shù)和肺菌落計(jì)數(shù)均比對(duì)照組明顯減少，證實(shí)Ag85A DNA疫苗具有一定的免疫治療效果[18]。隨后，吳雪瓊等先后證實(shí)Ag85A、Ag85A/ESAT6嵌合型質(zhì)粒DNA與藥物聯(lián)合使用能顯著提高藥物對(duì)耐藥結(jié)核分枝桿菌感染的治療效果[19，20]。

江山等[21]探討了分別表達(dá)Ag85B、MPT64抗原的DNA疫苗對(duì)小鼠的治療作用。通過(guò)檢測(cè)器官載菌量以及脾淋巴細(xì)胞特異性IFN-γ、白細(xì)胞介素4(interleukin 4，IL-4)、TNF-α的分泌水平等指標(biāo)，結(jié)合相關(guān)組織病理變化，發(fā)現(xiàn)Ag85B DNA疫苗對(duì)小鼠結(jié)核病有一定的免疫治療作用，可能通過(guò)增強(qiáng)宿主Thl型免疫反應(yīng)，誘導(dǎo)TNF-α、IFN-γ共同升高而達(dá)到治療目的。

2.1.2結(jié)核分枝桿菌的細(xì)胞內(nèi)蛋白1999年，Lowrie等[9]首次將編碼麻風(fēng)分枝桿菌Hsp65的DNA疫苗用于小鼠結(jié)核病的治療，顯著降低了肺、脾中細(xì)菌數(shù)目。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，DNA疫苗能將Th2型免疫反應(yīng)向Th1型轉(zhuǎn)換。2005年Nuermberger等[22]用Hsp65 DNA疫苗和藥物化療(利福平、莫西沙星)治療結(jié)核潛伏感染的小鼠，發(fā)現(xiàn)Hsp65 DNA疫苗能增加莫西沙星的抗結(jié)核活性。Silva等[23]用Hsp65 DNA疫苗結(jié)合藥物治療BALB/c小鼠結(jié)核病，1個(gè)月就可顯著減少肺和脾結(jié)核分枝桿菌載量，6個(gè)月后肺中未檢測(cè)到結(jié)核分枝桿菌；同時(shí)還發(fā)現(xiàn)Hsp65結(jié)合藥物治療對(duì)結(jié)核分枝桿菌敏感株H37Rv和耐藥株同樣有效。

還有研究[24]表明，多肽與結(jié)核分枝桿菌家族的細(xì)菌蛋白融合表達(dá)對(duì)結(jié)核病有治療作用。首選的多肽是結(jié)核分枝桿菌中低氧壓引起的潛伏期上調(diào)表達(dá)的蛋白。融合多肽的組合包括ESAT-6、ESAT-6-Ag85B、TB10.4、CFP10、RD1-ORF5、RD1-ORF2、Rv1036、MPB64、MPT64、Ag85A、Ag85B(MPT59)、MPB59、Ag85C、19kDa 脂蛋白或MPT32。研究表明該疫苗既可用于治療，也可用于預(yù)防結(jié)核病。

2.2 表達(dá)結(jié)核分枝桿菌抗原和細(xì)胞因子融合基因的疫苗

大量研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)核分枝桿菌抗原與宿主來(lái)源細(xì)胞因子等編碼基因的融合體顯示較好的免疫效果。Okada等[25]融合表達(dá)了結(jié)核分枝桿菌 Hsp65與IL-12編碼基因，采用日本紅細(xì)胞凝聚病毒包膜和脂質(zhì)體(Hsp65+IL-12/HVJ)為載體，在豚鼠結(jié)核分枝桿菌感染的治療中，顯著提高CD8+和CD4+T細(xì)胞的保護(hù)效率，減少耐藥結(jié)核分枝桿菌的數(shù)目，提高耐藥菌株感染豚鼠的存活率。在目前最好的結(jié)核病動(dòng)物模型恒河猴中的研究表明，該疫苗表現(xiàn)出良好的治療效果(包括存活率和免疫反應(yīng))。這些數(shù)據(jù)表明該疫苗可能對(duì)感染結(jié)核分枝桿菌(包括廣泛耐藥菌株和多重耐藥菌株)的患者，具有治療作用。

Andersen等[24]構(gòu)建了一個(gè)DNA載體，以表達(dá)Hsp65與人IL-2融合基因，結(jié)果表明該疫苗提高了Th1型細(xì)胞免疫反應(yīng)，產(chǎn)生大量IFN-γ和IL-2，激起高效價(jià)的抗Hsp65的抗原特異性IgG2a抗體。在用DNA疫苗治療結(jié)核病小鼠的實(shí)驗(yàn)中，該疫苗能顯著降低結(jié)核分枝桿菌的數(shù)目，提高Th1型反應(yīng)[26]。

結(jié)核分枝桿菌Hsp70包含多個(gè)T細(xì)胞和B細(xì)胞表位，免疫原性較Hsp65更強(qiáng)，能誘導(dǎo)出特異性Th1型反應(yīng)，對(duì)結(jié)核分枝桿菌的攻擊可產(chǎn)生較強(qiáng)的保護(hù)性免疫效應(yīng)。CD80(B7-1)是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的一種具有免疫活化功能的第二信號(hào)分子，與其共刺激受體CD28和(或)CTLA24 相互作用可提供T細(xì)胞活化所必需的協(xié)同刺激信號(hào)，對(duì)體液免疫和細(xì)胞免疫具有全面的活化作用。史小玲等用結(jié)核分枝桿菌強(qiáng)毒株攻擊小鼠后，接種Hsp70/CD80嵌合DNA疫苗，結(jié)果表明該疫苗具有較好的免疫治療效果[27]。

2003年，Ha等[28]將Ag85A和IL-12N220L DNA疫苗聯(lián)合異煙肼和吡嗪酰胺治療C57BL/6J結(jié)核病小鼠，防止結(jié)核病復(fù)發(fā)的效果優(yōu)于IL-12N220L DNA疫苗與藥物聯(lián)合治療組，更優(yōu)于單純藥物組。

2.3 其他類(lèi)型

RUTI由脂質(zhì)體包裹的結(jié)核分枝桿菌片段構(gòu)成，脂質(zhì)體由磷脂酰膽堿和膽堿鈉組成[10]。在鼠類(lèi)模型中，感染結(jié)核分枝桿菌9～17周后采用異煙肼和利福平治療，并用RUTI 在17、19和21周進(jìn)行免疫治療，殘留的結(jié)核分枝桿菌數(shù)目顯著降低。在C57BL/6和DBA/2純系小鼠模型中，RUTI能調(diào)節(jié)Th1/Th2反應(yīng)的平衡。RUTI可在初期化療后使用，那時(shí)細(xì)菌載量已極大降低，RUTI可加快破壞殘留的細(xì)菌。在中止化療的感染實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中，RUTI可顯著降低細(xì)菌載量，其作用機(jī)制可能是在治療動(dòng)物肺內(nèi)產(chǎn)生CD8+IFN-γ+T細(xì)胞；RUTI也能產(chǎn)生很強(qiáng)的抗體反應(yīng)，對(duì)多種抗原肽產(chǎn)生IgG1、IgG2a和IgG3抗體。RUTI是針對(duì)潛伏結(jié)核分枝桿菌感染的治療性疫苗，與藥物化療聯(lián)合在治療結(jié)核病小鼠和豚鼠模型中非常有效，不存在毒性[29,30]。

江山等[21]研究表明，IL-12質(zhì)粒單獨(dú)用于治療小鼠結(jié)核病有一定作用。邵燕麗等[31]研究表明，IL-12、IL-18和IL-10都可用于免疫治療，且IL-18用作疫苗佐劑可能優(yōu)于IL-12。

日本科學(xué)家[32]發(fā)明了新型的治療性結(jié)核病疫苗，即采用腺病毒載體表達(dá)IL-6相關(guān)基因(IL-6 gene + IL-6 receptor gene + gp130 gene)。IL-6相關(guān)的DNA疫苗具有顯著的治療效果，能激發(fā)CTL活性，減少組織病理性結(jié)核壞死。采用該疫苗治療小鼠后，肺部結(jié)核分枝桿菌數(shù)目明顯低于BCG東京株，而且針對(duì)結(jié)核分枝桿菌的CTL活性明顯提高，肺部的組織病理學(xué)變化明顯改善。另外，他們還采用質(zhì)粒pcDLSR表達(dá)人源顆粒溶素cDNA，用該疫苗治療后，小鼠肺、脾和肝組織中的結(jié)核分枝桿菌數(shù)目明顯少于非治療組。目前他們正在研究?jī)烧邊f(xié)同治療的效果。

3 治療性疫苗的載體及免疫策略

目前，治療性結(jié)核病疫苗主要是以質(zhì)粒為載體的DNA疫苗。隨著基因治療研究的深入及病毒載體應(yīng)用研究的較大進(jìn)展，病毒載體可在宿主體內(nèi)長(zhǎng)期、穩(wěn)定地表達(dá)目的基因。

慢病毒載體具有能感染分裂和非分裂期細(xì)胞、容納外源性目的基因片段大、基因持續(xù)表達(dá)、免疫反應(yīng)小等特點(diǎn)，被廣泛應(yīng)用于癌癥的治療研究?；谌祟?lèi)免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)的慢病毒載體已成為基因治療最有效的手段[33]。

腺病毒載體是非常有潛力的結(jié)核病疫苗載體，因?yàn)槠渚哂卸ㄏ蛐院蛷?qiáng)烈的CD8+T細(xì)胞刺激作用[34]。然而5型腺病毒在人群中高度流行，感染后的個(gè)體將產(chǎn)生中和抗體，會(huì)削弱其高流行區(qū)的疫苗效率。35型腺病毒是非流行株，所以具有較為廣泛的用途。由于安全性高，重組腺病毒已被用作各種基因治療的載體。腺病毒對(duì)呼吸道上皮細(xì)胞有天然的高親和力，是呼吸道黏膜抗結(jié)核的理想載體。

電轉(zhuǎn)染也是一種有效的治療性疫苗的轉(zhuǎn)染技術(shù)。李忠明等[35]采用施加方型波電脈沖、促進(jìn)質(zhì)粒DNA體內(nèi)轉(zhuǎn)染的方法，研究了電轉(zhuǎn)染技術(shù)聯(lián)合初次免疫后加強(qiáng)免疫的策略能否增強(qiáng)結(jié)核分枝桿菌核酸疫苗的免疫原性。3次初次免疫后，用相應(yīng)抗原或BCG加強(qiáng)免疫，結(jié)果表明該策略能顯著增強(qiáng)結(jié)核分枝桿菌核酸疫苗在動(dòng)物體內(nèi)的免疫原性。

4 結(jié)語(yǔ)

治療性結(jié)核病疫苗的發(fā)展優(yōu)勢(shì)在于針對(duì)常規(guī)治療無(wú)法徹底清除的潛伏期細(xì)菌和難以采用化學(xué)藥物治療的耐藥菌株，防止疾病復(fù)發(fā)。治療性疫苗可打破機(jī)體免疫耐受，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫系統(tǒng)功能，增強(qiáng)機(jī)體特異性免疫反應(yīng)，從而起到積極治療作用；可逆轉(zhuǎn)通常發(fā)生在疾病進(jìn)展期的非保護(hù)性免疫反應(yīng)，使其向Th1型反應(yīng)發(fā)展，從而治愈肺結(jié)核或作為佐劑縮短傳統(tǒng)的化學(xué)藥物治療的療程。

結(jié)核病是慢性傳染病，其生物學(xué)過(guò)程包括病原潛伏、免疫逃避機(jī)制或病原儲(chǔ)備機(jī)制。治療性疫苗的作用在于被接種后在宿主體內(nèi)仍能有效激發(fā)免疫反應(yīng)，但慢性感染患者通常表現(xiàn)為免疫防御受損。因此，真正的趨勢(shì)應(yīng)該是將化學(xué)藥物與治療性疫苗聯(lián)合使用，優(yōu)化在藥物治療過(guò)程中治療性疫苗的接種時(shí)間、接種次數(shù)等。

在疫苗設(shè)計(jì)上，治療性疫苗與傳統(tǒng)意義上的預(yù)防性疫苗具有顯著不同的特征。通常，預(yù)防性疫苗主要作用于從未感染的機(jī)體，因此天然結(jié)構(gòu)的微生物蛋白可直接用作疫苗抗原。而治療性疫苗的作用對(duì)象則是曾經(jīng)感染的個(gè)體，天然結(jié)構(gòu)的微生物蛋白一般難以誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生特異性免疫應(yīng)答。但在多數(shù)微生物感染中，抗原呈遞細(xì)胞已被感染，因此需要設(shè)計(jì)與常規(guī)感染過(guò)程不同的抗原加工與處理途徑。治療性疫苗必須經(jīng)過(guò)分子設(shè)計(jì)和重新構(gòu)建，以獲得與原天然病毒蛋白結(jié)構(gòu)類(lèi)似、但又不同的新的免疫分子。

疫苗研制屬高科技生物藥物開(kāi)發(fā)范疇。 美國(guó)食品藥品管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)的報(bào)告顯示，開(kāi)發(fā)中的疫苗增長(zhǎng)非常迅速，年增加品種達(dá)44%。國(guó)外權(quán)威專(zhuān)家預(yù)測(cè)，未來(lái)生物技術(shù)的“重磅炸彈”——生物藥品將由治療性疫苗等5類(lèi)組成，因此研究與開(kāi)發(fā)治療性疫苗將具有重大的理論意義及潛在的巨大經(jīng)濟(jì)和社會(huì)效益，已經(jīng)受到世界范圍的廣泛關(guān)注。

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