氧化應(yīng)激與單純性肥胖及2型糖尿病的關(guān)系

趙 彥 孫桂香

正常情況下，機(jī)體氧化和抗氧化防御體系處于動(dòng)態(tài)平衡。單純性肥胖及糖尿病患者長(zhǎng)期處于慢性高血糖和高血脂狀態(tài)，其細(xì)胞內(nèi)尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（NADPH）氧化途徑被激活，活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）增加，引起細(xì)胞正常生物活性下降，能量代謝、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及其他功能紊亂。氧化應(yīng)激可以誘發(fā)胰島素抵抗（IR）和β細(xì)胞功能損傷[1]，還可以引起糖尿病的某些并發(fā)癥[2-3]，筆者將氧化應(yīng)激與單純性肥胖及2型糖尿病發(fā)病機(jī)制中的關(guān)系做一綜述。

1 氧化應(yīng)激

機(jī)體攝入的氧90%在線粒體內(nèi)進(jìn)行氧化磷酸化，線粒體基質(zhì)在氧化磷酸化過程中產(chǎn)生了大量的氧自由基，因此，有1%～2%的氧從線粒體呼吸鏈逸出形成ROS。ROS在體內(nèi)主要以超氧陰離子、過氧化氫及羥自由基等形式存在。機(jī)體活性氧產(chǎn)生過多或（和）機(jī)體抗氧化能力下降致活性氧清除不足，導(dǎo)致ROS在體內(nèi)增多并引起細(xì)胞氧化損傷的病理過程，稱為氧化應(yīng)激。氧化應(yīng)激主要通過損傷的DNA堿基、蛋白質(zhì)氧化產(chǎn)物及脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物等參與許多慢性進(jìn)行性疾病的發(fā)生和發(fā)展，肥胖患者常伴隨氧化應(yīng)激的增加[4]。

2 氧化應(yīng)激與單純性肥胖

肥胖是長(zhǎng)期能量攝入超過能量消耗導(dǎo)致體內(nèi)過多的能量以脂肪形式聚集達(dá)到損害健康程度的狀態(tài)[5]。兒童單純性肥胖是由某些生活行為因素所造成的肥胖,先天性遺傳病、代謝性疾病及神經(jīng)和內(nèi)分泌疾病所引起的繼發(fā)性病理性肥胖除外[6]。肥胖是糖尿病和心血管疾病的主要危險(xiǎn)因素，脂肪組織分泌的多肽如脂聯(lián)素、瘦素、抵抗素及腫瘤壞死因子等，參與了諸如IR、糖尿病及高血壓等的發(fā)生和發(fā)展[7-8]。肥胖誘導(dǎo)分子氧產(chǎn)生自由基涉及多種機(jī)制[9]，如腎素血管緊張素系統(tǒng)上調(diào)導(dǎo)致超氧陰離子產(chǎn)生增加，同時(shí)促進(jìn)巨噬細(xì)胞攝取低密度脂蛋白（LDL），增強(qiáng)脂蛋白氧化；體內(nèi)抗氧化防御機(jī)制減弱，如超氧化物歧化酶（SOD）降低，包括紅細(xì)胞谷胱甘肽和谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）減少等[10]。肥胖患者體內(nèi)氧化應(yīng)激水平明顯升高[11]，并發(fā)生與肥胖相關(guān)的血管并發(fā)癥。

丙二醛（MDA）是脂質(zhì)過氧化反應(yīng)中的小分子產(chǎn)物，其含量可間接反映自由基產(chǎn)生情況和機(jī)體組織細(xì)胞的脂質(zhì)過氧化程度。維生素E作為抗氧化劑可抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，保護(hù)機(jī)體免受自由基損傷。與正常兒童相比，肥胖兒童血漿的MDA水平明顯升高，維生素E水平明顯降低?？刂骑嬍?個(gè)月后，肥胖兒童的體質(zhì)量指數(shù)（BMI）和腰臀比（WHR）下降，MDA含量明顯減少，表明氧化應(yīng)激減輕；在恢復(fù)自由飲食6個(gè)月后，肥胖兒童BMI和WHR上升，MDA含量明顯增加[12]，證實(shí)了氧化應(yīng)激與肥胖的關(guān)系。

3 氧化應(yīng)激與2型糖尿病

2型糖尿病的根本原因是胰島素分泌能力下降和IR[13]。當(dāng)ROS產(chǎn)生與內(nèi)源性抗氧化防御系統(tǒng)對(duì)ROS的消除能力失去平衡時(shí)，ROS過度蓄積導(dǎo)致細(xì)胞損傷。2型糖尿病時(shí)高血糖可誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，后者又參與外周組織IR的發(fā)生發(fā)展[14]。故IR與高氧化應(yīng)激狀態(tài)互為因果。

3.1 氧化應(yīng)激引起β細(xì)胞功能缺陷 如果ROS誘發(fā)的IR未能得到有效控制，胰島β細(xì)胞SOD、過氧化氫酶（CAT）、GSH-Px的含量及活性相對(duì)較低，對(duì)ROS介導(dǎo)的損害非常敏感，ROS可直接損傷胰島β細(xì)胞，還可通過影響胰島素合成和分泌的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路間接導(dǎo)致β細(xì)胞損傷凋亡。這些通路包括激活 c-Jun氨基末端激酶/應(yīng)激激活蛋白激酶（JNK/SAKP）途徑、氨基己糖途徑、核因子κB及p38絲裂原活化蛋白激酶途徑等。

高糖可使線粒體ROS增多，ROS則可誘導(dǎo)DNA鏈斷裂，激活聚ADP-核糖基聚合酶。聚ADP-核糖基聚合酶將ADP-核糖基聚合體聚集到磷酸甘油醛脫氫酶[15]，使其活性下降，從而激活多元醇、晚期糖基化終末產(chǎn)物、蛋白激酶C及氨基己糖途徑。激活的氨基己糖途徑產(chǎn)生的氨基葡萄糖可增加過氧化氫（H2O2）水平，糖基化作用可升高β細(xì)胞內(nèi)N-乙酰氨基葡萄糖（O－GlcNAc）水平。O-GlcNAc在其轉(zhuǎn)移酶作用下可以連接到細(xì)胞蛋白質(zhì)的絲氨酸/蘇氨酸殘基上，形成不同類型的糖胺化蛋白，從而促進(jìn)細(xì)胞的凋亡。

胰島素表達(dá)受2個(gè)關(guān)鍵蛋白的調(diào)控，一個(gè)是胰腺十二指腸同源 1（PDX－1），一個(gè)是 RIPE-3PI激活子 MafA 蛋白，它們能與胰島素mRNA的啟動(dòng)子結(jié)合，調(diào)控胰島素基因表達(dá)。氧化應(yīng)激下調(diào)了胰島PDX-l、MafA蛋白的表達(dá)，上調(diào)了抑制胰島素啟動(dòng)子活性的轉(zhuǎn)錄因子CCAAT增強(qiáng)子結(jié)合蛋白β（C/EBPβ)水平，從而抑制胰島素基因表達(dá)，降低胰島素水平[16]。

3．2 氧化應(yīng)激導(dǎo)致IR 近年來，越來越多的證據(jù)證實(shí)氧化應(yīng)激參與了IR的形成。有學(xué)者認(rèn)為，IR是機(jī)體在細(xì)胞水平對(duì)ROS產(chǎn)生過多的一種生理性防御機(jī)制[17]。胰島素信號(hào)傳遞受阻或減弱是導(dǎo)致IR的主要原因。胰島素與靶細(xì)胞膜表面胰島素受體結(jié)合后，活化受體酪氨酸蛋白激酶，進(jìn)而磷酸化激活胰島素受體底物（IRS），后者再激活磷脂酰肌醇－3激酶（PI－3K），引起一系列蛋白質(zhì)磷酸化級(jí)聯(lián)反應(yīng)，最終啟動(dòng)葡萄糖攝取和細(xì)胞相關(guān)功能基因表達(dá)。這一轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中某些關(guān)鍵分子活性或數(shù)量的變化是影響胰島素敏感性的重要機(jī)制。ROS類似于第二信使的信號(hào)分子，其激活許多氧化還原敏感性的信號(hào)通路，這些通路被激活后，使氧化還原敏感性絲氨酸/蘇氨酸激酶信號(hào)級(jí)聯(lián)活化，抑制胰島素刺激的酪氨酸磷酸化，從而導(dǎo)致胰島素受體或IRS蛋白的絲氨酸或蘇氨酸位點(diǎn)的不連續(xù)磷酸化增加，導(dǎo)致胰島素信號(hào)傳導(dǎo)通路下游信號(hào)分子如PI-3K等活性降低，通過降低胰島素的生物效應(yīng)而導(dǎo)致IR[18]。此外，絲氨酸磷酸化的IRS易被蛋白酶降解，導(dǎo)致胰島素作用通路信號(hào)傳導(dǎo)受阻、糖利用下降，引起IR[17]。

IRS-1基因敲除小鼠只有輕微IR，解剖發(fā)現(xiàn)該小鼠胰島增大但功能接近正常；IRS-2基因敲除小鼠IR嚴(yán)重，葡萄糖利用障礙，胰島β細(xì)胞分泌功能衰竭，最終死于糖尿病,解剖證明其胰島嚴(yán)重縮小。研究者認(rèn)為受體后缺陷機(jī)制導(dǎo)致胰島β細(xì)胞功能衰竭是2型糖尿病致病的核心理論[19]。

抗氧化劑尤其是蓮子凝集素(LA)能提高糖尿病模型動(dòng)物胰島素敏感性[20]。維生素C、LA、維生素E及胡光甘肽（GSH）等抗氧化劑均可提高機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性，說明氧化應(yīng)激與胰島素敏感性相關(guān)。

綜上所述，肥胖患者氧化應(yīng)激水平升高，氧化應(yīng)激信號(hào)通路被激活、氧化應(yīng)激信號(hào)分子ROS過度蓄積，會(huì)導(dǎo)致IR和胰島β細(xì)胞損傷，并在糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展過程中起著重要作用。深入研究氧化應(yīng)激與糖尿病之間的相互關(guān)系，不僅有助于了解糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制，而且將為其治療提供新的策略。除單純降糖治療外，臨床上還可確立以抗自由基作為靶點(diǎn)的多途徑防治兒童糖尿病及其并發(fā)癥的方案，這可為有糖尿病家族遺傳史的高危人群提供預(yù)防選擇。

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