人巨細(xì)胞病毒感染與腸道疾病相關(guān)性研究的新進(jìn)展

張瑋，陳敬賢，黎銳平，王明麗

安徽醫(yī)科大學(xué)微生物學(xué)教研室，合肥 230032

人巨細(xì)胞病毒(human cytomegalovirus，HCMV)是世界范圍內(nèi)引起人類感染的最常見病毒之一。發(fā)達(dá)國家中，成人HCMV血清抗體陽性率已達(dá)60%～90%[1]；而在發(fā)展中國家，約80%兒童3歲以前就已感染HCMV，成人期幾乎所有人群均已感染。該病毒感染免疫功能正常人群常無顯著臨床表現(xiàn)，但感染免疫功能缺陷患者可導(dǎo)致嚴(yán)重的臨床癥狀，甚至引起死亡。近年來在炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)患者中，HCMV感染和致病性已引起高度關(guān)注。越來越多的研究顯示，HCMV抗體陽性的IBD患者對常規(guī)免疫抑制劑或激素治療無效，接受結(jié)腸切除術(shù)比例高達(dá)64%，病死率為44%[2]。IBD患者久治不愈會造成中毒性結(jié)腸擴(kuò)張、腸穿孔、腸息肉、腸癌、腸狹窄和腸梗阻等嚴(yán)重后果，甚至危及生命。由此可見，腸道中HCMV感染的發(fā)生、發(fā)展對IBD患者的健康產(chǎn)生極大威脅。

本文從腸道HMCV感染的流行特點(diǎn)以及結(jié)腸炎的發(fā)病機(jī)制、診斷和治療等方面，對HCMV感染與腸道疾病的相關(guān)性進(jìn)行綜述。

1 腸道HCMV感染的臨床發(fā)現(xiàn)

HCMV為雙鏈DNA病毒，屬于皰疹病毒β亞科。該病毒能侵入人體多種器官，已明確主要在眼、肺和胃腸道引起嚴(yán)重疾病。在消化系統(tǒng)中，HCMV可侵犯口腔、食管、胃、肝、小腸、結(jié)腸和直腸等多個部位[3]。組織病理學(xué)表現(xiàn)主要為黏膜侵蝕、潰瘍或出血，HE染色可見特征性巨大細(xì)胞和核內(nèi)包涵體。采用免疫組化(immunohistochemisty, IHC)和原位雜交(insituhybridization, ISH)方法檢查組織切片中病毒特異性抗原或核酸片段，特異性陽性細(xì)胞率均較高。目前研究資料表明，人腸道組織中的成纖維細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和腸道上皮細(xì)胞均是HCMV的易感細(xì)胞。Powell等[4]于1961年提出潰瘍性結(jié)腸炎與巨細(xì)胞包涵體病有相關(guān)性。越來越多文獻(xiàn)報(bào)道HCMV感染引起胃腸道疾病的病例，尤其以嬰幼兒、老年人、器官移植及艾滋病患者多見。這些病例中，以急性腸炎、急性胃炎、潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis, UC)等多見，少數(shù)患者發(fā)生胃腸道腫瘤。

近年來，HCMV在IBD中的致病作用逐漸受到重視。IBD是一組原因未明的慢性腸道炎癥性疾病，包括UC和克羅恩病(Crohn’s disease)。隨訪研究發(fā)現(xiàn)這些患者大多數(shù)發(fā)展成UC，臨床癥狀多樣，但以腹痛、腹瀉為主要癥狀，還有發(fā)熱、消瘦、腹部腫塊、腸瘺管形成、腸梗阻等。病變可累及胃腸道任一部位，但結(jié)腸最為常見。臨床可見急、慢性2種，急性多轉(zhuǎn)為慢性，以慢性病例最常見，病程較長，多數(shù)可緩解，但易復(fù)發(fā)。西方國家IBD發(fā)病率高，歐洲與美國分別有100萬患者，患病率高達(dá)40/10萬～100/10萬。我國近20年來IBD發(fā)病逐漸增多，以醫(yī)院為基礎(chǔ)的調(diào)查推測，UC患病率為11.6/10萬，克羅恩病為1.4/10萬，且由此帶來紛繁復(fù)雜的臨床問題。雖然目前尚無足夠證據(jù)顯示HCMV是IBD的病原，但越來越多觀察表明HCMV與IBD有密切關(guān)系[5]。在嚴(yán)重的急性IBD，特別是激素難以控制的病例中，HCMV感染是導(dǎo)致病情復(fù)雜化的重要因素[6]。隨著各種原因?qū)е碌拿庖呷毕莼颊哐杆僭黾?如實(shí)體器官移植、艾滋病及接受腫瘤放療或化療、激素治療的患者等)，由HCMV導(dǎo)致的疾病急劇上升[7]。 Korkmaz等[8]報(bào)道，1996～2004年發(fā)熱和腹瀉的89例實(shí)體器官移植患者的組織病理學(xué)檢查表明，7名患者有HCMV結(jié)腸炎。在使用更昔洛韋治療6個月的患者中，腸鏡檢查并未發(fā)現(xiàn)患者結(jié)腸中有炎癥出現(xiàn)。隨著移植排斥的出現(xiàn)，若不予以抗病毒治療，腸道HCMV感染將進(jìn)一步加重。在艾滋病患者中，結(jié)腸炎是繼HCMV視網(wǎng)膜炎第2種常見的HCMV感染性疾病[9]。在嚴(yán)重的或激素難以控制的UC患者中，約30%患者的炎癥性結(jié)腸部位能檢測到HCMV的局部激活。一些患者對常規(guī)的IBD治療無效，但是給予抗病毒治療能使其免受結(jié)腸切除術(shù)的痛苦。

最新研究發(fā)現(xiàn)，具有正常免疫功能的人也可發(fā)生嚴(yán)重的HCMV感染，尤以胃腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)罹患為多[10]。免疫功能正常的成人HCMV結(jié)腸炎類似胃腸炎，臨床表現(xiàn)為腹痛、乏力、發(fā)熱和腹瀉，也常見直腸出血。Carter等[11]研究發(fā)現(xiàn)，1位患有HCMV結(jié)腸炎且免疫功能正常的76歲女性主要臨床癥狀為腹痛和腹瀉。通過腸鏡檢查盲腸和乙狀結(jié)腸發(fā)現(xiàn)潰瘍。外周血中HCMV抗原陽性，且近期HCMV IgM抗體效價升高。該患者20年前接受乳房切除手術(shù)和化療，但迄今至少15年沒有再接受化療，對全身性的更昔洛韋治療有效且預(yù)后良好。 Lin等[12]研究發(fā)現(xiàn)，1位70歲男性患有HCMV結(jié)腸炎，同時伴有巨結(jié)腸。該患者沒有慢性腸道炎癥性疾病史及自身免疫病，也沒有使用激素，但40年前被診斷為帕金森病，需要金剛烷胺、卡比多巴/左旋多巴、恩他卡朋進(jìn)行藥物控制。腸鏡發(fā)現(xiàn)結(jié)腸出現(xiàn)多處潰瘍，且IHC 顯示HCMV抗原陽性，靜脈注射更昔洛韋治療有效。因此，HCMV感染在以腹瀉為主要臨床癥狀的免疫功能正常的老年結(jié)腸炎中應(yīng)引起重視。以上臨床資料表明，腸道HCMV感染的高危人群主要見于艾滋病、器官移植、惡性腫瘤、炎癥性腸炎患者和老年人。在艾滋病和器官移植患者中，當(dāng)出現(xiàn)HCMV病毒血癥時，HCMV結(jié)腸炎患者的結(jié)腸內(nèi)可見大面積潰瘍。

2 與HCMV感染相關(guān)的腸道疾病

2.1 克羅恩病與HCMV的相關(guān)性

克羅恩病是一種以小腸為主，累及全胃腸道的非特異性炎癥性腸道疾病。曾有人懷疑克羅恩病的病原是病毒。1970年，Mitchell和Rees將克羅恩病患者的腸系膜淋巴結(jié)和組織勻漿通過220 nm濾篩后接種于大鼠腳趾，6～24個月后大鼠腳趾發(fā)生上皮樣細(xì)胞肉芽腫和巨細(xì)胞肉芽腫；用同樣方法可使兔回腸出現(xiàn)肉芽腫。免疫抑制藥對病變的發(fā)生不產(chǎn)生影響，證明可能存在一種可傳染的微生物，根據(jù)其大小認(rèn)為可能是病毒[13]。但這一實(shí)驗(yàn)結(jié)果未能得到重復(fù)。迄今為止，未能從克羅恩病患者的腸組織中分離出感染性病毒顆粒。

臨床資料顯示，在克羅恩病患者中，盡管HCMV血清抗體陽性率很高，但I(xiàn)HC檢測結(jié)腸組織樣本HCMV抗原為陰性，聚合酶鏈反應(yīng)(polymerase chain reaction，PCR)檢測結(jié)腸組織及糞便樣本，HCMV DNA陽性率較低(<5%)[14]。也有特例，Wakefield等[15]采用敏感的PCR技術(shù)檢測29名克羅恩病患者組織樣本，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HCMV DNA檢出率為66%(DNA<10拷貝)。但在這項(xiàng)研究中，對照組HCMV DNA陽性率為29%，對照組中HCMV的檢出與疾病活動無關(guān)，說明少量病毒DNA的檢出沒有臨床意義。

2.2 UC與HCMV的相關(guān)性

UC又稱特發(fā)性潰瘍性結(jié)腸炎，是一種原因不明的大腸黏膜慢性炎癥和潰瘍性病變，屬細(xì)胞免疫缺陷性疾病，發(fā)病率逐年增高，且遠(yuǎn)高于克羅恩病，已成為臨床常見的腸道疾病。臨床上常有交替性病情加重與緩解，常持續(xù)數(shù)年。以往研究沒有發(fā)現(xiàn)慢性UC患者有HCMV結(jié)腸炎。Domènech等[16]在采用硫唑嘌呤和美沙拉秦治療的50名慢性UC患者血清中，檢測發(fā)現(xiàn)HCMV抗體陽性率為72%，但通過IHC和HE染色檢測并未發(fā)現(xiàn)這些患者組織中有特異性病毒抗原或相應(yīng)的病毒包涵體存在。 Kojima等[17]報(bào)道，在癌癥和因發(fā)育異常而手術(shù)的UC患者結(jié)腸切除樣本中，IHC檢測HCMV抗原為陰性。但在激素難以控制病情的患者，腸鏡樣本和結(jié)腸切除樣本中采用IHC方法檢測HCMV抗原，陽性率為20%～40%；同一標(biāo)本PCR檢測結(jié)腸HCMV DNA，陽性率高達(dá)60%。若予以抗病毒治療，則能明顯提高患者康復(fù)和減少結(jié)腸切除術(shù)的概率。Matsuoka等[18]認(rèn)為，在嚴(yán)重UC患者中，79%患者的HCMV再激活，在無抗病毒治療情況下，10周后檢測結(jié)果為陰性。在急性UC患者中，HCMV的出現(xiàn)是短暫的，可在無抗病毒治療情況下隨著臨床癥狀的改善而消失。盡管在有些病例中不采用抗病毒治療一樣能使腸道中HCMV感染消退，但HCMV感染能增加急性或激素治療無效的IBD患者的病死率。

ICH和PCR檢測證明，HCMV相關(guān)結(jié)腸炎出現(xiàn)在慢性UC及克羅恩病患者中的概率非常小，與患者臨床癥狀沒有相關(guān)性。HCMV感染所致疾病的高危人群，主要集中在一些嚴(yán)重的或激素難以控制的IBD患者。

3 HCMV感染致腸道疾病的可能發(fā)病機(jī)制

腸道上皮細(xì)胞是HCMV入侵和潛伏的主要位點(diǎn)。原發(fā)感染在免疫功能正常的宿主中通常呈無癥狀感染。宿主免疫系統(tǒng)初次應(yīng)答后，侵入上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及單核細(xì)胞的病毒進(jìn)入潛伏感染狀態(tài)。即使處于潛伏感染狀態(tài)，體內(nèi)病毒的再激活仍經(jīng)常發(fā)生。宿主和病毒共同進(jìn)化數(shù)百萬年，達(dá)到的這種平衡狀態(tài)一旦被打破，尤其是宿主免疫應(yīng)答遭破壞，一些器官、組織會出現(xiàn)病癥，如HCMV結(jié)腸炎[19]。目前臨床上治療急性或嚴(yán)重UC的“金標(biāo)準(zhǔn)”仍然是采用甾類激素，但是高達(dá)30%～40%的患者對這種治療無效，甚至需要對嚴(yán)重病變的結(jié)腸進(jìn)行結(jié)腸切除術(shù)[16]。

雖然對感染HCMV的IBD患者流行病學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行了大量研究，但尚不能確定HCMV對這些患者確切的致病作用。有些學(xué)者認(rèn)為HCMV無致病作用，其出現(xiàn)是由于患者接受免疫抑制劑或激素治療引起的再激活。Widmann等[20]體外實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，甾類激素的劑量依賴效應(yīng)還能抑制對HCMV特異的T細(xì)胞功能，從而降低細(xì)胞免疫功能，為病毒的再激活提供可能。器官移植后免疫抑制劑作為外源性因子影響HCMV再激活。體外研究證實(shí)，氫化可的松存在時，病毒蛋白的表達(dá)有所增加[21]。腸道局部炎癥可使自然殺傷(natural killer，NK)細(xì)胞活性受損，黏膜免疫遭到破壞，從而為HCMV再激活提供環(huán)境條件[22]。此外，有報(bào)道證實(shí)促炎癥反應(yīng)的細(xì)胞因子，如γ干擾素(interferon γ，IFN-γ)和腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)能再激活HCMV，促進(jìn)其在局部復(fù)制。單核細(xì)胞中TNF的缺失導(dǎo)致病毒進(jìn)入潛伏期[23]。

另外一些學(xué)者則認(rèn)為，HCMV在誘發(fā)腸道炎癥反應(yīng)的過程中起重要作用, 并會引起一些并發(fā)癥。有證據(jù)顯示，HCMV結(jié)腸炎是UC初期的疾病。Orvar等[24]認(rèn)為，表達(dá)在HCMV感染細(xì)胞表面的病毒蛋白可能在易感宿主中介導(dǎo)自身免疫反應(yīng)，最終導(dǎo)致IBD。 Rahbar等[25]認(rèn)為，CD13特異性自身抗體可能干擾細(xì)胞功能，最終導(dǎo)致IBD發(fā)生。CD13出現(xiàn)在HCMV易感細(xì)胞表面，在HCMV感染中具有免疫原性。CD13特異性抗體可結(jié)合到CD13抗原陽性細(xì)胞，如上皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，最終導(dǎo)致細(xì)胞毒效應(yīng)，影響細(xì)胞功能。這種細(xì)胞毒性自身抗體可能通過不同方式導(dǎo)致IBD發(fā)生，即可能通過刺激抗體介導(dǎo)的效應(yīng)機(jī)制導(dǎo)致組織損傷，如自身抗體可通過抗體依賴性細(xì)胞毒性作用、補(bǔ)體介導(dǎo)的調(diào)理作用及補(bǔ)體或Fc受體介導(dǎo)的淋巴細(xì)胞募集，最終增強(qiáng)炎癥應(yīng)答，造成組織損傷。

越來越多研究表明，潛伏或再激活的HCMV感染在加重疾病的進(jìn)程中發(fā)揮重要作用，尤其是在激素治療無效和接受免疫抑制劑治療的患者[26]。病毒對感染組織的炎癥區(qū)域(如UC的潰瘍部位或侵入即將出現(xiàn)炎癥的黏膜區(qū))有嗜性，但在腸內(nèi)并沒有引發(fā)炎癥性疾病。最終，HCMV潛伏的單核細(xì)胞黏附在UC炎癥部位。當(dāng)病毒DNA聚集到一定程度時，使UC進(jìn)一步惡化。同時，腸黏膜出現(xiàn)UC也為HCMV感染的再激活提供了條件。因此，由腸道黏膜層炎癥而出現(xiàn)的HCMV再激活感染導(dǎo)致患者出現(xiàn)高發(fā)病率和病死率，若僅給予這些患者抗病毒治療或減少激素治療，其臨床癥狀可顯著改善。這說明HCMV在腸道免疫功能下降時再激活，能加重腸道疾病的進(jìn)程及并發(fā)癥的產(chǎn)生。

4 診斷和治療手段

到目前為止，雖然HCMV與腸道疾病之間的因果關(guān)系還存在爭議，但腸道HCMV感染的發(fā)生、發(fā)展會給腸道疾病帶來不良后果已達(dá)共識。由于HCMV結(jié)腸炎的臨床癥狀和腸鏡檢測結(jié)果與IBD很相似，所以診斷方法的選擇很重要。目前臨床上診斷HCMV結(jié)腸炎的方法主要為HE染色和IHC。若HE染色結(jié)果顯示有典型的核內(nèi)包涵體，則診斷可能為HCMV感染。但是HE染色檢測的敏感度、特異度均較低[5]。結(jié)腸活檢標(biāo)本的IHC檢測比常規(guī)組織學(xué)檢測更敏感且具有顯著特異性，被認(rèn)為是臨床上檢測HCMV感染的“金標(biāo)準(zhǔn)”，敏感度高達(dá)93%[27]。近期有報(bào)道，也可通過PCR對活檢標(biāo)本及糞便進(jìn)行檢測。HCMV DNA PCR檢測假陽性高，僅能檢測HCMV感染。若要判斷HCMV感染與器官組織病變有無關(guān)系，還需結(jié)合IHC檢測。

近年來HCMV相關(guān)腸道疾病不斷增加，檢測技術(shù)水平也不斷提高。近期，歐洲克羅恩病和結(jié)腸炎組織推薦在免疫調(diào)節(jié)劑治療無效的IBD患者中檢測HCMV采用PCR和IHC方法[28]。Lawlor等[29]認(rèn)為，對于嚴(yán)重的和(或)激素治療無效的結(jié)腸炎患者，建議首先對其外周血進(jìn)行血清學(xué)檢測。若HCMV IgG或IgM的檢測結(jié)果為陽性，可診斷為HCMV感染。但HCMV感染與HCMV相關(guān)疾病兩者之間是有區(qū)別的，因此HCMV感染與組織、器官損傷之間的關(guān)系還需要通過IHC或全血PCR檢測以進(jìn)一步確診。若檢測結(jié)果也為陽性，則可診斷為HCMV相關(guān)疾病。此時就應(yīng)考慮采用抗病毒治療，如靜脈注射更昔洛韋；若出現(xiàn)嚴(yán)重的、全身性HCMV感染則需考慮停止免疫抑制劑治療。 及時診斷和治療將使HCMV相關(guān)胃腸道疾病的發(fā)病率和病死率大大降低。

此外，對免疫功能正?；颊逪CMV結(jié)腸炎的診斷，要求醫(yī)師對臨床癥狀具有高度警覺性，并通過一系列診斷方法，如HCMV血清學(xué)檢測、腸鏡檢查和活檢標(biāo)本的IHC檢測，對診斷結(jié)果進(jìn)行判斷。一旦確診，應(yīng)及時進(jìn)行抗病毒治療，防止病程惡化及并發(fā)癥的發(fā)生。

5 結(jié)語

引發(fā)腸道疾病的感染因素很多，HCMV感染致腸道疾病的發(fā)病機(jī)制仍備受質(zhì)疑。臨床上對腸道疾病的常規(guī)診斷尚無HCMV檢測這一項(xiàng)，只有在腸道疾病非常嚴(yán)重或使用激素治療無效情況下，才考慮對患者病變組織取樣進(jìn)行HCMV檢測；而這些嚴(yán)重腸道疾病且并發(fā)HCMV感染患者，大多數(shù)則需接受結(jié)腸切除手術(shù)。因此，及早診斷和治療是非常重要的，特別是對免疫功能低下患者。這就需要從不同方面進(jìn)一步研究HCMV在腸道疾病中的致病作用及機(jī)制，為完善臨床診斷和治療提供可靠的證據(jù)資料。

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