結(jié)核分枝桿菌與巨噬細(xì)胞相互作用的研究進(jìn)展

王靜嫻，楊春

重慶醫(yī)科大學(xué)病原生物學(xué)教研室/神經(jīng)科學(xué)研究中心，重慶400016

結(jié)核病(tuberculosis，TB)是由結(jié)核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis)所致的以呼吸系統(tǒng)感染為主的慢性傳染病。近年來，結(jié)核病疫情嚴(yán)重，位居單一病原引起患者死亡的嚴(yán)重傳染病之首。目前全球結(jié)核感染者約占總?cè)丝诘?/3，每年有930多萬人發(fā)展為活動性結(jié)核病，并有180多萬人死于該病[1]。大多數(shù)情況下，只有少數(shù)結(jié)核分枝桿菌感染者發(fā)展為活動性肺結(jié)核??；絕大多數(shù)感染者屬無癥狀和無傳染性的，即潛伏性結(jié)核感染。巨噬細(xì)胞是機(jī)體防御系統(tǒng)的第1道屏障，一方面發(fā)揮著抵抗結(jié)核分枝桿菌的作用，另一方面又是結(jié)核分枝桿菌體內(nèi)滯留、造成潛伏感染的主要場所。巨噬細(xì)胞與結(jié)核分枝桿菌的相互作用對結(jié)核病的發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后起著非常重要的作用，因此探討兩者的相互作用機(jī)制對結(jié)核病的防治尤為重要。本文就近年來該領(lǐng)域的研究進(jìn)展作一綜述。

1 結(jié)核分枝桿菌對巨噬細(xì)胞的免疫逃逸機(jī)制

感染結(jié)核分枝桿菌后，只有少數(shù)感染者發(fā)展為活動性肺結(jié)核病，大多數(shù)為潛伏性結(jié)核感染。結(jié)核分枝桿菌通過多種機(jī)制逃避和對抗巨噬細(xì)胞的抗菌作用。

1.1 通過調(diào)節(jié)細(xì)胞信號傳遞以及改變攝取方式和代謝途徑逃避殺傷

結(jié)核分枝桿菌激活磷酸酪氨酸磷脂酶，表達(dá)主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex，MHC)Ⅱ類的抗原呈遞分子下調(diào)，使細(xì)胞信號傳遞受阻，呈遞巨噬細(xì)胞抗原的能力下降。結(jié)核分枝桿菌通過甘露糖受體(mannose receptor，MR)途徑被巨噬細(xì)胞攝取，阻斷補(bǔ)體受體介導(dǎo)的Ca2+信號通路，使之不能觸發(fā)巨噬細(xì)胞的殺菌效應(yīng)，反而促進(jìn)結(jié)核分枝桿菌在吞噬溶酶體內(nèi)的存活[2]。當(dāng)結(jié)核分枝桿菌被巨噬細(xì)胞吞噬后，其乙醛酸代謝途徑關(guān)鍵酶——異檸檬酸裂合酶(isocitrate lyase，ICL)表達(dá)水平明顯上升。結(jié)核分枝桿菌可能通過乙醛酸循環(huán)支路途徑的代謝逃避巨噬細(xì)胞的殺傷[3]。

此外，結(jié)核分枝桿菌胞壁上有一種貫穿胞質(zhì)膜到細(xì)菌表面的不均一的高分子脂阿拉伯甘露聚糖(lipoarabinomannan，LAM)成分，其末端帶有甘露糖殘基，作為MR介導(dǎo)結(jié)核分枝桿菌內(nèi)吞。LAM被轉(zhuǎn)送至巨噬細(xì)胞膜，插入糖基磷脂酰肌醇(glycosylphosphatidylinositol，GPI)豐富區(qū)，改變巨噬細(xì)胞的多種功能，有利于細(xì)菌的存活。LAM及結(jié)核分枝桿菌分泌的一些糖脂具有高效氧自由基清除作用，可抑制巨噬細(xì)胞呼吸爆發(fā)對結(jié)核分枝桿菌的殺傷[4]。

1.2 阻止吞噬溶酶體的融合

吞噬體吞入異物后，與內(nèi)質(zhì)體發(fā)生一系列融合和分離，這是一個(gè)膜表面蛋白與內(nèi)質(zhì)體的質(zhì)膜循環(huán)進(jìn)程[5]。一系列因子如載體、鐵清除分子、脂質(zhì)合成分子涉及該過程，這些因子改變吞噬體融合和轉(zhuǎn)運(yùn)可能是干擾結(jié)核分枝桿菌生存的主要策略之一[6-10]。研究顯示，結(jié)核分枝桿菌的某些菌體蛋白如早期分泌型抗原靶6/培養(yǎng)濾液蛋白10(early secretory antigenic target 6/culture filtrate protein 10，ESAT 6/CFP10/MTSA 10)和分泌型ATP1/2(secretion ATPase 1/2，SecA1/2)蛋白能阻斷液泡ATP酶和GTP酶積累，降低pH值，干擾吞噬體的成熟和功能[7,8]。結(jié)核分枝桿菌吞噬體含MHCⅡ類分子、轉(zhuǎn)鐵蛋白受體等大量早期內(nèi)體分子標(biāo)記，而溶酶體膜糖蛋白、CD63、cAMP-1、溶酶體相關(guān)膜蛋白2(lysosomal-associated membrane protein 2，LAMP 2)及Rab7(rabex-7，屬Rab蛋白家族)等晚期內(nèi)體和溶酶體分子標(biāo)記卻相當(dāng)少，說明巨噬細(xì)胞中的結(jié)核分枝桿菌吞噬體可與早期內(nèi)質(zhì)體融合，而與晚期內(nèi)質(zhì)體的融合受抑制，吞噬體的成熟受阻[9]。改變吞噬體的酸化對結(jié)核分枝桿菌的胞內(nèi)存活也有一定作用，而結(jié)核分枝桿菌能在巨噬細(xì)胞中存活、增殖說明含有結(jié)核分枝桿菌的吞噬體酸化發(fā)生異常。早期研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)核分枝桿菌可選擇性外排質(zhì)子-ATP酶，阻止吞噬體酸化，抑制Rab7產(chǎn)生，進(jìn)而阻止吞噬溶酶體形成。結(jié)核分枝桿菌菌體富含脂質(zhì)，如海藻糖霉菌酸酯可干擾細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)、MHC分子表面呈遞，一定程度上反應(yīng)性氮中間產(chǎn)物(reactive nitrogen intermediate，RNI)也被阻斷，所以活化的巨噬細(xì)胞對結(jié)核分枝桿菌介導(dǎo)的抑制效應(yīng)不敏感[10-14]。

吞噬體中的結(jié)核分枝桿菌可分泌Ser/Thr蛋白激酶G(serine/threonine protein kinase G，PknG)，其存在也阻礙吞噬體與溶酶體的融合[7]。它有3個(gè)區(qū)即N端(Trx)、激酶和C端四聯(lián)重復(fù)肽重復(fù)區(qū)( tetratricopeptide repeat region，TPR)。Trx區(qū)缺失嚴(yán)重影響PknG活性，Thr63是活體內(nèi)PknG磷酸化的唯一場所。宿主內(nèi)PknG介導(dǎo)的結(jié)核分枝桿菌存活中，Trx基序和Thr 63殘基具有各自的重要性[15]。另外，巨噬細(xì)胞內(nèi)結(jié)核分枝桿菌可借助空泡出芽而離開吞噬溶酶體，使液泡不能成熟，阻斷吞噬小體膜上液泡ATP依賴性質(zhì)子泵的功能而逃避殺傷作用。近來研究表明，從結(jié)核分枝桿菌中分離的脂阿拉伯甘露聚糖衍生物——甘露糖化的脂阿拉伯甘露聚糖(mannosylated lipoarabinomannan，ManLAM)與MR相互作用而延遲吞噬溶酶體的融合消化。研究發(fā)現(xiàn)糖肽脂(glycopeptidolipid，GPL)與ManLAM一樣，通過MR調(diào)節(jié)吞噬溶酶體融合。GPL延遲吞噬溶酶體融合的能力依賴于巨噬細(xì)胞MR的表達(dá)[16]。

1.3 抵抗巨噬細(xì)胞氧依賴性殺菌系統(tǒng)的殺傷

氧依賴性殺菌系統(tǒng)包括反應(yīng)性氧中間物(reactive oxygen intermediate, ROI)和RNI作用系統(tǒng)，它們是病原微生物入侵巨噬細(xì)胞的重要介質(zhì)之一，感染后巨噬細(xì)胞內(nèi)ROI和RNI水平均顯著上升。結(jié)核分枝桿菌雖可避免溶酶體的殺傷，但活化的巨噬細(xì)胞可發(fā)生呼吸爆發(fā)，產(chǎn)生大量代謝性自由基，通過強(qiáng)氧化作用和細(xì)胞毒作用殺傷病原微生物。超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、過氧化氫酶及組氨酸等氧自由基清除劑并不能改變巨噬細(xì)胞內(nèi)結(jié)核分枝桿菌生長的受抑現(xiàn)象，說明結(jié)核分枝桿菌對巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的ROI具有高度耐受性。RNI系統(tǒng)中產(chǎn)生的胍氨酸和一氧化氮(nitric oxide, NO)，對入侵的結(jié)核分枝桿菌有殺傷和細(xì)胞毒作用。隨后的研究發(fā)現(xiàn)，在Mn2+存在時(shí)結(jié)核分枝桿菌產(chǎn)生的過氧化氫酶-過氧化物酶因具有過氧化物酶活性、細(xì)胞色素P450樣的加氧酶活性及過氧亞硝酸酶活性，可有效抵抗ROI及RNI對結(jié)核分枝桿菌的殺傷作用[17]。

1.4 減少巨噬細(xì)胞的凋亡

誘導(dǎo)自身凋亡是巨噬細(xì)胞殺滅病原微生物、限制其在體內(nèi)播散的重要機(jī)制之一，但結(jié)核分枝桿菌毒力株能通過某些機(jī)制抑制巨噬細(xì)胞凋亡，從而維持其在巨噬細(xì)胞內(nèi)的存活。腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF α)是介導(dǎo)結(jié)核分枝桿菌感染后巨噬細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵分子之一。結(jié)核分枝桿菌毒力株誘導(dǎo)產(chǎn)生的可溶性TNF受體2(soluble TNF receptor type 2，sTNF R2)參與對巨噬細(xì)胞凋亡的抑制，主要通過誘導(dǎo)sTNF R2釋放，降低Fas表達(dá)，阻斷誘導(dǎo)凋亡的通路，從而限制感染的巨噬細(xì)胞凋亡。此外，結(jié)核分枝桿菌還可刺激多種免疫細(xì)胞釋放白細(xì)胞介素10(interleukin 10，IL-10)，使sTNF R2釋放增加，從而阻斷TNF α的激活作用[14]?？缒さ鞍譈c1-2被認(rèn)為是細(xì)胞凋亡調(diào)控的最后通路之一，通過控制細(xì)胞核內(nèi)、外物質(zhì)運(yùn)輸，抑制Ca2+釋放或阻斷細(xì)胞內(nèi)過氧化物堆積而發(fā)揮抗凋亡作用。結(jié)核分枝桿菌可能通過上調(diào)凋亡抑制因子Mcl-1(屬Bcl-2家族)的表達(dá)抑制巨噬細(xì)胞的凋亡。

1.5 降低巨噬細(xì)胞對刺激應(yīng)答的敏感性

結(jié)核分枝桿菌感染早期誘導(dǎo)產(chǎn)生的大量γ干擾素(interferon γ，IFN γ)具有重要的抗結(jié)核及調(diào)節(jié)機(jī)體抗結(jié)核免疫反應(yīng)的作用，能激活巨噬細(xì)胞吞噬和殺傷能力，增強(qiáng)抗原呈遞功能。研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子降低巨噬細(xì)胞對IFN γ刺激的敏感性，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞不能被充分活化[18]。LAM對巨噬細(xì)胞的凋亡產(chǎn)生影響，不僅改變IFN γ受體結(jié)構(gòu)，使巨噬細(xì)胞對IFN γ的應(yīng)答降低，還改變巨噬細(xì)胞表面標(biāo)記，抑制巨噬細(xì)胞向CD4+T細(xì)胞呈遞抗原的能力，使巨噬細(xì)胞對IFN γ的敏感性降低。

結(jié)核分枝桿菌能被多個(gè)Toll樣受體(Toll-like receptor，TLR)識別。TLR是屬于IL-l受體家族的一種跨膜蛋白，其中TLR2更重要。結(jié)核分枝桿菌細(xì)胞壁上的19 kD脂蛋白能被TLR2識別，持續(xù)刺激巨噬細(xì)胞能降低IFN γ水平，減少抗原呈遞和MHCⅡ類分子的表達(dá)。ESAT 6可通過TLR2產(chǎn)生類似影響[19]。TLR2/4也曾被認(rèn)為在結(jié)核分枝桿菌炎癥反應(yīng)中起至關(guān)重要的作用[20]。但持續(xù)刺激TLR，機(jī)體會產(chǎn)生負(fù)調(diào)控，抑制過強(qiáng)的炎癥反應(yīng)，如出現(xiàn)內(nèi)毒素耐受等。結(jié)核分枝桿菌在機(jī)體內(nèi)能長期存在可能就是通過這種負(fù)調(diào)控機(jī)制抑制IFN γ，降低適應(yīng)性免疫應(yīng)答而產(chǎn)生逃逸。TLR干擾IFN γ釋放似乎是一個(gè)潛在的致病機(jī)制[21]。MTSA 10是結(jié)核分枝桿菌RD-1區(qū)的一種特異性分泌蛋白(位于Rv3874開放讀碼框架區(qū))，能調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞對脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)的應(yīng)答并抑制巨噬細(xì)胞內(nèi)LPS誘導(dǎo)的氧化劑產(chǎn)生。MTSA 10活化巨噬細(xì)胞的蛋白-酪氨酸磷酸酶(protein-tyrosine phosphatase，PTP)，活化的PTP能干擾晚期LPS信號，從而阻止巨噬細(xì)胞有效的免疫應(yīng)答[22]。

2 巨噬細(xì)胞抗結(jié)核免疫機(jī)制

巨噬細(xì)胞是結(jié)核分枝桿菌寄生的場所，是機(jī)體獲得特異性抗結(jié)核免疫力的第1步。巨噬細(xì)胞的活化能限制結(jié)核分枝桿菌的生長，甚至殺滅結(jié)核分枝桿菌，在結(jié)核病防御中起著至關(guān)重要的作用，是宿主控制結(jié)核分枝桿菌感染播散的重要防御屏障。

2.1 吞噬體與溶酶體融合

溶酶體對吞噬的病原微生物進(jìn)行殺傷是巨噬細(xì)胞發(fā)揮抗感染功能的重要機(jī)制之一。在一定條件下，巨噬細(xì)胞可將含結(jié)核分枝桿菌的吞噬體傳遞至溶酶體，借助溶酶體酶殺傷結(jié)核分枝桿菌。吞噬溶酶體成熟障礙和吞噬作用受抑制對結(jié)核分枝桿菌在體內(nèi)長期存活很關(guān)鍵，巨噬細(xì)胞在吞噬過程中，神經(jīng)鞘氨醇激酶(sphingesine kinase)發(fā)揮類似Ca2+信號驅(qū)動器作用，促進(jìn)吞噬溶酶體成熟。結(jié)核分枝桿菌可通過抑制神經(jīng)鞘氨醇激酶來抑制吞噬溶酶體成熟[23]。對于溶酶體內(nèi)物質(zhì)獲取吞噬泡而言，吞噬體表面的磷脂酰肌醇-3-磷酸鹽(phosphatidylinositol 3-phosphate，PI3P)是細(xì)胞膜上一種重要的調(diào)節(jié)運(yùn)輸脂類，表達(dá)有PI3P的結(jié)核分枝桿菌吞噬體可很快與溶酶體發(fā)生融合，活的結(jié)核分枝桿菌可抑制晚期溶酶體對吞噬泡的溶解作用，并通過水解PI3P抑制吞噬溶酶體成熟[18]。

2.2 分泌多種細(xì)胞因子發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用

在結(jié)核分枝桿菌和其他細(xì)胞因子的刺激下，活化的巨噬細(xì)胞可通過分泌多種細(xì)胞因子，如IFN γ、TNF α、IL-1、IL-6、IL-l2、IL-18及轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor β，TGF β)等[19]，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。IFN γ是激活巨噬細(xì)胞抵抗細(xì)胞內(nèi)病原體的最主要因子，可增加巨噬細(xì)胞清除結(jié)核分枝桿菌的活性，誘導(dǎo)Th0細(xì)胞向Thl細(xì)胞分化，活化更多的效應(yīng)細(xì)胞和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(cytotoxic T lymphocyte，CTL)。TNF α可使很多免疫細(xì)胞游走并定位在結(jié)核分枝桿菌存在的部位，對包圍感染部位、防止病原體擴(kuò)散起重要作用。IL-1、IL-6促進(jìn)T細(xì)胞、B細(xì)胞增殖活化；IL-12能誘導(dǎo)IFN γ而抑制IL-4產(chǎn)生，激活自然殺傷(natural killer，NK)細(xì)胞和T細(xì)胞；IL-12及IL-18能促進(jìn)T細(xì)胞、NK細(xì)胞增殖和分化，并產(chǎn)生IFN γ，增強(qiáng)機(jī)體細(xì)胞免疫功能；TGF β是阻止過度炎癥反應(yīng)、減輕組織免疫病理損傷的細(xì)胞免疫抑制因子。

2.3 自由基對結(jié)核分枝桿菌的直接殺傷和誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡

研究發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞吞噬結(jié)核分枝桿菌后可產(chǎn)生大量的ROI和RNI。對多種結(jié)核病患者的活組織檢查發(fā)現(xiàn)，結(jié)核性肉芽腫部位誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS)濃度明顯增高[24]。研究表明，巨噬細(xì)胞感染結(jié)核分枝桿菌后，可通過誘導(dǎo)自身凋亡對其進(jìn)行清除。其中，多種促凋亡因子參與結(jié)核分枝桿菌感染誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞凋亡過程，如TNF α、Fas-FasL系統(tǒng)、Bcl及Caspase家族[25]。

2.4 結(jié)核分枝桿菌抗原的呈遞

巨噬細(xì)胞是專職的抗原處理及呈遞細(xì)胞。巨噬細(xì)胞在吞噬結(jié)核分枝桿菌后，可將其蛋白降解為具有免疫原性的小分子肽段。這些短肽片段的不同抗原表位可分別與MHCⅡ/Ⅰ類分子結(jié)合后呈遞至巨噬細(xì)胞表面，分別激活CD8+和CD4+T細(xì)胞。T細(xì)胞通過表面TCR-CD3復(fù)合受體分子和CD4/CD8輔助受體分子與巨噬細(xì)胞表面相應(yīng)抗原肽-MHCⅡ/Ⅰ類分子復(fù)合物結(jié)合后，可誘導(dǎo)T細(xì)胞產(chǎn)生活化的第一信號。在此基礎(chǔ)上，巨噬細(xì)胞通過表面B7和細(xì)胞間黏附分子1(intercellular adhesion molecular 1，ICAM 1)等黏附分子與T細(xì)胞表面CD28和淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原1(lymphocyte functional antigen 1，LFA 1)等相應(yīng)黏附分子結(jié)合，相互作用，產(chǎn)生T細(xì)胞活化的第二信號，隨之產(chǎn)生結(jié)核分枝桿菌抗原特異性T細(xì)胞，促進(jìn)機(jī)體對結(jié)核分枝桿菌的特異性殺傷和清除?；罨腡細(xì)胞同時(shí)可分泌IFN γ、IL-12、TNF α等細(xì)胞因子，以進(jìn)一步增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的功能。

3 結(jié)語

結(jié)核分枝桿菌感染是嚴(yán)重威脅人類健康的疾病之一。結(jié)核分枝桿菌存在于受感染宿主的巨噬細(xì)胞中，潛伏感染時(shí)機(jī)體免疫反應(yīng)與其處于動態(tài)平衡，巨噬細(xì)胞在維持這種平衡中起著重要作用。結(jié)核分枝桿菌與巨噬細(xì)胞可通過一系列機(jī)制發(fā)生復(fù)雜的相互作用。雖然目前發(fā)現(xiàn)了兩者之間的一些關(guān)系，但由于存在非常復(fù)雜的作用機(jī)制，仍需進(jìn)一步深入研究，以提高宿主巨噬細(xì)胞抗結(jié)核分枝桿菌的能力，這對結(jié)核病的防治有重要意義。

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