最新研究進(jìn)展－生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)專(zhuān)輯

最新研究進(jìn)展－生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)專(zhuān)輯

線蟲(chóng)的多細(xì)胞生物特異性細(xì)胞自噬基因

俞立 教 授 清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院

張宏 研究員 北京生命科學(xué)研究所

對(duì)于細(xì)胞自噬作用分子機(jī)制的了解幾乎都來(lái)源于對(duì)酵母的研究。但是我們對(duì)于真核高等生物中特異的重要自噬組分卻知之甚少。本文中，我們利用線蟲(chóng)作為模式生物進(jìn)行遺傳篩選，得到了4個(gè)多細(xì)胞動(dòng)物特異的自噬基因，分別命名為epg-2, -3, -4, -5(ectopicPGL granules)。epg-2編碼線蟲(chóng)特異的蛋白，epg-3, -4, -5編碼的蛋白在哺乳動(dòng)物中很保守，但在酵母中卻沒(méi)有。遺傳分析證明這四個(gè)基因分別作用于自噬作用的不同步驟。 EPG-2調(diào)控PGL顆粒被自噬小體的特異識(shí)別和運(yùn)輸， 而哺乳動(dòng)物中的同源基因EPG-3/VMP1, EPG-4/EI24, EPG-5/ mEPG5也被證實(shí)參與饑餓誘導(dǎo)的自噬作用。VMP1是通過(guò)控制Ω小體的形成時(shí)間來(lái)調(diào)控自噬小體的形成。EI24和 mEPG5是形成可降解的自噬-溶酶小體所必需的。這項(xiàng)研究為讓我們對(duì)高等生物中自噬機(jī)制有了進(jìn)一步了解，自噬小體的形成需要經(jīng)過(guò)誘導(dǎo)，延伸以及成熟的過(guò)程。我們建立了線蟲(chóng)這一多細(xì)胞生物的遺傳研究模型來(lái)分析自噬的通路。本文的研究提供了一個(gè)遺傳學(xué)研究的平臺(tái)，幫助我們理解和研究在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中基礎(chǔ)水平的自噬作用以及選擇性自噬通路。

——摘自《CELL》

線蟲(chóng)調(diào)亡體的晶體結(jié)構(gòu)揭示CED-4的八聚體組裝

施一公 教授 清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院

顏 寧 教授 清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院

CED-4寡聚體或調(diào)亡體是線蟲(chóng)通過(guò)促進(jìn)CED-3的caspase酶原自催化活性起動(dòng)程序性細(xì)胞死亡所必需的。CED-4調(diào)亡體是如何整合并激活CED-3仍然是個(gè)謎。在這里，我們報(bào)道了CED-4調(diào)亡體完整的晶體結(jié)構(gòu)，結(jié)果顯示該晶體包含八個(gè)CED-4分子，以先前未報(bào)道的AAA（+）ATPase界面由不對(duì)稱(chēng)的兩聚體組成的四聚體。八個(gè)CED-4分子形成一個(gè)煙囪狀結(jié)構(gòu)。在溶液中，成熟的CED-3蛋白酶以單體形式存在，與CED-4調(diào)亡體形成一個(gè)活性全酶，CED-3蛋白酶活性被顯著激活。出乎意料的是，八聚體CED-4調(diào)亡體表面上是僅與兩個(gè)成熟CED-3分子連接在一起，而不是八個(gè)。CED-4調(diào)亡體的結(jié)構(gòu)揭示AAA(+) ATPases的NB-ARC家族的共同原理，并暗示了CED-3活性的機(jī)制。

——摘自《CELL》

果蠅遺忘受小G蛋白R(shí)ac活性調(diào)控

鐘毅 教授 清華大學(xué)生物科學(xué)與技術(shù)系

若無(wú)需加固，記憶要被立即迅速抹去。這種記憶衰減被認(rèn)為是由新獲得記憶天生不穩(wěn)定的本性或是并發(fā)性獲得信息的干擾而造成的。在這里，我們報(bào)道了果蠅小G蛋白依賴(lài)Rac的遺忘機(jī)制解釋被動(dòng)記憶衰減和干擾誘導(dǎo)性遺忘。Rac活性抑制導(dǎo)致遺忘變慢，將遺忘時(shí)間由幾個(gè)小時(shí)延長(zhǎng)至大于一天，并阻止了干擾誘導(dǎo)性遺忘。該遺忘機(jī)制不影響記憶獲得，并不依賴(lài)Rutabaga腺苷酰環(huán)化酶介導(dǎo)的記憶形成機(jī)制。在反向?qū)W習(xí)急性記憶移除過(guò)程中以及被動(dòng)衰減的記憶逐漸減弱。這些結(jié)果暗示，Rac在肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架重塑中的作用可能是記憶擦除的一個(gè)因素。

——摘自《CELL》

8q24.3染色體上miR-151增益通過(guò)向下調(diào)控RhoGDIA促進(jìn)腫瘤細(xì)胞遷移和擴(kuò)散

何祥火 研究員 上海腫瘤研究所

在肝癌細(xì)胞（hepatocellularcarcinoma，HCC）中常觀察到再發(fā)性染色體畸形，但人們幾乎不了解HCC染色體斷點(diǎn)上的功能性非編碼序列，特別是microRNA（miRNAs）。在這里，我們展示了HCC上常被擴(kuò)增和刪除的22個(gè)miRNAs。在8q24.3上頻繁擴(kuò)增的MicroRNA-151（miR-151）與HCC的肝內(nèi)轉(zhuǎn)移有關(guān)。我們進(jìn)一步展示了常與宿主基因FAK共表達(dá)的miR-151主要通過(guò)miR-151-5p而不是miR-151-3p顯著地增強(qiáng)體內(nèi)外HCC細(xì)胞遷移和侵入。而且，miR-151直接以假定轉(zhuǎn)移抑制因子RhoGDIA為靶位點(diǎn)發(fā)揮作用，從而導(dǎo)致Rac1、Cdc42和RhoGTPase激活。此外，miR-151與FAK協(xié)同增強(qiáng)HCC細(xì)胞移動(dòng)和擴(kuò)散。因此，我們的發(fā)現(xiàn)顯示miR-151染色體增益是HCC腫瘤侵入和轉(zhuǎn)移的重要激活因素。

——摘自《NATURE CELL BIOLOGY》

NSAID舒林酸及其類(lèi)似物結(jié)合RXR -α并抑制依賴(lài)RXR -α的AKT信號(hào)

張曉坤 教授 廈門(mén)大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院

非類(lèi)固醇類(lèi)抗炎藥物（NonsteroidalAnti-inflammatoryDrugs，NSAIDs）通過(guò)環(huán)加氧酶（Cyclooxygenase-2，COX-2）依賴(lài)和非依賴(lài)機(jī)制來(lái)發(fā)揮抗癌作用。我們?cè)谶@里報(bào)道了一種NSAIDs舒林酸（Sulindac）以與類(lèi)維生素X受體-α（RetinoidX Receptorα，RXR-α）結(jié)合的途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。我們?cè)趲追N癌細(xì)胞系和初生腫瘤中識(shí)別出與磷脂酰肌醇激酶p85-α亞基結(jié)合的N末端被截平的RXR-α（truncatedRetinoidX Receptor-α，tRXR-α）。腫瘤壞死因子-α（TumorNecrosisFactor-α）促進(jìn)tRXR-α與p95-α的結(jié)合，激活P13K/AKT信號(hào)。當(dāng)與TNF-α連接，舒林酸抑制TNF-α誘導(dǎo)的tRXR-α與p95-α結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡途徑被激活。我們?cè)O(shè)計(jì)并合成了舒林酸類(lèi)似物K-80003，可提高RXR-α結(jié)合力，但COX抑制活性缺失。K-80003表現(xiàn)出更強(qiáng)的對(duì)依賴(lài)tRXR-α的AKT活性和tRXR-α腫瘤生長(zhǎng)的抑制性。

——摘自《CANCER CELL》

OsmiR156調(diào)控OsSPL14決定水稻理想株型

李家洋 院 士 中國(guó)科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所

錢(qián) 前 研究員 中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院中國(guó)水稻研究所

作物增產(chǎn)是現(xiàn)代農(nóng)業(yè)的重大挑戰(zhàn)。培育新理想株型（IdealPlantArchitecture，IPA）被認(rèn)為是提高現(xiàn)有高產(chǎn)品種水稻潛在產(chǎn)量的方法。在這里，我們報(bào)道了半顯性數(shù)量性狀位點(diǎn)IPA1的克隆和特性，該位點(diǎn)明顯地改變水稻株型并持續(xù)地提高水稻的產(chǎn)量。IPA1數(shù)量性狀位點(diǎn)編碼OsSPL14并在體內(nèi)受miRNA OsmiR156調(diào)控。我們證明OsSPL14點(diǎn)突變擾亂OsmiR 156對(duì)OsSPL14的直接調(diào)控，培育出一種蘗數(shù)量減少、抗倒性增強(qiáng)合產(chǎn)量提高的理想水稻株。研究表明，OsSPL14可能促進(jìn)水稻新精品品種選育，從而提高水稻的產(chǎn)量。

——摘自《NATURE GENETICS》

γ-分泌酶的底物檢測(cè)

張?jiān)莆?教授 廈門(mén)大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院

許華曦 教授 廈門(mén)大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院

γ-分泌酶分解多種底物，從神經(jīng)元發(fā)育到降解都發(fā)揮著重要作用，其功能異常將導(dǎo)致包括老年癡呆癥等人類(lèi)神經(jīng)疾病。研究發(fā)現(xiàn)β-淀粉樣前區(qū)蛋白抑制γ-分泌酶活性的結(jié)構(gòu)域，某些家族性老年癡呆癥相關(guān)的β-淀粉樣前區(qū)蛋白在該結(jié)構(gòu)域的突變減弱了抑制作用，導(dǎo)致γ-分泌酶的產(chǎn)生。因此，研究揭示了γ-分泌酶活性為何被自身底物影響的新機(jī)制。

——摘自《NATURE STRUCTRAL & MOLECULAR BIOLOGY》

肉堿膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的晶體結(jié)構(gòu)及反向轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制

江濤 研究員 中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所

肉堿膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（CarnitineTransporter，CaiT）是膜反向轉(zhuǎn)運(yùn)子，催化Escherichiacoli的L-肉堿和γ-三甲氨基丁內(nèi)鹽的跨膜交換。為獲得反向轉(zhuǎn)運(yùn)的結(jié)構(gòu)上的解釋?zhuān)覀兘馕隽薈aiT的晶體結(jié)構(gòu)，分辨率3.15埃。我們將CaiT結(jié)晶為同質(zhì)三聚體復(fù)合體，每個(gè)包含12個(gè)跨膜螺旋和4個(gè)L-肉堿分子，構(gòu)成了跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)途徑的骨架。基因突變研究揭示蛋白中心的主連接位點(diǎn)和胞內(nèi)孔室底部的二級(jí)底物連接位點(diǎn)。這些結(jié)果提供底物移位和CaiT聚合型變化之間的機(jī)械性解釋。

——摘自《NATURE STRUCTRAL & MOLECULAR BIOLOGY》

胞質(zhì)核酸傳感器LRRFIP1介導(dǎo)經(jīng)β-catenin依賴(lài)途徑的I型干擾素的產(chǎn)生

曹雪濤 院士 第二軍醫(yī)大學(xué)免疫學(xué)研究所

細(xì)胞內(nèi)核酸傳感器探測(cè)微生物RNA和DNA，并觸發(fā)I型干擾素產(chǎn)生。然而，胞質(zhì)核酸傳感系統(tǒng)仍然未被完全鑒定。我們?cè)谶@里展示巨噬細(xì)胞中胞質(zhì)核酸連接蛋白LRRFIP1有助于由單核增生性李斯特菌和水泡性口膜炎病毒引起的干擾素-β的產(chǎn)生。LRRFIP1捆住外源核酸，并增強(qiáng)雙鏈RNA和雙鏈DNA誘導(dǎo)的干擾素-β的表達(dá)。LRRFIP1與β-catenin結(jié)合，提高β-catenin促進(jìn)干擾素-β表達(dá)的活性，該活性通過(guò)結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子IRF3的C末端并經(jīng)IRF3將乙酰轉(zhuǎn)移酶p300招募至干擾素-β增強(qiáng)體來(lái)提高干擾素-β表達(dá)。因此，LRRFIP1及其下游伴侶β-catenin構(gòu)成IRF3介導(dǎo)I型干擾素產(chǎn)生的另一條共激活途徑。

——摘自《NATURE IMMUNOLOGY》

酵母端粒酶亞基Est1p具有端粒延伸必須的促鳥(niǎo)嘌呤四倍體活性

周金秋 研究員 中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院

端粒酶是在線染色體末端的真核蛋白-DNA復(fù)合物，對(duì)保持基因完整性來(lái)說(shuō)必不可少，并與細(xì)胞衰老和癌癥有關(guān)。端粒DNA上的被端粒酶反轉(zhuǎn)錄延長(zhǎng)的富鳥(niǎo)嘌呤（G）鏈可以在體內(nèi)外形成G四倍體高級(jí)結(jié)構(gòu)。幾個(gè)促進(jìn)或分解G四倍體的因素已被確定，但這些結(jié)構(gòu)對(duì)于端粒維持的功能重要性卻未被很好的解釋。在這里，我們展示了參與端粒酶募集至端粒的酵母端粒酶亞基Est1p可以在體外以依賴(lài)Mg2+的方法將單鏈端粒富鳥(niǎo)嘌呤DNA轉(zhuǎn)變成G四倍體。在體外，帶有Est1p基因突變的細(xì)胞表現(xiàn)出逐漸的端?？s短和細(xì)胞衰老，表明G四倍體對(duì)保持端粒的長(zhǎng)度起正調(diào)控的作用。

——摘自《NATURE STRUCTURAL & MOLECLUAR BIOLOGY》

急性早幼粒細(xì)胞白血病中PML/RAR-α的靶目標(biāo)

張濟(jì) 教授 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院

PML/RAR-α對(duì)急性早幼粒細(xì)胞白血病的病理研究和治療都非常重要。利用Genome-wide方法，我們?cè)谡T發(fā)PML/RAR-α細(xì)胞模型中識(shí)別出體內(nèi)PML/RAR-α結(jié)合位點(diǎn)。在2979個(gè)靶目標(biāo)區(qū)域中，大于62%包含標(biāo)準(zhǔn)PU.1基序，這些PU.1基序中大于84%的鄰近區(qū)域有一個(gè)或多個(gè)RARE half（RAREf）位點(diǎn)。這些PU.1-RAREh連接位點(diǎn)的啟動(dòng)子被PU.1反向激活。PU.1介導(dǎo)的反向激活被PML/RAR-α抑制，可被全反式視黃酸恢復(fù)。包含這些啟動(dòng)子的基因明顯表現(xiàn)出APL基因轉(zhuǎn)錄抑制和/或被全反式視黃酸處理而再激活。因此，PML/RAR-α選擇性靶向PU. 1調(diào)控基因是急性早幼粒細(xì)胞白血病關(guān)鍵的病理機(jī)制。

——摘自《CANCER CELL》