最新研究進(jìn)展-生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)專(zhuān)輯
俞立 教 授 清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院
張宏 研究員 北京生命科學(xué)研究所
對(duì)于細(xì)胞自噬作用分子機(jī)制的了解幾乎都來(lái)源于對(duì)酵母的研究。但是我們對(duì)于真核高等生物中特異的重要自噬組分卻知之甚少。本文中,我們利用線蟲(chóng)作為模式生物進(jìn)行遺傳篩選,得到了4個(gè)多細(xì)胞動(dòng)物特異的自噬基因,分別命名為epg-2, -3, -4, -5(ectopicPGL granules)。epg-2編碼線蟲(chóng)特異的蛋白,epg-3, -4, -5編碼的蛋白在哺乳動(dòng)物中很保守,但在酵母中卻沒(méi)有。遺傳分析證明這四個(gè)基因分別作用于自噬作用的不同步驟。 EPG-2調(diào)控PGL顆粒被自噬小體的特異識(shí)別和運(yùn)輸, 而哺乳動(dòng)物中的同源基因EPG-3/VMP1, EPG-4/EI24, EPG-5/ mEPG5也被證實(shí)參與饑餓誘導(dǎo)的自噬作用。VMP1是通過(guò)控制Ω小體的形成時(shí)間來(lái)調(diào)控自噬小體的形成。EI24和 mEPG5是形成可降解的自噬-溶酶小體所必需的。這項(xiàng)研究為讓我們對(duì)高等生物中自噬機(jī)制有了進(jìn)一步了解,自噬小體的形成需要經(jīng)過(guò)誘導(dǎo),延伸以及成熟的過(guò)程。我們建立了線蟲(chóng)這一多細(xì)胞生物的遺傳研究模型來(lái)分析自噬的通路。本文的研究提供了一個(gè)遺傳學(xué)研究的平臺(tái),幫助我們理解和研究在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中基礎(chǔ)水平的自噬作用以及選擇性自噬通路。
——摘自《CELL》
施一公 教授 清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院
顏 寧 教授 清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院
CED-4寡聚體或調(diào)亡體是線蟲(chóng)通過(guò)促進(jìn)CED-3的caspase酶原自催化活性起動(dòng)程序性細(xì)胞死亡所必需的。CED-4調(diào)亡體是如何整合并激活CED-3仍然是個(gè)謎。在這里,我們報(bào)道了CED-4調(diào)亡體完整的晶體結(jié)構(gòu),結(jié)果顯示該晶體包含八個(gè)CED-4分子,以先前未報(bào)道的AAA(+)ATPase界面由不對(duì)稱(chēng)的兩聚體組成的四聚體。八個(gè)CED-4分子形成一個(gè)煙囪狀結(jié)構(gòu)。在溶液中,成熟的CED-3蛋白酶以單體形式存在,與CED-4調(diào)亡體形成一個(gè)活性全酶,CED-3蛋白酶活性被顯著激活。出乎意料的是,八聚體CED-4調(diào)亡體表面上是僅與兩個(gè)成熟CED-3分子連接在一起,而不是八個(gè)。CED-4調(diào)亡體的結(jié)構(gòu)揭示AAA(+) ATPases的NB-ARC家族的共同原理,并暗示了CED-3活性的機(jī)制。
——摘自《CELL》
鐘毅 教授 清華大學(xué)生物科學(xué)與技術(shù)系
若無(wú)需加固,記憶要被立即迅速抹去。這種記憶衰減被認(rèn)為是由新獲得記憶天生不穩(wěn)定的本性或是并發(fā)性獲得信息的干擾而造成的。在這里,我們報(bào)道了果蠅小G蛋白依賴(lài)Rac的遺忘機(jī)制解釋被動(dòng)記憶衰減和干擾誘導(dǎo)性遺忘。Rac活性抑制導(dǎo)致遺忘變慢,將遺忘時(shí)間由幾個(gè)小時(shí)延長(zhǎng)至大于一天,并阻止了干擾誘導(dǎo)性遺忘。該遺忘機(jī)制不影響記憶獲得,并不依賴(lài)Rutabaga腺苷酰環(huán)化酶介導(dǎo)的記憶形成機(jī)制。在反向?qū)W習(xí)急性記憶移除過(guò)程中以及被動(dòng)衰減的記憶逐漸減弱。這些結(jié)果暗示,Rac在肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架重塑中的作用可能是記憶擦除的一個(gè)因素。
——摘自《CELL》
何祥火 研究員 上海腫瘤研究所
在肝癌細(xì)胞(hepatocellularcarcinoma,HCC)中常觀察到再發(fā)性染色體畸形,但人們幾乎不了解HCC染色體斷點(diǎn)上的功能性非編碼序列,特別是microRNA(miRNAs)。在這里,我們展示了HCC上常被擴(kuò)增和刪除的22個(gè)miRNAs。在8q24.3上頻繁擴(kuò)增的MicroRNA-151(miR-151)與HCC的肝內(nèi)轉(zhuǎn)移有關(guān)。我們進(jìn)一步展示了常與宿主基因FAK共表達(dá)的miR-151主要通過(guò)miR-151-5p而不是miR-151-3p顯著地增強(qiáng)體內(nèi)外HCC細(xì)胞遷移和侵入。而且,miR-151直接以假定轉(zhuǎn)移抑制因子RhoGDIA為靶位點(diǎn)發(fā)揮作用,從而導(dǎo)致Rac1、Cdc42和RhoGTPase激活。此外,miR-151與FAK協(xié)同增強(qiáng)HCC細(xì)胞移動(dòng)和擴(kuò)散。因此,我們的發(fā)現(xiàn)顯示miR-151染色體增益是HCC腫瘤侵入和轉(zhuǎn)移的重要激活因素。
——摘自《NATURE CELL BIOLOGY》
張曉坤 教授 廈門(mén)大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院
非類(lèi)固醇類(lèi)抗炎藥物(NonsteroidalAnti-inflammatoryDrugs,NSAIDs)通過(guò)環(huán)加氧酶(Cyclooxygenase-2,COX-2)依賴(lài)和非依賴(lài)機(jī)制來(lái)發(fā)揮抗癌作用。我們?cè)谶@里報(bào)道了一種NSAIDs舒林酸(Sulindac)以與類(lèi)維生素X受體-α(RetinoidX Receptorα,RXR-α)結(jié)合的途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。我們?cè)趲追N癌細(xì)胞系和初生腫瘤中識(shí)別出與磷脂酰肌醇激酶p85-α亞基結(jié)合的N末端被截平的RXR-α(truncatedRetinoidX Receptor-α,tRXR-α)。腫瘤壞死因子-α(TumorNecrosisFactor-α)促進(jìn)tRXR-α與p95-α的結(jié)合,激活P13K/AKT信號(hào)。當(dāng)與TNF-α連接,舒林酸抑制TNF-α誘導(dǎo)的tRXR-α與p95-α結(jié)合,導(dǎo)致細(xì)胞凋亡途徑被激活。我們?cè)O(shè)計(jì)并合成了舒林酸類(lèi)似物K-80003,可提高RXR-α結(jié)合力,但COX抑制活性缺失。K-80003表現(xiàn)出更強(qiáng)的對(duì)依賴(lài)tRXR-α的AKT活性和tRXR-α腫瘤生長(zhǎng)的抑制性。
——摘自《CANCER CELL》
李家洋 院 士 中國(guó)科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所
錢(qián) 前 研究員 中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院中國(guó)水稻研究所
作物增產(chǎn)是現(xiàn)代農(nóng)業(yè)的重大挑戰(zhàn)。培育新理想株型(IdealPlantArchitecture,IPA)被認(rèn)為是提高現(xiàn)有高產(chǎn)品種水稻潛在產(chǎn)量的方法。在這里,我們報(bào)道了半顯性數(shù)量性狀位點(diǎn)IPA1的克隆和特性,該位點(diǎn)明顯地改變水稻株型并持續(xù)地提高水稻的產(chǎn)量。IPA1數(shù)量性狀位點(diǎn)編碼OsSPL14并在體內(nèi)受miRNA OsmiR156調(diào)控。我們證明OsSPL14點(diǎn)突變擾亂OsmiR 156對(duì)OsSPL14的直接調(diào)控,培育出一種蘗數(shù)量減少、抗倒性增強(qiáng)合產(chǎn)量提高的理想水稻株。研究表明,OsSPL14可能促進(jìn)水稻新精品品種選育,從而提高水稻的產(chǎn)量。
——摘自《NATURE GENETICS》
張?jiān)莆?教授 廈門(mén)大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院
許華曦 教授 廈門(mén)大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院
γ-分泌酶分解多種底物,從神經(jīng)元發(fā)育到降解都發(fā)揮著重要作用,其功能異常將導(dǎo)致包括老年癡呆癥等人類(lèi)神經(jīng)疾病。研究發(fā)現(xiàn)β-淀粉樣前區(qū)蛋白抑制γ-分泌酶活性的結(jié)構(gòu)域,某些家族性老年癡呆癥相關(guān)的β-淀粉樣前區(qū)蛋白在該結(jié)構(gòu)域的突變減弱了抑制作用,導(dǎo)致γ-分泌酶的產(chǎn)生。因此,研究揭示了γ-分泌酶活性為何被自身底物影響的新機(jī)制。
——摘自《NATURE STRUCTRAL & MOLECULAR BIOLOGY》
江濤 研究員 中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所
肉堿膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(CarnitineTransporter,CaiT)是膜反向轉(zhuǎn)運(yùn)子,催化Escherichiacoli的L-肉堿和γ-三甲氨基丁內(nèi)鹽的跨膜交換。為獲得反向轉(zhuǎn)運(yùn)的結(jié)構(gòu)上的解釋?zhuān)覀兘馕隽薈aiT的晶體結(jié)構(gòu),分辨率3.15埃。我們將CaiT結(jié)晶為同質(zhì)三聚體復(fù)合體,每個(gè)包含12個(gè)跨膜螺旋和4個(gè)L-肉堿分子,構(gòu)成了跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)途徑的骨架。基因突變研究揭示蛋白中心的主連接位點(diǎn)和胞內(nèi)孔室底部的二級(jí)底物連接位點(diǎn)。這些結(jié)果提供底物移位和CaiT聚合型變化之間的機(jī)械性解釋。
——摘自《NATURE STRUCTRAL & MOLECULAR BIOLOGY》
曹雪濤 院士 第二軍醫(yī)大學(xué)免疫學(xué)研究所
細(xì)胞內(nèi)核酸傳感器探測(cè)微生物RNA和DNA,并觸發(fā)I型干擾素產(chǎn)生。然而,胞質(zhì)核酸傳感系統(tǒng)仍然未被完全鑒定。我們?cè)谶@里展示巨噬細(xì)胞中胞質(zhì)核酸連接蛋白LRRFIP1有助于由單核增生性李斯特菌和水泡性口膜炎病毒引起的干擾素-β的產(chǎn)生。LRRFIP1捆住外源核酸,并增強(qiáng)雙鏈RNA和雙鏈DNA誘導(dǎo)的干擾素-β的表達(dá)。LRRFIP1與β-catenin結(jié)合,提高β-catenin促進(jìn)干擾素-β表達(dá)的活性,該活性通過(guò)結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子IRF3的C末端并經(jīng)IRF3將乙酰轉(zhuǎn)移酶p300招募至干擾素-β增強(qiáng)體來(lái)提高干擾素-β表達(dá)。因此,LRRFIP1及其下游伴侶β-catenin構(gòu)成IRF3介導(dǎo)I型干擾素產(chǎn)生的另一條共激活途徑。
——摘自《NATURE IMMUNOLOGY》
周金秋 研究員 中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院
端粒酶是在線染色體末端的真核蛋白-DNA復(fù)合物,對(duì)保持基因完整性來(lái)說(shuō)必不可少,并與細(xì)胞衰老和癌癥有關(guān)。端粒DNA上的被端粒酶反轉(zhuǎn)錄延長(zhǎng)的富鳥(niǎo)嘌呤(G)鏈可以在體內(nèi)外形成G四倍體高級(jí)結(jié)構(gòu)。幾個(gè)促進(jìn)或分解G四倍體的因素已被確定,但這些結(jié)構(gòu)對(duì)于端粒維持的功能重要性卻未被很好的解釋。在這里,我們展示了參與端粒酶募集至端粒的酵母端粒酶亞基Est1p可以在體外以依賴(lài)Mg2+的方法將單鏈端粒富鳥(niǎo)嘌呤DNA轉(zhuǎn)變成G四倍體。在體外,帶有Est1p基因突變的細(xì)胞表現(xiàn)出逐漸的端??s短和細(xì)胞衰老,表明G四倍體對(duì)保持端粒的長(zhǎng)度起正調(diào)控的作用。
——摘自《NATURE STRUCTURAL & MOLECLUAR BIOLOGY》
張濟(jì) 教授 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院
PML/RAR-α對(duì)急性早幼粒細(xì)胞白血病的病理研究和治療都非常重要。利用Genome-wide方法,我們?cè)谡T發(fā)PML/RAR-α細(xì)胞模型中識(shí)別出體內(nèi)PML/RAR-α結(jié)合位點(diǎn)。在2979個(gè)靶目標(biāo)區(qū)域中,大于62%包含標(biāo)準(zhǔn)PU.1基序,這些PU.1基序中大于84%的鄰近區(qū)域有一個(gè)或多個(gè)RARE half(RAREf)位點(diǎn)。這些PU.1-RAREh連接位點(diǎn)的啟動(dòng)子被PU.1反向激活。PU.1介導(dǎo)的反向激活被PML/RAR-α抑制,可被全反式視黃酸恢復(fù)。包含這些啟動(dòng)子的基因明顯表現(xiàn)出APL基因轉(zhuǎn)錄抑制和/或被全反式視黃酸處理而再激活。因此,PML/RAR-α選擇性靶向PU. 1調(diào)控基因是急性早幼粒細(xì)胞白血病關(guān)鍵的病理機(jī)制。
——摘自《CANCER CELL》