西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX4與單用FOLFOX4方案治療晚期結(jié)腸癌臨床療效觀察

魏陽 周行 謝華 王理揚 劉超 趙新 姚文秀

結(jié)腸癌晚期預(yù)后較差，是死亡率較高的惡性腫瘤，F(xiàn)OLFOX4化療方案是治療晚期結(jié)腸癌的標準方案之一，但由于腫瘤耐藥性及化療相關(guān)的嚴重不良反應(yīng)存在，常導(dǎo)致患者治療失敗[1]。西妥昔單抗是人鼠嵌合性IgG1型單克隆抗體,作用靶點為表皮生長因子受體(EGFR)，研究表明其能有效抑制EGFR高表達，從而抑制腫瘤進展[2]。選擇我院2005年6月～2009年9月收治的26例晚期結(jié)腸癌患者作為治療組，采用西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX4化療方案進行化療，同時選擇另外26例晚期結(jié)腸癌患者作為對照組，給予單用FOLFOX4化療方案化療，并對兩組患者的臨床療效及不良反應(yīng)進行了統(tǒng)計學(xué)分析，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料 入組患者為2005年6月～2009年9月我院收治的晚期結(jié)腸癌患者52例，均經(jīng)病理組織學(xué)檢查確診。其中男31例，女21例?；颊吣挲g34～76歲，平均年齡58歲。病理分類為高分化腺癌19例，中分化腺癌27例，低分化腺癌4例，粘液腺癌2例?；颊叨加蠧T可評估客觀療效的腫瘤病灶?；颊哐?、尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖正常，無重要器官功能嚴重損害，無化療禁忌癥。KPS評分≥60，患者預(yù)計生存期≥3個月。

1.2 方法 采用非隨機對照研究，將全部患者分成治療組和對照組，兩組患者在一般情況、病史資料上差異均無顯著性，患者總化療周期數(shù)相似。所有患者均簽署知情同意書,隨機分為治療組和對照組，每組各26例。治療組：西妥昔單抗先于化療藥物前使用，兩者相隔1h以上。在西妥昔單抗給藥前30min，常規(guī)給予西米替丁0.4g靜滴、苯海拉明20mg肌注、地塞米松5～10mg靜推。首次靜滴西妥昔單抗400mg/m2，持續(xù)靜脈滴注120min，以后每周250mg/m2，持續(xù)靜脈滴注60min，妥昔單抗使用6～12次，平均使用8次。聯(lián)合奧沙利鉑85mg/m2,靜滴，2h,d1；CF200mg/m2，靜脈泵入，2h，d1、d2；5-FU400mg/m2，靜脈推注，d1、d2；5-FU600mg/m2，靜脈泵入，22h，d1，d2。14天為一個周期?；熎陂g每天上、下午各靜脈推注恩丹西酮8mg/次。對照組：采用FOLFOX4方案化療。L-OHP85mg/m2，靜脈注射，2h，d1；CF200mg/m2，2h，d1，d2；5-FU400mg/m2，靜脈推注d1、d2；5-FU600mg/m2，靜脈泵入，22h，d1，d2。14天為一個周期?；熎陂g每天上、下午各靜脈推注恩丹西酮8mg/次。

1.3 療效評價及毒副反應(yīng) 每位入組患者至少完成4個周期化療，如患者4個周期內(nèi)病情進展明顯，并證實為PD者停止治療。接受治療后，每周行血常規(guī)檢查，每周期行心電圖、肝腎功能檢察，每4周期行胸片、腹部B超、盆腔B超等常規(guī)檢查，必要時行CT、MRI及全身骨掃描。復(fù)查入組患者腫瘤變化，再進行療效判定。患者總化療周期不超過12個，平均9.6個化療周期。

療效評價標準：按RECIST制定的抗腫瘤藥物近期客觀療效評價標準，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)以及進展(PD)?？傆行?RR)為CR+PR的例數(shù)占所有病例的百分比。

毒副反應(yīng)：按照WHO頒布的評定標準進行評價，分為0～Ⅳ度。神經(jīng)毒性按Levis專用感覺神經(jīng)毒性分級標準判定，分成四級。密切觀察患者體溫、血壓、心率及胃腸道反應(yīng)等，復(fù)查患者血常規(guī)及肝、腎功能指標。重點觀察記錄化療過程中常見的骨髓抑制、白細胞減少、血小板減少、皮疹、過敏反應(yīng)、腹瀉、惡心嘔吐、神經(jīng)毒性等毒副反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計分析 采用SPSS12.0統(tǒng)計軟件包分析處理。數(shù)據(jù)值用均數(shù)±標準差()表示，有效率及毒副反應(yīng)比較均用x2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組方案的近期臨床療效分析 入組患者均完成4個以上化療周期，均可評價其近期臨床療效。兩組方案治療晚期結(jié)腸癌的臨床有效率(CR+PR)分別為53.8%(14/26)和38.5%(10/26)，其中西妥西單抗聯(lián)合FOLFOX4化療方案治療晚期結(jié)腸癌患者，臨床療效明顯優(yōu)于單用FOLFOX4化療方案。兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表1。

2.2 毒副反應(yīng) 不良反應(yīng)按WHO抗癌藥物毒性反應(yīng)分度標準分為Ⅰ～Ⅳ度，神經(jīng)毒性按Levis分級標準判定。患者出現(xiàn)的主要毒副反應(yīng)有骨髓抑制(白細胞減少、血小板下降)以及皮疹、過敏反應(yīng)、腹瀉、惡心嘔吐、肝腎功能損害、神經(jīng)毒性等?；颊叱霈F(xiàn)的毒副反應(yīng)大多比較輕微，以Ⅰ～Ⅱ度為主，Ⅲ～Ⅳ度少見。其中消化道反應(yīng)以惡心嘔吐較多，主要為I～II度，差異無統(tǒng)計學(xué)意義；兩組患者在心肌毒性及肝損害方面，均比較輕微；差異無顯著性意義；兩組患者出現(xiàn)外周感覺神經(jīng)毒性比例均較高(76.9%，73.1%)，但程度較輕，均為Ⅰ～Ⅱ度且恢復(fù)較快；兩組患者出現(xiàn)骨髓抑制程度較輕，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。治療組患者出現(xiàn)較大范圍的痤瘡樣皮疹(86.2%)，是應(yīng)用西妥昔單抗治療的典型毒副反應(yīng)，通常發(fā)生在用藥后的前3周，多見于顏面部，少數(shù)可見于胸背部、頸部及四肢，治療組皮疹發(fā)病率明顯高于對照組，差異極顯著，但出現(xiàn)3、4級嚴重皮疹患者較少，經(jīng)對癥治療后未影響臨床用藥。毒副反應(yīng)統(tǒng)計分析結(jié)果見表2。

表1 兩組患者近期臨床療效比較(n，%)

表2 治療組與對照組臨床毒副反應(yīng)分析(n，%)

3 討論

結(jié)腸癌晚期患者臨床治療的主要措施為化療，常用的化療藥物包括3大類，即5-FU及其衍生物、第三代鉑類及拓撲異構(gòu)酶Ⅰ抑制劑等[3]。但患者個體差異及嚴重的毒副反應(yīng)，在一定程度上限制了化療藥物的臨床應(yīng)用，甚至導(dǎo)致化療失敗。隨著腫瘤分子靶向治療研究的日益深入，靶向治療藥物毒性低、靶向性好、效能高等優(yōu)勢得以展現(xiàn)，在改善晚期患者的生活質(zhì)量及控制腫瘤進展方面顯示出廣闊前景[4-5]。

表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)是人表皮受體(HER)家族重要成員。EGFR在上皮來源的惡性腫瘤例如頭頸部腫瘤、結(jié)直腸癌中高度表達，并且與腫瘤細胞侵襲、轉(zhuǎn)移以及腫瘤血管生成等惡性表現(xiàn)密切相關(guān)[6]。國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，EGFR高表達的患者預(yù)后較差，因此阻斷EGFR參與的信號傳導(dǎo)，對抑制腫瘤細胞新生血管的形成，控制其侵襲及轉(zhuǎn)移有重要意義，也是腫瘤臨床治療的一個理想靶點[7]。西妥昔單抗(Cetuximab，C225)可以特異性阻斷EGFR的IgG1單克隆抗體，它可競爭性抑制內(nèi)源性配體與EGFR的結(jié)合，阻斷EGFR激活，從而抑制EGFR依賴性腫瘤細胞增殖、轉(zhuǎn)移、侵襲以及血管生成[8-9]?；A(chǔ)研究表明，西妥昔單抗對結(jié)直腸癌細胞株具有明顯的抑制作用，可有效抑制腫瘤細胞生長[10]。臨床研究也發(fā)現(xiàn)西妥昔單抗可增強順鉑、泰素、阿霉素、伊利替康及紫杉類抗腫瘤藥物的抗腫瘤作用，并可恢復(fù)耐藥細胞對抗腫瘤藥物的敏感性，同時可增強腫瘤的放療作用[11]。

本研究采用非隨機對照研究，共入組經(jīng)組織病理學(xué)證實的結(jié)腸癌患者52例，其中26例患者入選治療組，采用西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX4化療方案化療，另外26例患者為對照組，單用FOLFOX4化療方案進行化療，觀察比較兩組患者接受治療后的近期療效和不良反應(yīng)，并對研究結(jié)果進行了統(tǒng)計分析。我們發(fā)現(xiàn)，在臨床治療有效率方面，本研究入選的晚期結(jié)腸癌患者均未做EGFR表達檢測，因此治療有效率比有文獻報道的EGFR陽性表達結(jié)腸癌患者有效率低[12]。本研究中西妥西單抗聯(lián)合FOLFOX4化療方案一線治療晚期結(jié)腸癌，近期療效明顯優(yōu)于單用FOLFOX4化療方案，治療組與對照組的臨床有效率(CR+PR)分別為53.8%(14/26)和38.5%(10/26)，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。在毒副反應(yīng)方面，研究表明，痤瘡樣皮疹是應(yīng)用西妥昔單抗治療后特征性表現(xiàn)，皮疹的嚴重程度與治療的有效率以及患者生存時間呈正相關(guān)[13]。這種痤瘡樣皮疹最常見于患者面部、上胸部及后背，其臨床表現(xiàn)為多發(fā)濾泡或膿皰樣皮膚損害，西妥昔單抗對該類患者的抗癌有效率較強。我們研究發(fā)現(xiàn)，在用藥后的前3周，治療組患者出現(xiàn)較大范圍的痤瘡樣皮疹(86.2%)，治療組皮疹發(fā)病率明顯高于對照組，差異極顯著，但患者3、4級嚴重皮疹發(fā)病率較低，經(jīng)對癥治療后未影響臨床用藥。其它主要毒副反應(yīng)有骨髓抑制、腹瀉、惡心嘔吐、肝功能損害以及神經(jīng)毒性等，大多比較輕微，兩組患者都以Ⅰ～Ⅱ度為主，Ⅲ～Ⅳ度較少見。其中消化道反應(yīng)以惡心嘔吐較多，主要為I～II度，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義；在心肌毒性及肝損害方面，兩組均比較輕微，差異無顯著性意義；兩組患者出現(xiàn)外周感覺神經(jīng)毒性比例均較高(76.9%、73.1%)，但程度較輕，均為Ⅰ～Ⅱ度且恢復(fù)較快；兩組出現(xiàn)白細胞減少及血小板下降患者不多，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。本研究表明, 西妥西單抗聯(lián)合FOLFOX4化療方案治療結(jié)腸癌晚期患者，臨床療效明顯優(yōu)于單用FOLFOX4化療方案,患者臨床療效較高,生活質(zhì)量也有較大改善，毒副反應(yīng)可以耐受。

西妥昔單抗是腫瘤分子靶向治療的最新研究成果之一，其對頭頸部腫瘤、結(jié)、直腸癌患者的個體化治療意義重大。本研究與國內(nèi)外臨床研究結(jié)果相近，再次證實了一線使用昔妥西單抗聯(lián)合化療可提高治療有效率，延緩生命，療效安全，在結(jié)腸癌的臨床治療中值得推廣。

[1]Camp E R,Summy J,Bauer T W,et al.Molecular Mechanisms of Resistance to Therapies Targeting the Epidermal Growth Factor Receptor[J].Clin Cancer Res,2005,11(1):397-405.

[2]Ng M,Cunningham D.Cetuximab(Erbitux)-an emerging targeted therapy for epidermal growth factor receptor-expressing tumours[J].IntJ Clin Pract,2004,58(10):970-976.

[3]Bokemeyer C,Bondarenko I,Makhson A,et al.Cetuximab plus 5-FU/FA/oxaliplatin (FOLFOX4) versus FOLFOX4 in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer (mCRC):OPUS,a randomized phase Ⅱ study[J].J Clin Oncol,2007,25(18Suppl):4035-4052.

[4]Tabernero J,Van Cutaem E,Diaz Rubio E,et al.Phase Ⅱ trial of cetuximab in combination with fluorouracil,leucovorin,and oxalip latin in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer[J].J Clin Oncol,2007,25(33):5225-5232.

[5]Vincenzi B,Santini D,Tonini G.New issues on cetuximab mechanism of action in epidermal growth factor receptor-negative colorectal cancer:the role of vascular endothelial growth factor[J].J Clin Oncol,2006,24(12):1957-1958.

[6]Cunningham D,Humblet Y,Siena S,et al.Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan refractory metastatic colorectal cancer[J].N Engl J Med,2004,351(4):337-345.

[7]Tsuchihashi Z,Hanna N,Janne P A.Responsiveness to cetuximab without mutations in EGFR[J].N Engl J Med,2005,353(2):208-209.

[8]Skvortsov S,Sarg B,Loeffler-Ragg J,et al.Different proteome pattern of epidermal growth factor receptor-positive colorectal cancer cell lines that are responsive and nonresponsive to Cetuximab antibody treatment[J].Mol Cancer Ther,2004,3(12):1551-1558.

[9]Folprecht G,Lutz M P,Schiffski P,et al.Cetuximab and irinotecan/5-fluorouracil/folinic acid is a safe combination for the firstline treatment of patients with epidermal growth factor receptor expressing metastatic colorectal carcinoma[J].Ann Oncol,2006,17(3):450-456.

[10]Saltz L B,Kies J,Abbruzzese N,et al.The presence and intensity of the cetuximab-induced acne-like rash predicts survival in studies across multiple malignancies[J].Proc Am Soc Clin Oncol,2003,22:204.

[11]Tabernero J,Pfeiffer P,Cervantes A.Administ ration of cetuximab every weeks in the treatment of metastatic colorectal cancer:an effective,more conveient alternative to weekly administ ration[J].Oncologist,2008,13(2):113-119.

[12]Vincenzi B,Santini D,Russo A,et al.Angiogenesis modifications related with cetuximab plus irinotecan as anticancer treatment in advanced colorectal cancer patients[J].Ann Oncol,2006,17(5):835-841.

[13]Aurelien R,Valerie B,Gerard M,et al.KRAS mutation signature in colorectal tumors significantly overlaps with the cetuximab response signature[J].J Clin Onco1,2008,26(13):2228-2230.