心力衰竭最新進(jìn)展

楊水祥，王汝鵬，王麗麗

（北京世紀(jì)壇醫(yī)院心內(nèi)科，北京 100038）

隨著社會(huì)老齡化和心臟介入等治療方面的進(jìn)展，心臟疾病的最后共同通道——心力衰竭的發(fā)病率和死亡率正在逐年增加，心力衰竭（簡(jiǎn)稱心衰）的防治也越來越受到臨床醫(yī)師和研究專家的重視[1]。近年來，無論從分子和基因機(jī)制的探討、小分子RNA和多肽類的基礎(chǔ)和臨床治療的研究，以及診斷、藥物、心臟輔助裝置治療和慢性病的管理等方面都有了長(zhǎng)足的進(jìn)展。本文將予以簡(jiǎn)要綜述。

1 流行病學(xué)

近來的流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明，通過改善生活方式來預(yù)防心力衰竭是非常重要的[2]。健康A(chǔ)BC研究觀察到每1000例老年人中就有13.6例心衰患者，男人及黑色人種更易發(fā)生心衰。種族以及性別的差異會(huì)影響心衰的進(jìn)程。黑人比白人（尤其是年輕患者）在6個(gè)方面更多見：吸煙、心率增加、冠心病、左心室肥大、血壓控制不佳、低腎小球?yàn)V過率，然而心衰住院的患者人群中，這些危險(xiǎn)與性別和種族無關(guān)，而與年齡相關(guān)。

2 病理生理學(xué)

越來越多的文獻(xiàn)資料證明，miRNA在心臟肥大以及心衰的病理生理中起至關(guān)重要的作用。這種miRNA為單鏈非編碼核糖核酸分子，長(zhǎng)度為21～23個(gè)核苷酸分子，它調(diào)控基因信號(hào)的表達(dá)及基因間的相互調(diào)節(jié)，但并不起翻譯蛋白質(zhì)的作用。人們已觀察到幾種miRNA在正常組織及心肌組織中的表達(dá)不同，并且應(yīng)用機(jī)械裝置觀察到在心肌負(fù)荷狀態(tài)下，miRNA的表達(dá)有所改變[3]。每一個(gè)miRNA均與一系列的下游序列相聯(lián)系，這有可能提供一種延緩或者逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)、纖維化的治療方法。

3 鈉尿肽的改變

幾組重要的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，心衰患者存在某些功能的適應(yīng)性改變，尤其是鈉尿肽系統(tǒng)的改變。已經(jīng)證實(shí)，在重癥心衰患者中B型鈉尿肽的黏接段發(fā)生改變。這種肽類有一定的舒張功能，可以增強(qiáng)腎臟利尿效果。在人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了另外一種心房鈉尿肽，它以能夠利尿，排鈉，舒張血管等作用而著名。隨著疾病進(jìn)展，內(nèi)源性的鈉尿肽可能會(huì)減少，部分原因是其中的活性成分減少[4]。這就表現(xiàn)出鈉尿肽相對(duì)缺乏的癥狀，而不是過剩。這一觀察值使我們對(duì)鈉尿肽的重要性及多樣性有了更好的理解，我們期待新的研究成果出現(xiàn)。

4 心衰的干細(xì)胞治療

研究表明，一小部分干細(xì)胞表達(dá)以Kit和Sca1為表面標(biāo)記的細(xì)胞，這些細(xì)胞無論是在試管內(nèi)還是在體內(nèi)均可分化為心肌細(xì)胞。另一部分干細(xì)胞表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子ISl1，其在胚胎心臟形成時(shí)，使細(xì)胞分化為血管內(nèi)皮細(xì)胞，心臟內(nèi)皮細(xì)胞，平滑肌、心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)，以及右心室、心房等?，F(xiàn)在，心肌干細(xì)胞可以由人體的心肌或組織中提取分離出來。這種多能干細(xì)胞可以被用作組建胚胎干細(xì)胞，以及用作自體再生療法。這種細(xì)胞需要3～4種轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，理論上，它能夠生成所有哺乳動(dòng)物的細(xì)胞類型[5]。

5 心腎綜合征機(jī)制的新視點(diǎn)

腎小管功能和腎灌注密切相關(guān)，經(jīng)觀察，尿中NT-proBNP和血漿中NT-proBNP相反，并且尿中NT-proBNP與腎血漿流量呈直接相關(guān)。同時(shí)要注意腎動(dòng)脈的低灌注狀態(tài)。已證明經(jīng)過特定的管道來運(yùn)輸鈉尿肽能夠加強(qiáng)腎小球的濾過及尿鈉排泄[6]。

6 心力衰竭的評(píng)估

6.1 鈉尿肽測(cè)試

今年最重要的進(jìn)展之一就是關(guān)于鈉尿肽使用范圍擴(kuò)展的測(cè)試來幫助指導(dǎo)心衰患者的藥物治療。首先，TIME-CHF研究將499例＞60歲的受試對(duì)象隨機(jī)進(jìn)行N端前腦鈉素（NT-proBNP）治療或?qū)ΠY治療。研究者發(fā)現(xiàn)兩組對(duì)象在生存或全因入院率方面無顯著性差異，但是在60～75歲年齡組看到了一些益處[7]。

6.2 基因測(cè)定

最近基因測(cè)定在特定心肌病中廣泛應(yīng)用[8]。特別是一個(gè)框架移位突變而不是錯(cuò)義突變導(dǎo)致了更為顯著的肌絲結(jié)構(gòu)分裂，這可以解釋不同基因突變導(dǎo)致心肌舒張異常的不同表型。這些結(jié)果意味著掌握特定的突變可以提供有價(jià)值的表型預(yù)測(cè)，甚至可能對(duì)應(yīng)特異性的靶點(diǎn)治療。

7 心衰的處理

7.1 更新的指南

歐洲和美國(guó)更新的指南中，基于新出現(xiàn)的有力數(shù)據(jù)，鈉尿肽測(cè)試被廣泛采用，即使很多重點(diǎn)已經(jīng)集中在急性組患者的診斷評(píng)估上。基于AF-CHF試驗(yàn)得到的中性數(shù)據(jù)[9]，患有心衰和心房纖顫的患者在心律控制方面也不再嚴(yán)格。對(duì)于射血分?jǐn)?shù)正常的心衰（HFpEF）的治療策略大部分保持原狀。美國(guó)超聲心動(dòng)協(xié)會(huì)提出了有關(guān)心肌舒張性功能失調(diào)改善的診斷標(biāo)準(zhǔn)。在心衰患者急性惡化時(shí)，仍強(qiáng)調(diào)藥物維持循環(huán)的療法。

7.2 心衰的裝置治療

心臟再同步化治療（CRT）一直是患有重癥心衰患者的重要治療方法。今年的重點(diǎn)在于探尋標(biāo)準(zhǔn)臨床指征的潛在擴(kuò)大。最近公布的MADIT-CRT試驗(yàn)中[10]，對(duì)1 820例受試對(duì)象（LVEF30%，QRS持續(xù)時(shí)間130 ms）進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用CRT加除顫器治療較單用除顫器治療使死亡或HF持續(xù)時(shí)間的相對(duì)危險(xiǎn)性降低34%，且可逆轉(zhuǎn)重構(gòu)。CRT的最優(yōu)化被廣泛討論。

7.3 治療心肌炎的新觀點(diǎn)

對(duì)于病毒持續(xù)感染的患者，降低心肌內(nèi)病毒負(fù)荷仍然被認(rèn)為是一個(gè)可試驗(yàn)的假設(shè)。BICC（β干擾素治療慢性病毒性心肌病）試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)143例患者的癥狀改善與心肌內(nèi)膜活檢中病毒負(fù)荷減少關(guān)系更為密切，但兩組中心臟結(jié)構(gòu)或心肌表現(xiàn)方面沒有差異。

7.4 射血分?jǐn)?shù)正常的心衰（HFpEF）的治療

受到高度關(guān)注的I-PRESERVE（厄貝沙坦對(duì)射血分?jǐn)?shù)正常的心力衰竭的治療）試驗(yàn)中，4 128例60歲以上有HFpEF癥狀（LVEF＞45%）的患者隨機(jī)接受厄貝沙坦和安慰劑的處理。這項(xiàng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)厄貝沙坦對(duì)已經(jīng)接受強(qiáng)度背景治療的患者在終點(diǎn)死亡率和HF住院治療方面并沒有改善。

7.5 肺血管舒張劑和全身血管舒張劑

內(nèi)源性血管舒張多肽一直作為潛在的治療。在血壓正常或偏高的234例受試對(duì)象中，通過靜脈注射松弛素可以獲得快速而持久的呼吸功能改善，60d的心血管死亡率及心衰再入院率都降低（3%～10%對(duì)17%，P=0.06），對(duì)4.5個(gè)月持續(xù)追蹤發(fā)現(xiàn)心血管死亡率進(jìn)一步降低（0～6%對(duì)14%，P=0.04）。有關(guān)松弛素和其他內(nèi)源性血管舒張多肽復(fù)合物的早期臨床試驗(yàn)將會(huì)很快進(jìn)行。

7.6 腎保護(hù)治療

第一個(gè)對(duì)抗抗利尿激素系統(tǒng)的口服藥物，即托伐普坦在保護(hù)腎功能方面的作用仍不明確，但它的確在一些情況下能改善低鈉血癥。托伐普坦似乎可以產(chǎn)生一種電解質(zhì)自由水排泄物質(zhì)，且無明顯血液動(dòng)力學(xué)作用[11]。

7.7 影響肌肉收縮藥物的藥理學(xué)支持

對(duì)于終末期 （D期）心衰的藥理學(xué)支持仍然是個(gè)挑戰(zhàn)。HORIZON-HF試驗(yàn)用另一種方法來檢測(cè)istaroxime，這種藥物可以抑制鈉鉀ATP酶活性和激活肌漿網(wǎng)2型同源鈣泵[12]。靜脈注射istaroxime后結(jié)果顯示快速的血液動(dòng)力學(xué)改善，同時(shí)心率降低，心臟舒張功能的超聲指數(shù)提高，但是，支持此藥的路還很長(zhǎng)。

7.8 重度HF的外科治療

今年STICH（缺血性心力衰竭的外科治療）試驗(yàn)的第二階段結(jié)果已經(jīng)公布[13]。結(jié)果顯示SVR（外科心室重構(gòu)）對(duì)于具有收縮性心衰（LVEF35%）和心肌前尖部功能失調(diào)進(jìn)行冠脈旁路手術(shù)時(shí)的治療并沒有好處。然而，這些令人失望的結(jié)果為不要在冠脈旁路手術(shù)時(shí)行SVR提供了一個(gè)理由。

7.9 醫(yī)學(xué)支持裝置和終點(diǎn)治療

對(duì)永久性心室輔助器Ⅱ作為新一代非脈動(dòng)心室輔助裝置（VAD）得到了認(rèn)可。長(zhǎng)期攜帶這種裝置的患者已經(jīng)提供了有關(guān)其長(zhǎng)久安全性和可靠性的有力數(shù)據(jù)，但同時(shí)也觀察到胃腸道和顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)。合適患者的選擇、費(fèi)用及有效性、手術(shù)期間管理和VAD的護(hù)理轉(zhuǎn)運(yùn)等有關(guān)問題仍面臨嚴(yán)重的挑戰(zhàn)[13]。

8 疾病監(jiān)管

心衰再入院率的持續(xù)增長(zhǎng)已經(jīng)成為關(guān)注的焦點(diǎn)[14]。美國(guó)心臟病學(xué)院認(rèn)為很多再入院治療是可以避免的[15]，他們發(fā)起了一個(gè)倡議要求2012年再入院率降低20%。許多情況下，再入院率并沒有因先進(jìn)的藥物和設(shè)備的治療而下降。

9 結(jié)論

有關(guān)心衰干預(yù)的進(jìn)展使人感到振奮。盡管核心藥物和治療裝置一年來仍沒有太大改變，但許多重癥心衰患者從一些裝置（CRT和VAD）中獲益的數(shù)目在持續(xù)增長(zhǎng)。通過重新確定患者的選擇標(biāo)準(zhǔn)和探尋程序最優(yōu)化的策略對(duì)未來會(huì)有幫助。很多新的診斷和治療方法的指南已經(jīng)成熟。我們相信在不久的將來可以看到早期干預(yù)對(duì)心衰患者發(fā)病機(jī)制和代償失調(diào)所帶來的益處。

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