動脈僵硬度與心血管危險因素相關(guān)性的研究進(jìn)展1)

何海艷,徐 浩

動脈硬化已成為心血管疾病的獨立危險因子。分為動脈粥樣硬化和Monckeberg's硬化兩種形式,前者主要在內(nèi)膜層,形成斑塊;后者則累及動脈壁全層,引起管壁僵硬度增加,彈性降低。傳統(tǒng)觀點認(rèn)為動脈內(nèi)膜下的粥樣斑塊造成管腔狹窄而導(dǎo)致心血管事件的發(fā)生,注意力都集中在管腔病變。而最新的國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn),血管壁結(jié)構(gòu)和功能異常才是心血管疾病的根本原因,管壁病變才是各種心血管事件發(fā)生的基礎(chǔ)。

從最初的內(nèi)皮功能障礙到出現(xiàn)粥樣斑塊,血管病變大約需要十幾年至數(shù)十年的時間,而早期的血管功能改變,主要表現(xiàn)為動脈僵硬度增加。它是指在一些危險因子的作用下,隨年齡增加而逐漸導(dǎo)致動脈內(nèi)層彈力纖維發(fā)生蛻變、斷裂,膠原纖維含量增加,內(nèi)膜變厚、變硬,動脈硬度增加,順應(yīng)性下降,繼而動脈壓力增高,產(chǎn)生高血壓,引發(fā)一系列心血管事件,并可直接導(dǎo)致心腦血管的損害[1]。因此,早期發(fā)現(xiàn)動脈硬化,尤其是在未出現(xiàn)可見的粥樣斑塊之前,進(jìn)行相應(yīng)的醫(yī)療干預(yù),則可預(yù)防一些心血管疾病的發(fā)生發(fā)展,并與預(yù)后密切相關(guān)[2]。

本文將近年來國內(nèi)外對動脈僵硬度與心血管危險因素相關(guān)性的研究進(jìn)行概述,以期為心血管疾病的防治提供一些新思路。

1 脈搏波速度的測定原理及方法

在許多檢測動脈硬化的方法中,脈搏波速度(Pu lse w ave velocity,PWV)因其無創(chuàng)安全、簡便易行、重復(fù)性良好等特點,已被歐美等發(fā)達(dá)國家列為一項常規(guī)亞臨床動脈硬化檢測項目,并于2003年列入歐洲高血壓防治指南。在我國,也日益成為科研及臨床研究的新熱點。

PWV即脈搏波在動脈管壁中傳導(dǎo)的速度,測量兩個壓力探頭在一段血管上記錄的兩個脈搏波間的時間差(T)以及兩個壓力探頭間的距離(L),PWV=L/T。它取決于血管彈性、管壁厚度和血液濃度,與動脈擴(kuò)張性和僵硬度密切相關(guān)。正常情況下,心臟搏動射血,血液沿動脈管壁逐級向外周傳導(dǎo),由于血液是含在彈性管道(動脈)中的不可壓縮的液體,能量傳播主要發(fā)生在動脈壁上而不是通過血液進(jìn)行,大動脈具有彈性貯器作用,緩沖血壓的波動,當(dāng)血管僵硬度增加時,其彈性貯器的作用也就相應(yīng)減弱,脈搏波被血管壁吸收減少,因此脈搏波傳導(dǎo)速度加快。因此,脈搏波速度,可以反映動脈硬化的程度。

2 脈搏波速度與心血管危險因素的相關(guān)性

2.1 年齡 年齡對大動脈僵硬度起重要決定作用,大動脈PW V值與年齡呈顯著正相關(guān)[3]。大動脈隨年齡增加老化,管壁鈣鹽沉積、彈性蛋白減少、膠原纖維數(shù)量增加和交聯(lián)增加,管壁增厚,順應(yīng)性降低。20歲～70歲大動脈血管壁膠原含量增加一倍以上。中央動脈壁較外周動脈壁含有更高的彈性蛋白,故年齡與中央動脈的PWV相關(guān)性大于與外周動脈PW V的相關(guān)性[4],因此,動脈彈性降低是動脈老化的一個標(biāo)志。

2.2 性別 比較老年人群(＞65歲)雙側(cè)頸動脈近端和左側(cè)頸動脈遠(yuǎn)端以及中年人群(＜55歲)左側(cè)頸動脈竇部的動脈僵硬度,男性顯著小于女性[5]。大動脈的退行性改變女性遲于男性,其差異在女性絕經(jīng)后縮小[3],女性絕經(jīng)后PWV有加速的趨勢,可能與雌激素對血管的影響有關(guān),但仍有待更多的研究證實。

2.3 吸煙 吸煙是公認(rèn)的心血管疾病發(fā)生發(fā)展的重要危險因素,吸煙者較非吸煙者臂-踝PW V(baPWV)顯著增加,其患周圍動脈閉塞性疾病(PAD)危險性高1.68倍[6],煙草中的尼古丁和自由基損傷內(nèi)皮細(xì)胞,并引起HDL-C降低和LDL-C升高,PGI2產(chǎn)生減少,導(dǎo)致周圍血管收縮;CO與體內(nèi)血紅蛋白結(jié)合,形成碳氧血紅蛋白,供氧減少,促進(jìn)內(nèi)膜增生;交感神經(jīng)激活,釋放兒茶酚胺等縮血管物質(zhì),均可導(dǎo)致動脈僵硬度明顯增加。

2.4 飲酒 WHO對酒的新建議是:酒,越少越好。雖然有研究表明非常少量飲酒能減少冠心病發(fā)病危險,但飲酒和血壓水平及高血壓患病率之間呈線性相關(guān),大量飲酒可誘發(fā)心腦血管事件發(fā)作,還可增加降壓藥物的抗性(《中國高血壓防治指南》)。一項對1 358名中年(35歲～59歲)日本男性的長達(dá)9年的縱向隨訪觀察中發(fā)現(xiàn),飲酒者比不飲酒者,大動脈PWV增加的相對風(fēng)險顯著增加,且隨著每天酒精攝入量的增加,其比值呈上升趨勢[7]。故應(yīng)盡量戒酒,在這方面的研究亦有待進(jìn)一步完善。

2.5 血壓 高血壓的發(fā)生是動脈硬化的直接結(jié)果。高血壓前期患者已經(jīng)存在動脈順應(yīng)性的改變[8],隨年齡增長,血管僵硬度增加,緩沖能力下降,導(dǎo)致高血壓。那么,升高的血壓會不會反作用于動脈,加重動脈硬化的發(fā)展呢?PWV與高血呈顯著正相關(guān)[9]。隨血壓分級的升高,PWV隨之增大,而深度降壓則顯著降低了高血壓患者的PW V[10]。高血壓是動脈管壁病變最主要的相關(guān)因素,動脈內(nèi)中膜增厚,僵硬度增加,順應(yīng)性減低,是高血壓大動脈損害的特征性改變。

其機(jī)制主要有:血壓的機(jī)械應(yīng)力作用;血管內(nèi)皮功能紊亂,如NO釋放減少,而舌下含服外源性NO供體(硝酸甘油)后,PW V可明顯降低[11];RASS過度激活,外周動脈收縮,平滑肌增殖,管壁增厚。此外,有學(xué)者提出,以主動脈為主的彈性大動脈僵硬度的增加可能與其管壁細(xì)胞外基質(zhì)中Ⅲ型膠原的合成及沉積即大動脈管壁的纖維化有關(guān)[12]。

收縮壓和脈壓作為老年人心血管事件的預(yù)測指標(biāo)越來越受到重視,二者與動脈硬化的關(guān)系也最為密切。一項cf-PWV與血壓的相關(guān)性分析可以看到,無論是高血壓患者還是正常對照人群,PWV均與收縮壓、脈壓顯著相關(guān)[13],而與DBP卻無明顯相關(guān)。JNC7提出,50歲以上的成人,若SBP≥140mmH g,便成為比DBP更難控制的心血管病危險因素。SBP一定時,PWV隨DBP降低而升高,DBP一定時,PWV隨SBP升高而升高。脈壓增大時,動脈壁內(nèi)承受負(fù)荷的彈力層就會受到更大的牽拉力,彈力纖維壽命縮短,提前發(fā)生斷裂,導(dǎo)致動脈彈性減退,PWV增快使得外周血管的反射波速度也增快,抵達(dá)時相從舒張期提前到收縮期,導(dǎo)致出現(xiàn)遲發(fā)的收縮期波峰,從而收縮壓升高,舒張壓下降,脈壓增大。這也是老年人單純收縮期高血壓最重要的發(fā)病機(jī)制。

此外,血壓的晝夜節(jié)律亦對動脈僵硬度產(chǎn)生一定影響,有研究顯示非杓型血壓頸-橈PWV(cr-PWV)明顯高于杓型血壓[14]。

2.6 血糖與胰島素抵抗 以糖調(diào)節(jié)減損(IGT或IFG)或糖尿病(DM)為主要表現(xiàn)的代謝綜合征(MS)是目前研究的熱點,其核心機(jī)制是胰島素抵抗(RI)。研究證實,胰島素抵抗與心血管危險因素聚集呈顯著正相關(guān)[15],提示胰島素抵抗可能是心血管危險因素的共同機(jī)制。那么,動脈僵硬度與血糖及胰島素抵抗有何相關(guān)?研究發(fā)現(xiàn),PWV與空腹[16]、餐后2 h血糖及HbA 1c正相關(guān),而餐后2 h血糖及H bA1c是PWV的獨立影響因素[17]。隨著IGT、DM發(fā)生,PWV逐漸增加,動脈彈性減退,提示在2型糖尿病發(fā)生以前動脈彈性已經(jīng)下降。

體內(nèi)的高血糖狀態(tài)促進(jìn)血管壁蛋白質(zhì)和脂類非酶促性糖基化氧化產(chǎn)物的產(chǎn)生,進(jìn)一步形成高級糖基化終末產(chǎn)物(AGE),可與血管壁細(xì)胞膜上AGE受體結(jié)合,損傷血管內(nèi)皮功能;誘使膠原發(fā)生交聯(lián),溶解性下降,不易被酶消化,從而使血管基底膜增厚,硬度增加。

在一項大規(guī)模的流行性調(diào)查中發(fā)現(xiàn),在校正了傳統(tǒng)的心血管危險因素和降壓藥物影響后,胰島素水平仍然是cf-PW V的一個有意義的預(yù)測指標(biāo),提示高胰島素血癥可能通過增加動脈僵硬度來影響血壓及心血管危險[18]。

2.7 血脂 LDL-C在動脈管壁內(nèi)皮下的沉積氧化是產(chǎn)生動脈粥樣硬化的基本病理生理機(jī)制,然而在粥樣斑塊形成以前,動脈管壁已經(jīng)發(fā)生彈性下降、僵硬度增加等功能改變,那么血脂各組分對早期動脈彈性改變是否也起到一定的作用呢?對三酰甘油(TG)或總膽固醇(TC)升高患者的動脈彈性研究發(fā)現(xiàn),大動脈舒張期衰減彈性指數(shù)(C1,反映大動脈彈性)和小動脈舒張期衰減彈性指數(shù)(C2,反映小動脈彈性)均與TC水平顯著負(fù)相關(guān)[19],同樣發(fā)現(xiàn),TG、LDL-C均與PWV顯著正相關(guān)[20],而高密度脂蛋白(HDL-C)卻未見明顯相關(guān)性,提示LDL-C對動脈血管重構(gòu)的影響更大。而HDL-C能降低PWV,可能是因為其具有膽固醇逆轉(zhuǎn)運、抗脂質(zhì)氧化修飾、改善內(nèi)皮細(xì)胞功能等作用。此外,降脂治療對動脈僵硬度也有很明顯的改善作用[21]。

2.8 肥胖、體型及生活方式 肥胖是多種慢性疾病如糖尿病、高血壓、冠心病等的危險因素,而動脈僵硬度增加是這些疾病早期共有的病理改變,故肥胖可能通過增加動脈僵硬度導(dǎo)致這些疾病。超重和肥胖人群外周動脈僵硬度顯著高于正常人群,且隨肥胖程度的增加而呈上升趨勢,是動脈硬化的獨立危險因素[22]。而在體重指數(shù)、體脂率、腰臀比、腰圍(WC)等反映肥胖的形態(tài)學(xué)指標(biāo)中,更強(qiáng)調(diào)了腰圍的重要性。在2003年3月公布的《中國成人超重和肥胖癥預(yù)防與控制指南(試用)》中提出WC是目前公認(rèn)的衡量脂肪在腹部蓄積(即中心性肥胖)程度的最簡單、實用的指標(biāo),在BM I并不太高者,WC似乎是獨立的危險性預(yù)測因素。

導(dǎo)致肥胖的不合理的生活方式,如高鹽、高糖、高脂肪飲食、體力活動過少等,都可間接導(dǎo)致動脈硬化的發(fā)生發(fā)展。因此,只有從生活方式上進(jìn)行調(diào)整,減少肥胖尤其是腹型肥胖的發(fā)生,才能預(yù)防、改善動脈硬化。

2.9 炎癥因子高敏CRP和CRP 慢性炎癥是冠心病發(fā)生的病生理機(jī)制之一,炎癥因子-CRP預(yù)測心血管事件發(fā)生的能力與LDL-C一樣強(qiáng),還與MS密切相關(guān)。無論在一般人群還是在特定患病人群中,CRP均與PWV明顯相關(guān)[23,24],且這種相關(guān)性獨立于年齡存在,提示動脈僵硬度可能與全身的炎癥狀態(tài)有關(guān),CRP能夠抑制NO的生成,誘導(dǎo)內(nèi)皮素-1和AngⅡ產(chǎn)生,增加單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)和內(nèi)皮黏附分子表達(dá),導(dǎo)致血管炎癥、平滑肌細(xì)胞增生,動脈僵硬度增加,是PWV的獨立預(yù)測因子。

2.10 尿酸 流行病學(xué)證據(jù)表明,高尿酸血癥和心血管疾病密切相關(guān)。在高血壓[25]、冠心病[24]、糖尿病[26]患者中,高尿酸血癥均是PWV的顯著相關(guān)因素,可能與高尿酸血癥中的尿酸結(jié)晶沉積于血管壁,參與抗氧化應(yīng)激、損害內(nèi)皮功能、參與炎癥反應(yīng)以及刺激平滑肌細(xì)胞增生有關(guān)。

2.11 尿微量白蛋白與尿蛋白 尿微量白蛋白(MA U)作為糖尿病、高血壓等疾病靶器官受損的預(yù)測指標(biāo),是獨立的心血管疾病危險因素,是全身血管內(nèi)皮損傷的標(biāo)志。在高血壓、2型糖尿病[27]、慢性腎臟病患者[28]中,MAU或24 h尿蛋白量均與PWV呈顯著正相關(guān),但仍需更多的臨床試驗來驗證。

2.12 心血管危險因素聚集程度 內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)作為心血管損害的早期標(biāo)志受到廣泛關(guān)注,各心血管危險因素都會通過影響血管內(nèi)皮功能來促進(jìn)動脈硬化的發(fā)生發(fā)展,血管內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)是其共同途徑之一,因為血管內(nèi)皮能產(chǎn)生血管舒張/收縮物質(zhì),調(diào)節(jié)血管張力;產(chǎn)生抗凝/促凝物質(zhì),調(diào)節(jié)纖溶系統(tǒng)及血小板功能等。而心血管危險因素聚集程度也是影響PW V的重要因素,隨著危險因素數(shù)量增加,PWV增快,當(dāng)超過4個危險因素時,PW V增快已具有統(tǒng)計學(xué)意義[29],提示控制多重心血管危險因素可能會減緩大動脈僵硬度,而PWV則可綜合反映高血壓、高血脂、高血糖等危險因素對血管的損傷。

3 結(jié) 語

反映動脈僵硬度的脈搏波速度與心血管危險因素有密切相關(guān)。心血管危險因素通過損傷血管內(nèi)皮功能、誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)、使血管平滑肌增生,進(jìn)而導(dǎo)致彈力纖維退化變性、膠原纖維含量增加等一系列病理生理過程,最終引起動脈彈性下降,僵硬度增加,脈搏波速度加快,它是許多導(dǎo)致血管損傷的因素共同作用的結(jié)果。測定動脈的彈性及功能,可以較好地預(yù)測心血管危險因素所致血管損傷的亞臨床病變。動脈僵硬度增加,血管順應(yīng)性降低,則又會加劇血壓升高,引發(fā)一系列心血管事件,還可直接導(dǎo)致心血管的損害,因此,它已成為心血管事件的獨立預(yù)測因子,對心血管疾病的一級預(yù)防有著重要的意義。

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