髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體-1在疾病中的作用

劉 娜（綜述），龍 堯（審校）

（廣東醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，廣東湛江 524023）

髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體（TREM）是一種新型的炎癥激發(fā)受體，是表達(dá)于中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞等髓樣細(xì)胞的細(xì)胞膜表面受體。它屬于免疫球蛋白超家族成員，其介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在炎癥反應(yīng)的發(fā)生和級(jí)聯(lián)放大中起重要作用。其天然配體尚不明確，表達(dá)主要受細(xì)菌、真菌及細(xì)菌代謝產(chǎn)物脂多糖（LPS）上調(diào)，通過激活中性粒細(xì)胞及單核細(xì)胞引起白介素-8（IL-8）、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等炎癥前化學(xué)增活素的分泌，從而在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用[1]。

1 TREM的結(jié)構(gòu)

TREM是近年發(fā)現(xiàn)的表達(dá)于髓樣細(xì)胞的免疫球蛋白超家族活化受體，目前已確認(rèn)的至少有5個(gè)成員，而TREM-1是較早由Bouchon等[1]發(fā)現(xiàn)并報(bào)道的TREM成員。它選擇性地表達(dá)于血液中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞，并能被細(xì)菌中的LPS上調(diào)。TREM-1的基因位于人類6號(hào)染色體，含234個(gè)氨基酸，氨基酸序列開始于一個(gè)疏水性的信號(hào)縮氨酸。胞外區(qū)由一個(gè)單獨(dú)的免疫球蛋白V區(qū)結(jié)構(gòu)域構(gòu)成，跨膜區(qū)包括一個(gè)帶正電的賴氨酸殘基，胞質(zhì)區(qū)僅由幾個(gè)氨基酸組成。TREM-1結(jié)合糖基后分子量為30 kD，未結(jié)合糖基為26 kD。它通過關(guān)聯(lián)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子DAP12（DNAX activation protein of 12000）向細(xì)胞內(nèi)傳導(dǎo)活化信號(hào)。

2 TREM-1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

TREM-1屬于與單核-巨噬細(xì)胞受體有關(guān)的一個(gè)受體家族，靠DAP12的幫助，能激活下游信號(hào)活動(dòng)。DAP12是新型的免疫受體酪氨酸活化基序（ITAM）支撐的跨膜接頭分子，表達(dá)于自然殺傷細(xì)胞、單核細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞及巨噬細(xì)胞表面。DAP12及其相關(guān)分子在活體炎癥中的作用尚不明確[2]。在反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上，Gibot等[3]發(fā)現(xiàn)，感染期間TREM-1 mRNA水平增加，表明TREM-1的上調(diào)可能與基因轉(zhuǎn)錄的增加有關(guān)。Bleharski等[4]的實(shí)驗(yàn)證實(shí)，單核細(xì)胞上的TREM-1的活化能促使炎癥因子如巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-1α及IL-8的大量產(chǎn)生。TREM-1在與能激活TLR的細(xì)菌配體的結(jié)合作用中，也協(xié)同性地增加了炎癥因子TNF-α和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）的產(chǎn)生。同時(shí)抑制抗炎癥因子IL-10的產(chǎn)生。TREM-1通過DAP-12胞質(zhì)區(qū)中的ITAM來傳遞活化信號(hào)。當(dāng)ITAM中的酪氨酸被磷酸化，便可與syk酪氨酸激酶的st12結(jié)構(gòu)域相結(jié)合，進(jìn)而激活細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，引起細(xì)胞內(nèi)Ca2+動(dòng)員，最終導(dǎo)致細(xì)胞分泌促炎因子并表達(dá)于細(xì)胞表面[1]。但目前TREM-1的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)尚未完全闡明。

3 TREM-1在疾病中的作用

3.1 膿毒癥

膿毒癥是一種復(fù)雜的臨床綜合征，通過感染引起有害的宿主反應(yīng)。炎癥反應(yīng)的發(fā)生始于機(jī)體內(nèi)在受體TLRS（toll-like receptors）。它可識(shí)別微生物相關(guān)分子，如LPS。正常的炎癥反應(yīng)可使病原體、組織修復(fù)及炎癥反應(yīng)相關(guān)物質(zhì)清除；但有些炎癥反應(yīng)可避開機(jī)體的免疫系統(tǒng)，促炎癥介質(zhì)持續(xù)釋放導(dǎo)致全身性的炎癥反應(yīng)[5]。機(jī)體最初抵御病原體的入侵是直接進(jìn)行的。固有的宿主免疫應(yīng)答可阻止病原體增殖，直到出現(xiàn)由T、B細(xì)胞介導(dǎo)的各種適應(yīng)性反應(yīng)。固有反應(yīng)包括協(xié)調(diào)效應(yīng)細(xì)胞如吞噬細(xì)胞及自然殺傷細(xì)胞的活動(dòng)，它們可表達(dá)大量的膜結(jié)合受體，TLRS可檢測(cè)微生物的結(jié)構(gòu)，如LPS、脂膜酸、鞭毛蛋白及細(xì)菌DNA，它們都能存在于各種微小的有機(jī)體中[6-8]。固有的效應(yīng)基因也可表達(dá)免疫球蛋白超家族及凝集素超家族成員，它們可識(shí)別諸如主要組織相容性復(fù)合物及CD47的內(nèi)源結(jié)構(gòu)[9]。這些受體含有免疫受體酪氨酸抑制性基序，它可對(duì)酪氨酸磷酸酶起間接抑制作用。TREM-1的信號(hào)通路發(fā)放信號(hào)使炎癥反應(yīng)擴(kuò)大，但其信號(hào)對(duì)機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的恢復(fù)起負(fù)調(diào)節(jié)作用。有報(bào)道稱單核細(xì)胞可釋放可溶性的TREM-1，它在細(xì)胞外環(huán)境通過捕獲及中和TREM-1配子體（TREM-1配子體可能是細(xì)菌產(chǎn)物或炎癥反應(yīng)誘導(dǎo)產(chǎn)生的內(nèi)源分子）從而減輕炎癥反應(yīng)[10]。Wong-Baeza等[11]通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)膜結(jié)合型 TREM-1（mTREM-1）及可溶性 TREM-1（sTREM-1）水平的改變不是由LPS的活動(dòng)引起的，但大量的LPS可使細(xì)胞表面TREM-1表達(dá)增加，從而推測(cè)TREM-1的表達(dá)處于轉(zhuǎn)錄后水平。轉(zhuǎn)錄后調(diào)控是控制促炎癥介質(zhì)表達(dá)的重要機(jī)制。TREM-1 mRNA在靜止細(xì)胞中是短期存在的，但通過TLR激動(dòng)劑如LPS刺激可使其mRNA變得穩(wěn)定且有效轉(zhuǎn)錄。Gibot等[12]的實(shí)驗(yàn)表明，可溶性的TREM-1在膿毒癥小鼠的腹腔灌洗液中顯著增加，但在假手術(shù)組卻很難檢測(cè)出，說明在膿毒癥時(shí)膜結(jié)合TREM-1在中性粒細(xì)胞及單核-巨噬細(xì)胞中的表達(dá)明顯增加。筆者推測(cè)這種蛋白質(zhì)或許可作為診斷感染性疾病的有效手段，同時(shí)也促使我們進(jìn)一步測(cè)定血漿可溶性TREM-1的濃度，從而對(duì)膿毒癥和其他嚴(yán)重的全身非感染性炎癥進(jìn)行鑒別。

3.2 纖維囊泡癥

纖維囊泡癥（CF）是一種遺傳多效性疾病，它由基因編碼的氯化氫途徑失常引起，即CFTR（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator）表達(dá)異常。這種糖蛋白表達(dá)于一些上皮細(xì)胞，控制跨過細(xì)胞膜的氯化物通量，下調(diào)經(jīng)上皮的鈉轉(zhuǎn)運(yùn)，調(diào)節(jié)活性鈣氯化物通道及鉀通道，對(duì)胞吐作用也有幫助[13]。CF的臨床特征包括初期的器官損傷（胰腺、靜脈竇、肝臟及腸道）及緊接的并發(fā)癥如營(yíng)養(yǎng)不良及糖尿病。但CF的發(fā)病及死亡大多由慢性氣道細(xì)菌感染及肺部炎癥引起[14]。反復(fù)多種微生物感染導(dǎo)致90%的CF患者肺組織漸進(jìn)性壞死，肺功能下降，最終呼吸衰竭死亡[15]。CF患者體內(nèi)經(jīng)常寄居多種病原體，但其機(jī)制尚不完全清楚，可能與患者先天性免疫系統(tǒng)缺陷有關(guān)。TREM-1被認(rèn)為是免疫反應(yīng)中的一個(gè)關(guān)鍵成分，它可顯著增強(qiáng)微生物產(chǎn)物中白細(xì)胞的活動(dòng)性[1,16]。Fresno等[17]發(fā)現(xiàn)，TREM-1水平在CF患者的外周血單核細(xì)胞中的表達(dá)顯著降低。單核細(xì)胞中存在內(nèi)毒素耐受性位點(diǎn)，此現(xiàn)象并非由于TLR的低活化，可能與TREM-1的表達(dá)下調(diào)有關(guān)。對(duì)于多種微生物導(dǎo)致肺部感染的CF患者，至少有一部分患者存在內(nèi)在免疫系統(tǒng)缺陷，而TREM-1的表達(dá)在CF患者免疫系統(tǒng)缺陷中起著極其重要的作用。如果能進(jìn)一步弄清楚TREM-1在CF患者單核細(xì)胞中的表達(dá)，將對(duì)診斷及治療有很大幫助。

3.3 肺部疾病

慢性阻塞性肺部疾?。–OPD）是漸進(jìn)式發(fā)展的不可逆的氣流阻塞從而導(dǎo)致的一種異常的氣道炎癥反應(yīng)[18]，是一種日益被公認(rèn)的全身性疾病，是與逐漸增加的血清標(biāo)志物有關(guān)的全身性炎癥。在COPD患者血中發(fā)現(xiàn)很多增加的介質(zhì)，從而表明患者存在持續(xù)的全身性炎癥[19]。這種炎癥反應(yīng)的起源尚不明確，但推測(cè)與很多機(jī)制有關(guān)，包括吸煙、組織低氧、遺傳因素[20]或氣道持續(xù)的細(xì)菌繁殖[21-24]。有研究者曾選擇12份COPD 患者的血清[GOLD stages Ⅰ～Ⅳ，F(xiàn)EV 為（51±6）%]及10份健康志愿者的血清用ELISA法對(duì)sTREM-1作回顧性分析。在健康受試者中，sTREM-1水平較低（0～5.9 ng/ml，平均0.25 ng/ml），而COPD患者sTREM-1水平顯著升高（6.2～41.9 ng/ml，平均 11.68 ng/ml，P＜0.05）。 此外，sTREM-1 的血清水平與肺功能損傷呈明顯負(fù)相關(guān)。從而推測(cè)sTREM-1的血清濃聚物在COPD患者中是增加的，檢測(cè)患者血清sTREM-1水平，可反映病情的嚴(yán)重程度。實(shí)驗(yàn)表明，臨床穩(wěn)定的COPD患者其血清sTREM-1水平是增加的，同時(shí)也證實(shí)sTREM-1的血清水平與疾病的嚴(yán)重程度存在相關(guān)性。sTREM-1對(duì)COPD患者來說或許是有用的標(biāo)志物。在后續(xù)的研究中需要證實(shí)sTREM-1在這一患者群體中真正的診斷價(jià)值。

有實(shí)驗(yàn)顯示，在惡性胸腔積液及肺癌早期階段，腫瘤微環(huán)境中的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞有TREM-1的表達(dá)。TREM-1的高表達(dá)或許對(duì)癌癥臨床及病理分期有較高的預(yù)測(cè)。外科手術(shù)的腫瘤樣本中被癌細(xì)胞侵犯的巨噬細(xì)胞TREM-1陽性僅僅反映腫瘤浸潤(rùn)了巨噬細(xì)胞，其過表達(dá)低氧敏感性轉(zhuǎn)錄因子如HIF-α、IL-8及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子[25-26]，這些因子繼續(xù)促成腫瘤血管的發(fā)生并且與不良預(yù)后相關(guān)[25]。同時(shí)他們發(fā)現(xiàn)肺癌細(xì)胞可以迅速刺激早期離體的外周血巨噬細(xì)胞中TREM-1的表達(dá)及致炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生。TREM-1是非小細(xì)胞性肺癌（NSCLC）存活者的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，可能涉及肺癌的病情演變過程。在NSCLC患者腫瘤組織中TREM-1表達(dá)增加預(yù)示著癌癥復(fù)發(fā)的可能性增加及存活率降低。在癌癥進(jìn)程中TREM-1及炎癥反應(yīng)可能起著非常重要的作用。TREM-1可能是抑制其傳導(dǎo)通路，阻斷特定的炎癥應(yīng)答，調(diào)停癌癥進(jìn)程的一個(gè)新的定向的治療靶點(diǎn)[10,27]。

3.4 其他疾病

Wang等[28]通過檢測(cè)急性胰腺炎患者外周血白細(xì)胞中TREM-1的表達(dá)發(fā)現(xiàn)其在急性胰腺炎患者白細(xì)胞中的表達(dá)明顯高于正常健康人，其表達(dá)量與疾病嚴(yán)重程度有關(guān)。在急性胰腺炎的不同臨床階段，TREM-1 mRNA的表達(dá)具有顯著性差異。在重度胰腺炎恢復(fù)階段，TREM-1的表達(dá)明顯降低，預(yù)示著TREM-1的表達(dá)與疾病進(jìn)程有關(guān)。此研究對(duì)急性胰腺炎的病因?qū)W及發(fā)病機(jī)制有幫助。通過阻斷TREM-1的表達(dá)或許能夠?yàn)榧毙砸认傺滋峁┯行У闹委煼椒?。錢如云等[29]認(rèn)為TREM-1與子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病有密切聯(lián)系，可能成為一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)。

4 問題與展望

目前，TREM-1的配體分子參與免疫應(yīng)答的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑尚未完全闡明。TREM-1基因敲除的動(dòng)物模型也尚未建立起來。TREM-1家族是否還會(huì)有更多的成員發(fā)現(xiàn)，其他成員與疾病的誘發(fā)或發(fā)生是否有緊密聯(lián)系尚不清楚。TREM-1家族的研究在醫(yī)藥衛(wèi)生領(lǐng)域有著廣闊和光明的前景。

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