慢性腎衰竭的心血管病危險因素

266071 濟(jì)南軍區(qū)青島第二療養(yǎng)院 何勤

雖然目前慢性腎衰竭 (chronic renal failure,CRF)治療水平已經(jīng)有了很大提高，但心血管病仍是慢性腎衰竭、終末期腎衰透析治療或腎移植患者的首要死亡原因。心血管病常開始于腎衰早期，并在透析治療和腎移植時加重。血液透析和腹膜透析患者中冠心病、左室肥厚和心功能衰竭的發(fā)生率分別約為40%、75%和40%。透析患者每年的心血管病死亡率為91%，經(jīng)年齡、性別、種族和糖尿病校正后，其死亡率是普通人群的10～20倍。慢性腎衰竭與普通人群的心血管危險因素有共同之處，如糖尿病、高血壓等，但又有與其特定的心血管危險因素有關(guān)，充分認(rèn)識和糾正這些危險因素，對于延緩部分腎衰竭的進(jìn)程，降低心血管病在各期腎衰中的作用有著十分重要的意義。

1 貧血

貧血是CRF患者左心室肥厚、心衰和心血管病死亡的獨(dú)立危險因素。CRF、維持透析的患者，心絞痛發(fā)作并非完全由冠狀動脈粥樣硬化引起，部分是貧血和心肌耗氧量增大所致[1]。慢性腎衰竭初期給予抗貧血治療是減少心臟發(fā)病率和死亡率的最佳方法。若給予重組人促紅細(xì)胞生成素可部分矯正腎性貧血，改善這些病人的充血性心衰，部分逆轉(zhuǎn)透析與非透析患者的左室肥厚[2]。有研究顯示，對于腎移植患者，應(yīng)同時給予人促紅細(xì)胞生成素和鐵劑，使血紅蛋白(Hb)達(dá)到12 g/dL，血清鐵蛋白＜500 ng/mL[3]。德國[4]正在進(jìn)行一項有關(guān)非腎移植患者早期應(yīng)用β-Epotin治療貧血，降低心血管危險性的試驗(CREATE試驗)。這是一項公開、隨機(jī)的多中心試驗，旨在研究早期抗貧血治療是否將會預(yù)防左室肥厚，減少心血管發(fā)病率。它包括兩大內(nèi)容：①當(dāng)Hb為11～12.5 g/dL時，給予β-Epotin早期干預(yù)治療，Hb目標(biāo)值是13～15 g/dL。②Hb＜10.5 g/dL時，給予β-Epotin，使Hb達(dá)到10.5～11.5 g/dL。

近幾年來，人們注意到，雖然鐵劑的補(bǔ)充可改善預(yù)后，但是胃腸道外鐵劑的補(bǔ)充使鐵的水平過高，可引起氧化應(yīng)激(oxidative stress)，導(dǎo)致心血管的危險性增加。目前，仍需進(jìn)一步前瞻性研究鐵劑補(bǔ)充、鐵過量與心臟病的關(guān)系。

2 高同型半胱氨酸血癥

高同型半胱氨酸血癥是指血漿含硫的同型半胱氨酸(homocystein，Hcy)水平增高，它是心血管病的一個新的獨(dú)立而重要的危險因素；又是CRF患者的共同特點(diǎn)，CRF是除VitB缺乏外，非遺傳性高同型半胱氨酸血癥的原因之一。慢性尿毒癥患者常有中度的高同型半胱氨酸血癥，早期即發(fā)生動脈粥樣硬化，其機(jī)制可能是因為尿毒癥期間，蛋氨酸-同型半胱氨酸代謝的關(guān)鍵酶受到抑制，從而抑制了S-腺苷甲硫氨酸的甲基轉(zhuǎn)移作用。

Jungers等[5]從1989～1995年跟蹤隨訪了93名未做透析治療的CRF患者，發(fā)現(xiàn)其中心肌梗死組比未發(fā)生心血管病組Hcy明顯增高 (20.7±1.6 VS 12.8±0.5 mmol/LP＜0.000 1)；CRF患者Hcy＞14 mmol/L的發(fā)生率為83%，正常對照組為30%，經(jīng)logistic回歸顯示：Hcy是腎功能不全患者發(fā)生心血管病的獨(dú)立危險因素，危險性為11.4，對各種變量進(jìn)行校正后，仍具有意義。

50%～60%經(jīng)腎移植腎功能穩(wěn)定的患者，蛋氨酸誘發(fā)試驗或空腹試驗均可出現(xiàn)高同型半胱氨酸血癥，可聯(lián)合給予葉酸5 mg/d、VitB650 mg/d以及VitB120.4 mg/d而使之正?；?。這比不伴腎衰的Hcy患者所用劑量要大得多，后者所需葉酸為0.5 mg/d。目前，對于葉酸和B族維生素是否能降低腎移植患者心血管病的發(fā)病率和死亡率的前瞻性研究正在進(jìn)行中。慢性腎功能不全和腎移植患者檢查同型半胱氨酸和對高同型半胱氨酸血癥進(jìn)行治療是可行的，但仍被認(rèn)為是實驗性治療[6]。

3 血脂異常綜合征

CRF患者易患繼發(fā)性血脂異常綜合征，其中最重要的是血三酰甘油(TG)、小的低密度脂蛋白(LDL)微粒的增高和高密度脂蛋白膽固醇(HDL-CH)的降低。LDL的亞族即LDL-6或小密度LDL有較高的致動脈粥樣硬化的作用，它特別易在糖尿病腎病或血液透析的治療過程中蓄積[7]。

Lp(a)已被證實是冠心病的獨(dú)立危險因素，有研究發(fā)現(xiàn)Lp(a)的增加可發(fā)生于輕度腎衰的兒童，雖然升高得不十分明顯；Lp(a)是輕度和中度CRF兒童患者發(fā)生心血管病的獨(dú)立危險因素[8]。有研究顯示[9]，透析的方式可能與Lp(a)增高有關(guān)，腹膜透析患者Lp(a)高于血液透析患者，更高于正常組；腹膜透析患者中有冠心病史者Lp(a)較高，其中死于冠心病者的Lp(a)高于死于非冠心病者，心血管病是腹膜透析患者主要的死亡原因之一，故Lp(a)在腹膜透析患者的心血管事件中所起的作用日益受到關(guān)注。腹膜透析患者血Lp(a)較高的機(jī)制尚不十分清楚，可能與持續(xù)蛋白丟失引起的代償性合成增加有關(guān)，與透析時間長短、是否合并糖尿病及其他血脂異常無關(guān)。關(guān)于Lp(a)是否是腹膜透析患者的心血管危險因素還有待于進(jìn)一步深入研究。

4 高磷血癥和甲狀旁腺功能亢進(jìn)(hyperparathyroidism,HPT)或用鈣和磷代謝異常

終末期腎衰患者有明顯的心血管鈣化的趨勢。動脈鈣化使大動脈延展性減弱，削弱了其緩沖能力，這就增加了左心室的后負(fù)荷，導(dǎo)致左心室肥厚，冠狀動脈灌注減少。在腎移植后，這種血管結(jié)構(gòu)的改變以及紊亂仍存在[10]。以上這些心血管的變化可能與高磷血癥和甲狀旁腺亢進(jìn)有關(guān)。尿毒癥所特有的心血管危險因素是鈣和磷代謝異常[11]。高磷血癥是透析患者十分常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥，與以下因素有關(guān)：①腎小球濾過率(GFR)降至20 mL/min，即逐漸發(fā)生高磷血癥。②磷的攝入過多。③1，25(OH)D3缺乏后腸吸收磷減少。④與是否用磷結(jié)合劑有關(guān)。⑤透析不充分。⑥嚴(yán)重的甲狀旁腺功能亢進(jìn)造成骨磷的外流。甲狀旁腺功能亢進(jìn)功能在CRF的早期即可發(fā)生，這主要與1，25(OH)D3水平低下有關(guān)，接近終末期腎衰時，高磷血癥成為加重甲狀旁腺功能亢進(jìn)的重要因素。血磷和Ca×P產(chǎn)物升高是血液透析患者心血管病死亡的重要預(yù)測因子。引起血透患者Ca×P產(chǎn)物增高的原因有：①飲食中的鈣的攝入。②攝入含鈣的磷結(jié)合物劑。③從透析液中吸收鈣。④骨骼緩沖作用異常。⑤用1，25(OH)D3治療繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)增加了腸道對鈣和磷的吸收[12]。

由于鈣制劑的補(bǔ)充可增加心血管鈣化的潛在危險，這就需要我們合理使用含鈣的磷結(jié)合劑。盡量少用含鈣的維生素D制劑。1，25(OH)D3治療甲狀旁腺功能亢進(jìn)時，應(yīng)先矯正高磷血癥。有研究表明，當(dāng)CRF的血磷和Ca×P分別保持在3.0 mg/dL和 55 mg2/dL2時是比較安全的。目前臨床正在尋找無高鈣和高磷副作用的維生素D制劑[12]。

鈣在心肌細(xì)胞的收縮和舒張中同樣具有重要作用。血透過程中，血漿鈣離子與透析液鈣的濃度直接有關(guān)。NAPPide等用3種不同濃度的透析液進(jìn)行血透，發(fā)現(xiàn)急性誘發(fā)的高鈣血會使心室舒張早期和舒張末期最大速率之比(Emax/Amax)和等容舒張期時間(IVRT)明顯大于對照組，而左室收縮功能未變化，提示高鈣透析液進(jìn)行血液透析會損傷心臟舒張功能。

5 氧化應(yīng)激[13]

氧化應(yīng)激在終末期腎衰患者中的發(fā)生率較高，它是該組患者非傳統(tǒng)的心血管危險因素。氧化應(yīng)激與血管內(nèi)皮調(diào)節(jié)功能異常、功能性NO缺乏以及血管壁增厚和動脈粥樣硬化有著密切的關(guān)系，它常伴有advanced glycation終產(chǎn)物和氧化的LDL的增多。目前對這種非傳統(tǒng)性的心血管危險因素的成因及作用未完全確定，尚無一種方法可完全逆轉(zhuǎn)氧化應(yīng)激，有關(guān)抗氧化應(yīng)激治療效果的評價僅限于非對照性或觀察性的研究。

6 非對稱性二甲基精氨酸(asymmetric dimethylarginine,ADMA)

非對稱性二甲基精氨酸是內(nèi)皮合成NO的內(nèi)源性抑制因子，ESRD患者ADMA濃度明顯增高，部分與它經(jīng)過腎臟排泌有關(guān)。Boger等[14]通過對80例終末期腎衰患者ADMA、對稱性二甲基精氨酸 (symmetric dimethylarginine,SDMA)和L-精氨酸(L-NMMA)濃度測定發(fā)現(xiàn)：血液透析患者在血透前ADMA是正常對照組的6倍 (6.0±0.5 VS 1.0±0.1 mmol/L，P＜0.05)，血漿硝酸鹽濃度明顯下降。伴動脈粥樣硬化的血透患者其ADMA水平明顯高于不伴動脈粥樣硬化的血透患者 (7.39±0.70 VS 3.95±0.52 mmol/L，P＜0.05)，經(jīng)血液透析后5 h，ADMA明顯下降。腹膜透析組患者ADMA和硝酸鹽濃度與正常對照組相似；終末期腎衰患者L-精氨酸無明顯下降。這表明，ADMA易在終末期腎衰患者蓄積，腹膜透析比血液透析明顯下降A(chǔ)DMA。ADMA可能是ESRD患者內(nèi)皮功能異常和心血管病的危險因素。

7 血肌酐(serum creatinine,Scr)和微量蛋白尿(microalbuminria,MAU)

腎臟功能不全本身就是心血管病危險因素的獨(dú)立預(yù)測因子。有研究發(fā)現(xiàn)[15]，Scr＞1.5 mg/dL的患者比低于此值的患者心血管病的危險性明顯增大。另外，MAU也是心血管病危險因素，腎功能減退伴有MAU而不伴糖尿病的高血壓患者，其心肌梗死的發(fā)生率明顯高于不伴有MAU的同類患者。MAU甚至可能與是否伴糖尿病也無關(guān)。Mann等[16]為探明輕度腎功能不全是否會增加心血管的危險性，對980例Scr＞1.4 mg/dL的患者和8 307例Scr＜1.4 mg/dL的正常腎功能患者進(jìn)行對照研究發(fā)現(xiàn)，腎功能不全患者比腎功能正常者心血管危險事件發(fā)生率明顯增加并且心血管病的死亡率也有明顯的差異(11.4%VS 6.6%)，心血管危險事件發(fā)生率隨著Scr濃度的增加而增高。提示腎功能不全是獨(dú)立于已知心血管危險因素的一個獨(dú)立的危險因素，特別是對于伴有心血管病或糖尿病合并其他心血管病危險因素的腎功能不全患者，輕度腎功能不全即可明顯增加心血管事件的危險性。

8 其他

1)慢性感染和炎癥新近被認(rèn)為是除貧血外，腎功能不全患者特別是透析患者潛在可以糾正的心血管危險因素[2]。而營養(yǎng)不良和低蛋白血癥是引發(fā)終末期腎衰患者感染的主要原因，故營養(yǎng)不良和感染可明顯增加心血管事件的發(fā)生率。新的治療措施只有能正確解決營養(yǎng)不良、感染和心血管病三者之間的關(guān)系，才能降低CRF患者由此引發(fā)的高死亡率。

2)高尿酸血癥亦被認(rèn)為是心血管事件發(fā)生的潛在預(yù)測因子[17]。血尿酸的增高與尿酸產(chǎn)生過多或(和)腎臟分泌尿酸減少直接相關(guān)，與腎血流呈負(fù)相關(guān)。腎功能不全早期即可出現(xiàn)腎血流動力學(xué)異常，從而引起血尿酸增加。若腎小球濾過率降低，高尿酸血癥會持續(xù)存在。

3)血小板異常Winker等[18]研究發(fā)現(xiàn)，CRF透析患者總的聚集血小板、可逆與不可逆血小板、大血小板、血小板的百分比以及每個集合血小板的數(shù)量等與正常對照組均有明顯差異，而透析方式及時間與之無關(guān)，認(rèn)為血小板異常是慢性透析患者心血管病危險因素之一，可預(yù)測透析患者心血管病的發(fā)生。

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