一項(xiàng)Ⅱb期臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)與受益分析

殷海波,連鳳梅,張?jiān)迫?沈瑞英,仝小林,王映輝,樸炳奎,趙 軍,楊荷蓉,張菊敏,顧麗貞

(中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院,北京 100053)

倫理委員會(huì)審查一項(xiàng)臨床試驗(yàn),必須評(píng)估預(yù)期受益與風(fēng)險(xiǎn),保護(hù)受試者的權(quán)利,保障受試者的利益,使受試者的利益最大化、風(fēng)險(xiǎn)最小化,這是眾所周知的原則。[1]然而,在現(xiàn)實(shí)工作中,如何具體分析、確定患者的預(yù)期受益和可能存在的風(fēng)險(xiǎn),如何正確評(píng)估患者的受益/風(fēng)險(xiǎn)比,卻鮮見報(bào)道。本文將我院倫理委員審查的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)的情況報(bào)告如下,希望能對(duì)我國(guó)中藥臨床試驗(yàn)的倫理審查中對(duì)具體的受益與風(fēng)險(xiǎn)的分析提供參考。

1 臨床試驗(yàn)資料

該藥為某中藥提取的有效部位的粉針劑。已經(jīng)進(jìn)行了Ⅰ期、Ⅱa期臨床試驗(yàn)。Ⅰ期臨床試驗(yàn)完成了50例健康受試者耐受性的試驗(yàn),其中單次給藥耐受性試驗(yàn)共完成 32例(30mg 4例 、60 mg6例 、120mg 6例 、180 mg6例、240mg6例 、300mg 4例),連續(xù) 7d的多次給藥耐受性試驗(yàn)共完成 18例(120 mg 6例、180mg 6例、240 mg 6例)。Ⅱa期臨床試驗(yàn)完成了用藥 2周的53例慢性乙型病毒性肝炎患者的劑量對(duì)照試驗(yàn)(10mg 18例 、90 mg17例 、180 mg18例 )。

單次給藥耐受性試驗(yàn)中,300mg組有 2例受試者的 ALT升高(59.4U/L、43.3 U/L),高于正常值上限。同時(shí)該 2例受試者的 AST也較基線數(shù)值升高,未高于正常值上限,但ALT、AST同時(shí)較基線數(shù)值升高的病例數(shù)有 5例(60 mg 2例、120 mg 2例 、240 mg 1例 )。

多次給藥耐受性試驗(yàn)中,120 mg、180 mg組分別有 4例(152.1 U/L、56.5 U/L、48.2U/L、49 U/L)、2例 (44.7 U/L、42.5 U/L)出現(xiàn) ALT升高,高于正常值上限;未高于正常值上限,但 ALT較基線數(shù)值升高的病例數(shù)有 9例(120mg1例、180mg4例、240mg4例);ALT升高,同時(shí) AST也較基線數(shù)值升高的病例數(shù)有 11例(120mg4例、180 mg4例、240mg 3例)。

Ⅱa期臨床試驗(yàn)的目的是評(píng)價(jià)該藥物對(duì)輕中度慢性乙型肝炎患者的降酶退黃保肝利膽作用,主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為 ALT、AST、TBIL。多中心臨床試驗(yàn)的結(jié)果表明,給藥 2周后,主要評(píng)價(jià)指標(biāo)較基線測(cè)定值下降的三組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。FAS中 ,10 mg、90mg、180mg組的 ALT、AST、TBIL的平均下降值分別為 103.59 U/L vs.63.04 U/L vs.55.98 U/L、37.58 U/L vs.41.14 U/L vs.26.53 U/L、4.42 mmol/L vs.4.28 mmol/L vs.1.49mmol/L。

Ⅱb期臨床試驗(yàn)的目的是評(píng)價(jià)該藥物對(duì)急慢性病毒性肝炎的保肝降酶作用,主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為 ALT、AST、TBIL。療程用藥為 4周 ,分為 4組 ,分別為 60 mg、120mg、240mg、陽(yáng)性藥物對(duì)照組。例數(shù)為 120例,每組 30例。

2 倫理審查

2.1 轉(zhuǎn)氨酶升高與試驗(yàn)藥物的關(guān)系

在Ⅰ期臨床試驗(yàn)中,ALT升高的事件發(fā)生與用藥的時(shí)間和劑量有著密切的關(guān)系:服藥后發(fā)生,隨著劑量的增高,轉(zhuǎn)氨酶升高的程度也加重。用藥次數(shù)增加,轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生頻率也增加,該情況在停藥后均減輕或消失。根據(jù)不良事件與試驗(yàn)藥物關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)以及上述事實(shí),倫理委員會(huì)認(rèn)為,轉(zhuǎn)氨酶升高可能與試驗(yàn)藥物有關(guān)。

2.2 藥物的療效分析

分析Ⅱa期臨床試驗(yàn)的結(jié)果,可以看到,隨著劑量的增加(1倍、9倍、18倍),降酶的療效未增加反而有降低的趨勢(shì)。因?yàn)闆]有安慰劑對(duì)照,加上受試?yán)龜?shù)每組不足 20例,故 10 mg、90mg、180 mg均是該藥物的有效劑量還是無(wú)效劑量,很難得出結(jié)論。因此,Ⅱa期臨床試驗(yàn)的結(jié)果不支持該藥物的降酶療效。

2.3 Ⅱb期臨床試驗(yàn)的倫理審查

申辦者提出,Ⅱa期藥物的降酶療效未得出陽(yáng)性的結(jié)論,可能是由于劑量不足或療程不夠。因此,準(zhǔn)備在Ⅱb期將療程延長(zhǎng)一倍即用藥 4周,劑量由 Ⅱa期的 10 mg、90 mg、180 mg調(diào)整為 60mg、120 mg、240mg,增加陽(yáng)性藥物對(duì)照組,并且加大每組受試?yán)龜?shù)。倫理委員會(huì)認(rèn)為,Ⅱb期的最高劑量采用多次給藥耐受性試驗(yàn)的最高劑量,從安全性的設(shè)計(jì)角度看就不妥。通過(guò)對(duì)Ⅰ期的分析,轉(zhuǎn)氨酶升高可能與試驗(yàn)藥物劑量有關(guān)。因此,Ⅱb期增加劑量不符合倫理。該藥物擬治療的受試患者均轉(zhuǎn)氨酶升高,在試驗(yàn)過(guò)程中,疾病本身有可能表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶的持續(xù)上升。在Ⅱa期 2周療程的情況下,可能由于疾病本身、藥物降酶作用、藥物的不良反應(yīng)導(dǎo)致了隨著劑量的增加,藥物降酶的療效未增加反而有降低的趨勢(shì)。從Ⅰ期單次與多次的數(shù)據(jù)分析,在單次試驗(yàn)中,只有 300 mg組出現(xiàn)2例 ALT高過(guò)正常值上限的情況,且高出的幅度較小(小于 1.5倍),而多次試驗(yàn)中,120mg即出現(xiàn) 4例 ALT高過(guò)正常值上限的情況,且高出的幅度較大(最大超過(guò) 3倍)。用藥的次數(shù)與 ALT升高的頻次、強(qiáng)度有一定的關(guān)系。不能排除用藥時(shí)間延長(zhǎng)后,藥物的不良反應(yīng)效應(yīng)超過(guò)了藥物降酶作用,從而耽誤受試者的病情進(jìn)而給受試者帶來(lái)傷害。因此,Ⅱb期增加療程不符合倫理。

2.4 風(fēng)險(xiǎn)與受益的分析

倫理審查認(rèn)為,該藥用于肝病保肝降酶,作用靶點(diǎn)肯定在肝臟。但從Ⅰ期、Ⅱa期臨床試驗(yàn)的結(jié)果看,應(yīng)用于患者的使用劑量卻可能會(huì)導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨酶的升高,造成肝功能的損害。病毒性肝炎的患者,肝臟本身已經(jīng)成為易感臟器,對(duì)損傷肝功能的藥物耐受性相對(duì)較差,故而患者預(yù)期承擔(dān)的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較大。而用藥從 10mg-180mg,患者的轉(zhuǎn)氨酶降低未見到明顯的劑量關(guān)系,可以預(yù)測(cè)患者的受益可能非常小。因此,在增加劑量、延長(zhǎng)療程的Ⅱb期臨床試驗(yàn)中,患者預(yù)期的風(fēng)險(xiǎn)高于預(yù)期的受益。

2.5 審查結(jié)論

根據(jù)申辦單位提供的資料,Ⅰ期原始資料中多例健康受試者 ALT、AST升高,Ⅱa期統(tǒng)計(jì)報(bào)告顯示,隨著藥物劑量的增高,療效未見優(yōu)勢(shì),患者預(yù)期承擔(dān)的風(fēng)險(xiǎn)比預(yù)期的受益大,故而倫理委員會(huì)的最終審查意見為:不同意該臨床試驗(yàn)在我院進(jìn)行。

3 討論

關(guān)于臨床試驗(yàn)中受試者權(quán)益保障這個(gè)話題,學(xué)者多從臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)[2-3]、倫理委員會(huì)機(jī)構(gòu)管理制度建設(shè)[4-5]等角度進(jìn)行論述,筆者也曾從分析既往干預(yù)措施、限制目標(biāo)疾病嚴(yán)重程度、干預(yù)療程等角度考慮過(guò)對(duì)安慰劑對(duì)照臨床研究中使受試者受益最大化的措施,[6]在具體案例中的詳細(xì)評(píng)估,僅見到有學(xué)者介紹不良反應(yīng)發(fā)生率高的復(fù)方蛇床子制劑的倫理審查,[7]其他方面,如因預(yù)期療效不好而使受試者受益減少的具體案例卻很少有學(xué)者評(píng)述。在本文介紹的案例中,其既往的研究,因?yàn)槿狈Π参縿?duì)照,從倫理的角度無(wú)法評(píng)估藥物的治療效應(yīng),只能認(rèn)為受試者的預(yù)期受益相對(duì)較小。因此,倫理委員會(huì)評(píng)定患者預(yù)期承擔(dān)的風(fēng)險(xiǎn)比預(yù)期的受益大,未支持其進(jìn)一步的臨床研究。

本案例也提示,由于受試藥物是經(jīng)現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和工藝設(shè)備提取的中藥部位,原來(lái)中藥的性味歸經(jīng)已經(jīng)發(fā)生了變化。普遍來(lái)說(shuō),中藥部位制劑缺乏臨床使用經(jīng)驗(yàn),其劑量與臨床效應(yīng)、毒副作用的關(guān)系并不明確。在Ⅰ期臨床及中藥提取的有效部位或有效成分的藥物探索性試驗(yàn)中,試驗(yàn)設(shè)計(jì)如安慰劑對(duì)照是很關(guān)鍵的,這對(duì)于試驗(yàn)結(jié)果的評(píng)估至關(guān)重要。正因?yàn)槿绱?對(duì)于其預(yù)期的風(fēng)險(xiǎn)和受益也應(yīng)當(dāng)十分重視和關(guān)注,應(yīng)當(dāng)全面衡量、認(rèn)真分析,尤其應(yīng)當(dāng)關(guān)注其不良反應(yīng)。對(duì)該類藥物的試驗(yàn)預(yù)期承擔(dān)的風(fēng)險(xiǎn)與預(yù)期受益分析值得進(jìn)行更深入的探討和研究。

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