HPA軸應(yīng)激應(yīng)答反應(yīng)產(chǎn)生的中樞調(diào)節(jié)機制

李留安,楊曉靜,杜改梅,金天明,徐 軍

(1.天津農(nóng)學(xué)院動物科學(xué)系,天津 西青300384;2.南京農(nóng)業(yè)大學(xué)農(nóng)業(yè)部動物生理生化重點開放實驗室,江蘇南京210095;3.金陵科技學(xué)院動物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院,江蘇南京210038)

目前普遍接受的關(guān)于應(yīng)激的定義是：應(yīng)激反應(yīng)是機體受到強烈刺激或有害刺激以后產(chǎn)生的非特異性適應(yīng)反應(yīng),其主要特征為機體下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamic pituitary ad renocortical axis,HPA軸)及交感腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)活動增強[1]。關(guān)于HPA軸功能的中樞調(diào)節(jié)研究盡管是老話題,但最近有很多新進展,本文主要就國內(nèi)外近年來在這方面開展的研究作一綜述。

1 室旁核對HPA軸的直接控制作用

室旁核(paraventricular nucleus,PVN)為下丘腦大核團之一,位于下丘腦室周部,向外側(cè)擴展甚大,內(nèi)含多種神經(jīng)遞質(zhì)﹑調(diào)質(zhì)。下丘腦室旁核具有啟動HPA軸活性的作用。損害大鼠PVN引起垂體門脈血流中的促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin releasing hormone,CRH)水平明顯降低,外周循環(huán)中的促腎上腺皮質(zhì)激素(ad renocorticotropic hormone,ACTH)和糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid horm one,GC)水平也明顯降低。HPA軸的興奮使正中隆起末梢中含CRH和精氨酸加壓素(arginine vasopressin,AVP)神經(jīng)元的分泌顆粒明顯減少,表明CRH和AVP釋放;HPA軸興奮的延長明顯增加PVN神經(jīng)元CRH和AVPm RNA表達,進而增加正中隆起末梢CRH和AVP的釋放。大鼠試驗表明,連續(xù)給予皮質(zhì)酮處理后PVN中CRH m RNA表達有所減少[2]。短尾猿長期給予皮質(zhì)醇處理,PVN神經(jīng)元中CRH mRNA表達顯著降低,而AVPm RNA表達沒有明顯變化,提示持續(xù)高水平的糖皮質(zhì)激素可能通過抑制靈長類動物PVN中CRH的表達,進而影響HPA軸活性[3]。

早期應(yīng)激事件可以通過影響PVN有關(guān)基因的表達而影響HPA軸功能[4]。妊娠50 d的母豬禁食48 h后,胎兒 PVN神經(jīng)元CRH mRNA表達顯著減少,提示妊娠母豬的營養(yǎng)限制可以抑制胎兒CRH m RNA的合成,從而抑制HPA軸活性[4]。最近在新生仔豬上的研究表明,于出生后第3天到第11天每天進行2小時的單獨隔離可以降低仔豬出生后第8周時PVN部位CRH的含量[5]。

2 應(yīng)激反應(yīng)中海馬的整合調(diào)控作用

海馬位于顳葉內(nèi),是由異皮質(zhì)(allocortex)構(gòu)成的腦回。皮質(zhì)類固醇受體在海馬中的特殊分布型式是它參與應(yīng)激反應(yīng)的物質(zhì)基礎(chǔ)。

2.1 海馬對應(yīng)激狀態(tài)下HPA軸功能的調(diào)節(jié) 海馬不僅是應(yīng)激損傷的敏感區(qū),而且是HPA軸應(yīng)激反應(yīng)的高位調(diào)節(jié)中樞,研究表明,海馬在抑制HPA軸的應(yīng)激反應(yīng)中起著非常重要的調(diào)節(jié)作用[6]。刺激海馬可抑制應(yīng)激誘導(dǎo)的GC的分泌,相反,切除整個海馬或海馬背側(cè),則HPA軸對多種應(yīng)激源的敏感性增高,血漿GC升高。損害大鼠海馬腹側(cè)下托不影響其對限制活動引起的腎上腺皮質(zhì)激素釋放的快速負反饋抑制作用,但PVN神經(jīng)元的CRH免疫活性增加。這些都提示海馬對HPA軸的活動有抑制影響,這種影響可能通過調(diào)節(jié)PVN的活動而實現(xiàn)。由此可見,在應(yīng)激時,海馬不僅可抑制HPA軸的應(yīng)激反應(yīng),而且可促進應(yīng)激狀態(tài)下亢進的HPA軸功能恢復(fù)到基礎(chǔ)水平。

2.2 海馬調(diào)節(jié)HPA軸功能的機制 中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)有兩類皮質(zhì)類固醇受體：Ⅰ型或鹽皮質(zhì)類固醇受體(mineralocorticoid receptor,MR)和Ⅱ型或糖皮質(zhì)類固醇受體(glucocorticoid receptor,GR)。MR主要位于海馬,GR則廣泛分布于整個中樞神經(jīng)系統(tǒng)。GC與MR和GR結(jié)合對神經(jīng)元效應(yīng)是持續(xù)性的、部位特異性的和條件性的;效應(yīng)取決于神經(jīng)元本身的狀態(tài),其中部分取決于來自其他神經(jīng)元的激活信號。海馬既有豐富的MR,也有豐富的GR;這種受體的雙重分布使海馬更具有易適應(yīng)性。Ⅰ型受體參與基礎(chǔ)水平的 HPA軸負反饋調(diào)節(jié),形成ACTH和GC的波谷期,而Ⅱ型受體除參與HPA軸晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)外,還參與應(yīng)激誘導(dǎo)的腎上腺分泌GC的負反饋調(diào)節(jié)[6]。

3 應(yīng)激反應(yīng)中杏仁核的執(zhí)行作用

杏仁核是邊緣系統(tǒng)的一部分,它位于顳葉內(nèi),在顳葉皮質(zhì)、海馬、紋狀體、下丘腦和側(cè)腦室的中間。它所處的位置和復(fù)雜結(jié)構(gòu)使它成為應(yīng)激行為和生理反應(yīng)的執(zhí)行者。研究證明杏仁核參與應(yīng)激性神經(jīng)內(nèi)分泌的激活以及應(yīng)激性自主神經(jīng)活動和應(yīng)激行為反應(yīng)[7]。

3.1 杏仁核對HPA軸的調(diào)控作用 研究證明,杏仁核參與了HPA軸應(yīng)激反應(yīng)的激活。損害大鼠杏仁核可以減少骨折引起的ACTH和皮質(zhì)酮分泌,也減少腎上腺切除后的ACTH分泌。動物學(xué)研究表明,參與激活HPA軸應(yīng)激反應(yīng)的主要部位是杏仁中央核、杏仁內(nèi)側(cè)核和杏仁皮質(zhì)核。刺激大鼠的這3個核團引起皮質(zhì)酮分泌,這與應(yīng)激的興奮作用一致。限制活動或強迫游泳誘導(dǎo)這些細胞群大量表達c-fos。有資料表明,在杏仁中央核有CRH肽能神經(jīng)元的分布,其對糖皮質(zhì)激素有正性反應(yīng),這些神經(jīng)元的激活可以導(dǎo)致焦慮、害怕并可以刺激應(yīng)激系統(tǒng)[8]。最近的研究發(fā)現(xiàn),連續(xù)給予皮質(zhì)酮處理的大鼠杏仁中央核表達CRH m RNA有所增加[9]。另外從大鼠的應(yīng)激試驗發(fā)現(xiàn),應(yīng)激能夠快速增加杏仁基質(zhì)側(cè)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素結(jié)合蛋白(Corticotropin releasing hormone-binding protein,CRH-BP)m RNA的表達,并且這種高表達水平可持續(xù)到應(yīng)激發(fā)生后21 h,然而應(yīng)激沒有改變杏仁中央核處CRHBPmRNA的表達水平。這些結(jié)果提示,應(yīng)激發(fā)生后杏仁基質(zhì)側(cè)處CRH-BPm RNA的快速表達是動物抵抗應(yīng)激的一種適應(yīng)性反應(yīng),由于CRH-BP可以高親和力結(jié)合CRH,因而應(yīng)激發(fā)生后杏仁核也具有抑制HPA軸活性的作用,從而使動物更好地適應(yīng)應(yīng)激反應(yīng)[10]。

3.2 杏仁核對應(yīng)激行為反應(yīng)的影響 在面臨威脅性情境時,個體會自然地停止正在進行的活動,或者作出“戰(zhàn)斗或逃跑”的反應(yīng)。已有很多研究結(jié)果證實,杏仁核在應(yīng)激行為反應(yīng)起重要作用,損害或切除試驗動物的杏仁核可阻止應(yīng)激引起的上述行為反應(yīng),也可阻止條件刺激引起的行為反應(yīng)[7]。

4 應(yīng)激反應(yīng)中下丘腦局部環(huán)路神經(jīng)元的調(diào)節(jié)作用

下丘腦PVN的投射通路的多樣性提示了HPA軸調(diào)控的多途徑。PVN上豐富的GABA能神經(jīng)分布提示PVN上的下行傳入纖維的抑制作用可能由刺激 γ-氨基丁酸能(γ-aminobuty ricacid,GABA)神經(jīng)元來實現(xiàn)。投射到PVN的GABA能神經(jīng)元附有腹側(cè)大腦下腳的傳入神經(jīng),且其表型是谷氨酸能的,因此應(yīng)激中的海馬激活可能通過這條通路執(zhí)行其對PVN的抑制作用,相似的通路可能承擔(dān)了來自其他皮層區(qū)的下行輸入,包括額前和扣帶皮質(zhì)。在PVN旁區(qū)阻斷谷氨酸受體可以提高HPA軸活動的研究也支持了谷氨酸-GABA環(huán)路的假設(shè)[11]。

總之,下丘腦室旁核、海馬、杏仁核等多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)參與了感受、轉(zhuǎn)導(dǎo)各種內(nèi)外環(huán)境的應(yīng)激刺激信息,并且負責(zé)整合多種形式的,有時甚至是沖突的信息。同時依據(jù)以往經(jīng)驗,機體的激活狀態(tài)和糖皮質(zhì)激素分泌情況等最終達到HPA軸功能的最佳調(diào)控,從而使機體更好地應(yīng)對和適應(yīng)各種應(yīng)激刺激[12]。強烈的應(yīng)激反應(yīng)不僅影響人類的身心健康,

促進機體的疾病發(fā)生和衰老過程,同時頻繁、復(fù)雜而并發(fā)的應(yīng)激反應(yīng)可導(dǎo)致動物生產(chǎn)性能和肉品質(zhì)量下降。目前對HPA軸功能的中樞調(diào)節(jié)機制還知之甚少,深入開展這方面的研究,對改善人類健康和提高畜牧業(yè)生產(chǎn)有著重要的理論意義。

[1] U lrich-Lai Y M,H erm an JP.Neural regulation of endocrine and au tonom ic stress responses[J].Nat Rev Neu rosci,2009,10(6)：397-409.

[2] Thomp son B L.Corticosterone facilitates reten tion of con textually conditioned fear and increases CRH m RNA-exp ression in the amygdala[J].Behavioural Brain Research,2004,149：209-215.

[3] Szot P,Wilkinson CW,White S S,et al.Ch ronic cortisol supp resses pituitary and hypothalam ic peptidemessage expression in pigtailed macaques[J].Neurosci,2004,126：241-246.

[4] Schw erin M,Kanitz E,Tuchscherer M,et a l.Stress-related gene expression in brain and adrenal gland of porcine fetuses and neonates[J].Theriogenology,2004,20：1-15.

[5] Katharyn SG,M ichael BW,David M I,et al.Decreased CRH m RNA exp ression in the fetal guinea pig hypothala-mus follow ing m aternal nu trient restriction[J].Brain Research,2001,896：179-182.

[6] Jankord R,H erman JP.Limbic regulation of hypothalamo-pituitary-adrenocortical function during acute and chronic stress[J].Ann N Y Acad Sci,2008,1148：64-73.

[7] Ledoux J.Fear and the b rain：Where have w e been,and w here arew e going[J].Biol Psychiatry,1998,44：1229-1238.

[8] Xu Y,Day T A,Buller K M.The central amygdala modulateshy pothalam ic-pituitary-adrenal axis responses to system ic interleukin-1bata adm inistration[J].Neuroscience,1999,94(1)：175-183.

[9] Kageyama K,Suda T.Regu latorymechanismsunderlying corticotropin-releasing factor gene exp ression in the hypothalam[J].Endocr J,2009,56(3)：335-344.

[10]H erringa R J,Nanda S A,Hsu D T,eta l.The effects of acute stress on the regulation of central and basolateral am ygdala CRF-binding protein gene expression[J].M olecu lar Brain Research,2004,131：17-25.

[11]Den t G,Choi D C,Herman JP,eta l.GA BAergic circuitsand the stress hyporesponsive period in the rat：ontogeny of glutam ic acid decarboxylase(GAD)67 mRNA expression in limbic-hy pothalam ic stress pathw ays[J].Brain Res,2007,1138：1-9.

[12]W illiamson M,Viau V.Selective con tribu tions of the medial p reoptic nucleus to testosterone-dependant regulation of the paraventricu lar nu cleus of the hypothalamusand the HPA axis[J].Am JPhysiol Regul In tegr Comp Physiol,2008,295(4)：R1020-R 1030.