大分割三維適形放療聯(lián)合吉西他濱治療早期非小細(xì)胞肺癌

王 瑜 韓俊慶

山東大學(xué)附屬山東省立醫(yī)院腫瘤研究治療中心（250021）

手術(shù)治療是其標(biāo)準(zhǔn)治療手段，而對于部分因高齡、合并其他疾病不適合手術(shù)或拒絕手術(shù)的患者，放療是最佳治療手段[1]。但是常規(guī)放療的總體療效仍是不盡如人意的，局部控制率低是其主要原因。大分割三維適形放療能明顯增加腫瘤的局部照射劑量，降低周圍正常組織照射量，具有單次劑量大、對腫瘤殺傷力強(qiáng)、療程短等優(yōu)勢，是一種提高治療增益比的有效措施[2,3]。2005年3月～2007年4月間，我科采用大分割三維適形放療聯(lián)合吉西他濱治療早期非小細(xì)胞肺癌28例，現(xiàn)分析報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

①28例患者中，男23例，女5例；中位年齡68歲。②所有患者均經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)（纖維支氣管鏡活檢、肺穿刺或痰脫落細(xì)胞檢查）證實(shí)。其中鱗癌10例，腺癌13例，腺鱗癌3例，未分類2例；中心型肺癌11例，周圍性肺癌17例。③國際抗癌聯(lián)盟（UICC）臨床分期為I～I(xiàn)I期，且由于醫(yī)學(xué)原因不適于手術(shù)或拒絕手術(shù)的NSCLC患者。I期12例，II期16例。④KPS評分≥70分。⑤簽署知情同意書。⑥所有患者必須有完整的病史、體格檢查、胸部CT、腹部B超、骨ECT、心電圖、血常規(guī)、肝腎功能，最好有PET檢查。

1.2 治療方法

1.2.1 放射治療方法

患者取仰臥位，雙臂交叉上舉抱肘置于頭頂，用熱塑體膜制作個(gè)體化體膜，在體膜上設(shè)體表標(biāo)記點(diǎn)。在平靜呼吸下進(jìn)行CT螺旋掃描，層厚5mm。將CT掃描所得圖像資料傳入荷蘭核通公司的Plato Planning治療計(jì)劃系統(tǒng)，精確勾畫靶區(qū)及關(guān)鍵器官。臨床靶體積（CTV）范圍包括原發(fā)灶（肺窗條件下GTV）外放1cm。不做淋巴引流區(qū)預(yù)防性照射。在透視下觀察病灶呼吸動度，進(jìn)行呼吸訓(xùn)練后記錄動度大小，計(jì)劃靶體積（PTV）在CTV基礎(chǔ)上X軸（冠狀軸）和Y軸（矢狀軸）外放0.7cm，Z軸（人體長軸）外放1～2 cm。采用4～6個(gè)固定適形野，90%等劑量曲線包括靶區(qū)（PTV）。所有計(jì)劃均應(yīng)用直線加速器及電動多葉光柵實(shí)施。采用射野影像系統(tǒng)進(jìn)行位置驗(yàn)證，6MV X線或15MV X線，6～8Gy/次，隔日1次，3次/周，DT 48～54Gy。

1.2.2 DVH參數(shù)

在CT圖像上勾畫GTV、CTV和正常結(jié)構(gòu)，雙肺體積為CT上測量的肺體積減去GTV。直接用物理劑量分布計(jì)算肺DVH，從肺的DVH中，得到劑量學(xué)因子V20。脊髓最大受量不超過50Gy，肺V20＜22%。為校正分割劑量，總物理劑量被換算成標(biāo)準(zhǔn)總劑量（NTD）。NTD定義為用線性平方模型，α/β為3Gy，2Gy/次時(shí)總生物學(xué)等效劑量。

1.2.3 化療

全部病例均在放療同期第1、8天注射吉西他濱（商品名澤菲，江蘇豪森藥業(yè)公司），放療前4 h給予600mg/m2吉西他濱，化療前30 min靜脈注射昂丹斯瓊8mg止吐。當(dāng)白細(xì)胞＜3.0×109以下時(shí)，給予粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）治療；血小板＜80×109以下時(shí)，給予白細(xì)胞介素-11或促血小板生成素治療。

1.3 療效判定

按照國際抗癌聯(lián)盟實(shí)體瘤療效判定標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）、進(jìn)展（PD）。放療的毒副反應(yīng)按RTOG及RTOG/EORTC評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)放射反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件，用Kaplan-Meier法計(jì)算生存率。

2 結(jié) 果

2.1 近期療效

完全緩解率（CR）為11例39.3%，部分緩解率（PR）為17例60.7%，有效率（RR）為100%。

2.2 隨訪及生存情況

治療結(jié)束后1月開始隨訪，以后每3個(gè)月隨訪一次，隨訪至2010年2月，中位隨訪時(shí)間20個(gè)月，隨訪率100%。生存率 1、2、3年總生存率為96.4%、78.6%和71.4%。其中3例死于心腦血管疾病。

2.3 不良反應(yīng)

骨髓抑制：白細(xì)胞下降發(fā)生率為53.6%（I度10例、II度4例、III度1例），給予G-CSF治療后白細(xì)胞恢復(fù)正常。血小板下降發(fā)生率21.4%，經(jīng)白細(xì)胞介素-11或促血小板生成素治療后均恢復(fù)正常。惡心、嘔吐發(fā)生率17.9%，多為I、II級。放射性肺炎14.3%，放射性食管炎10.7%，均為I～I(xiàn)I級，無III級以上不良反應(yīng)，經(jīng)過吸氧、激素、抗炎等處理后癥狀緩解。靶區(qū)及周圍組織肺纖維化發(fā)生率為89.3%。28例患者放療經(jīng)過順利，無一例延長治療時(shí)間，均按計(jì)劃完成放療計(jì)劃。

3 討 論

肺癌是臨床上最常見的惡性腫瘤。臨床研究顯示提高放療劑量可望提高局部控制率和生存率。研究發(fā)現(xiàn)[4]：常規(guī)分割放療時(shí)，要達(dá)到50%～80%局控率，當(dāng)原發(fā)灶＜3cm需65 Gy以上劑量，＞5cm時(shí)需80～90Gy，甚至100Gy，但如此高的劑量在常規(guī)放療中很難實(shí)現(xiàn)。常規(guī)的放療技術(shù)由于肺組織及其他危機(jī)器官耐受劑量的限制而限制了腫瘤劑量的提高，增加了并發(fā)癥的發(fā)生率。

分割劑量加大后等效生物效應(yīng)劑量提高，6～8Gy/次，3次/周，DT 48～54Gy，根據(jù)L-Q模式，相當(dāng)于常規(guī)分割的DT 85～92Gy，從而提高了局部控制率。大分割放療（每次6～8Gy）對腫瘤殺傷力強(qiáng)，縮短了療程（平均2～3周），因此可減少治療過程中腫瘤細(xì)胞再增殖，取得了較好的局控率和生存率，并未增加嚴(yán)重并發(fā)癥[5-9]。Uematsu等[10]在ASTRO2003年會上報(bào)道29例拒絕手術(shù)的I期NSCLC患者應(yīng)用大分割放射治療，5年總生存率為72%，得到了與手術(shù)患者相似的數(shù)據(jù)。立體定向放療（γ-刀、X-刀）研究亦表明早期NSCLC大分割放療的優(yōu)越性。Hiroshi[11]報(bào)道的161例I期NSCLC立體定向放射治療多中心臨床研究顯示，高齡或合并慢性肺部疾病不能手術(shù)者，近期療效84.8%，3年OSR56%，3年無病生存率IA期為75.8%，IB期為62.9%，顯著優(yōu)于常規(guī)分割放療生存率。

處于S期的腫瘤細(xì)胞對放療不敏感[12]，因而常成為放療后腫瘤復(fù)發(fā)的根源。放療與化療同時(shí)應(yīng)用被認(rèn)為能使腫瘤細(xì)胞的死亡最大化，并改善治療效果，化療藥物通過增強(qiáng)放射治療殺傷快速復(fù)制的惡性細(xì)胞的生物學(xué)效應(yīng)來發(fā)揮作用。吉西他濱為近年來比較突出的對肺癌有效的抗代謝、抗腫瘤藥，在NSCLC的II期試驗(yàn)中無論是單藥[13]還是聯(lián)合其他細(xì)胞毒藥物都顯示出良好的療效。有資料顯示，吉西他濱已被作為放療增敏藥應(yīng)用于NSCLC[14-16]。

由于支持治療的進(jìn)展，在相當(dāng)程度上解決了骨髓抑制的難題，為放化療同期進(jìn)行提供了保證。本研究中患者主要的毒副反應(yīng)：放射性肺炎發(fā)生率為14.3%，放射性食管炎的發(fā)生率為10.7%，白細(xì)胞下降發(fā)生率為53.6%，只要及時(shí)用抗生素加集落刺激因子支持治療，大多數(shù)患者能耐受，治療期間患者治療依從性好[17-21]。本組臨床研究表明三維適形大分割放射治療聯(lián)合吉西他濱治療早期非小細(xì)胞肺癌，提高了近期和遠(yuǎn)期療效，在不增加放射不良反應(yīng)的前提下，明顯提高腫瘤的殺傷效應(yīng)，提高腫瘤的治療增益比，是較安全有效的治療方法，可能成為早期NSCLC替代手術(shù)的治療手段。

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