抗凝血藥與抗血小板藥治療的藥學監(jiān)護

張石革（北京大學北京積水潭醫(yī)院，北京市 100035）

血栓（Thrombus）即血液在血管流動中發(fā)生凝聚所形成的血塊，類似栓子而阻塞血管，包括心、腦、肺、外周、深靜脈等部位，導致心肌梗死、腦栓塞、肺栓塞和深靜脈栓塞等疾病。組成血栓的成分有血小板、纖維蛋白、紅細胞和白細胞等，通過血小板的聚集和黏附作用把大量的纖維蛋白、紅細胞網(wǎng)羅在一起而形成聚合體。其中血小板起關鍵凝集作用，而起填充物支撐骨架作用的則是紅細胞和纖維蛋白。

在動脈粥樣硬化斑塊破裂基礎上的血小板黏附、聚集，是動脈粥樣硬化血栓形成而致心肌梗死、腦栓塞等缺血事件的始動因素。其治療原則包括：對抗血小板凝集，以降低血栓形成骨架結構；降低血纖維蛋白原濃度，降低血栓形成基質；降低紅細胞、白細胞數(shù)量和血液黏度，減少填充物支撐骨架；抗凝、溶栓，抑制血栓形成，使已形成血栓溶解；降低顱內壓等，保護腦組織，減少組織損傷。

1 抗血小板藥概述與治療監(jiān)護

1.1 抗血小板藥概述

抗血小板藥（Antiplatelet drugs）可抑制血小板聚集，抑制動脈中血栓形成，是防治動脈血栓性疾病的重要治療藥。圍繞激活血小板聚集的主要因素，抗血小板藥按作用機制可分為6個亞類：（1）環(huán)氧酶抑制劑（Cyclooxygenase inhibitor）：阿司匹林是一種長效血小板環(huán)氧酶及血栓烷A2（TXA2）生物合成抑制劑，與環(huán)氧酶產生不可逆的乙?；磻柚寡“搴铣汕傲邢偎兀≒G）及TXA2的釋放，具有強烈的抗血小板聚集作用；同時由于血小板缺乏核心，血小板環(huán)氧酶不能通過蛋白質生物合成得到修復。（2）二磷酸腺苷受體拮抗藥（Adenosine diphosphate receptor antagonists，ADPR-A）：二磷酸腺苷（ADP）存在于血小板細胞內高密度顆粒內，當血小板發(fā)生凝聚反應時被釋放，ADP通過血小板膜上的ADP受體對血小板的形狀及生物學行為產生影響，進一步加速血小板的凝聚。拮抗ADP可抑制血小板積聚，屬于ADPR-A的藥品有噻氯匹定、氯吡格雷、普拉格雷。（3）血小板膜糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑：可抑制纖維蛋白原與血小板膜表面GPⅡb/Ⅲa受體的結合，而發(fā)揮抗血小板作用。目前臨床應用的有阿昔單抗、替羅非班、依替巴肽、拉米非班。（4）磷酸二酯酶抑制劑（Phosphodiesterase inhibitor）：雙嘧達莫、西洛他唑通過激活血小板腺苷環(huán)化酶（cAMP），或抑制磷酸二酯酶對cAMP的降解作用，使血小板內cAMP濃度增高而產生抗血小板作用。（5）血小板腺苷環(huán)化酶激動藥（Adenosine cyclase stimulant）：主要激活cAMP水平，抑制血小板的聚集，藥物有肌苷、前列環(huán)素、伊洛前列素和西卡前列素。（6）血栓烷合成酶抑制劑（Thromboxane inhibi-tor）：奧扎格雷鈉可選擇性抑制血栓烷合成酶，抑制TXA2的產生和促進PG產生，改善兩者間的平衡，抑制血小板聚集和減輕血管痙攣，改善大腦局部缺血時的微循環(huán)和能量代謝障礙。

1.2 抗血小板藥的治療評價

阿司匹林作為抗血小板藥的“基石”，對所有發(fā)生急性缺血性心血管事件者，如心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛、缺血性腦卒中、一過性腦缺血發(fā)作等，若無禁忌證，應盡快給予阿司匹林150～300 mg·d－1口服，1～7 d后改為75～150 mg·d－1，長期維持。對所有冠心病或缺血性腦卒中者均應長期服用阿司匹林75～150 mg·d－1作為二級預防。冠狀動脈支架置入術前1日起口服阿司匹林150～300 mg·d－1，1～6月（置入裸支架者1個月，藥物支架3～6月）后75～150 mg·d－1。

國外進行的一項隨機、對照研究（ESPRIT）中，將發(fā)病6月內的短暫性缺血發(fā)作或動脈源性小卒中者納入，其中1 363例接受阿司匹林30～325 mg·d－1聯(lián)合雙嘧達莫200 mg，每日2次；1 376例單藥阿司匹林治療。主要觀察終點為心血管死亡、非致死的卒中、非致死的心梗或出血并發(fā)癥。中期隨訪時間為3.5年（SD2.0），2個治療組的阿司匹林中位劑量為75 mg（30～325 mg·d－1）。結果，聯(lián)合治療組發(fā)生主要終點事件者有173例，發(fā)生率為13%；而阿司匹林組發(fā)生主要終點事件者有216例，發(fā)生率為16%，危險比率（HR）為0.80，95%可信區(qū)間（CI）為0.66～0.98，絕對危險降低1%/年[1]。

氯吡格雷用于非ST段抬高急性冠狀動脈綜合征，與阿司匹林聯(lián)合應用，可減少心血管事件，首先給予300 mg負荷量，繼之75 mg·d－1，最好服用9～12個月。ST段抬高心肌梗死時氯吡格雷75 mg·d－1與阿司匹林聯(lián)用4周。冠狀動脈支架置入術前給予氯吡格雷負荷量300 mg，繼之75 mg·d－1，置入裸金屬支架者至少服用4周，置入藥物洗脫支架者至少服用1年（應與阿司匹林聯(lián)用）。此外，對阿司匹林過敏或不耐受者，氯吡格雷可作為阿司匹林的替代治療，用于心血管病一、二級預防。

2項涵蓋50 000例患者參與的研究提示：氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林的標準治療可使急性心肌梗死者顯著獲益，降低冠狀動脈再閉塞率、再發(fā)心梗率和死亡率。一項COMMIT/CCS-2試驗在中國1 250家醫(yī)院進行，時間跨度約6年（1999～2005年）。研究入選心臟病患者45 652例，于起病24 h內隨機接受氯吡格雷（75 mg·d－1）或安慰劑，平均治療16 d。主要觀察終點為4周內住院死亡、再發(fā)心肌梗死等指標。與安慰劑組相比，氯吡格雷組主要終點事件減少9%（2P＝0.002），住院死亡率減少7%（2P＝0.03），未見嚴重出血、腦出血或需輸血的大出血病例。

另一項CLARITY試驗入選起病12 h內接受溶栓、阿司匹林和肝素治療的3 491例患者，隨機分成氯吡格雷組（負荷量300 mg，后75 mg·d－1）和安慰劑組，于2～8 d作冠狀動脈造影。主要終點為閉塞的冠狀動脈（TIMI血流0/1級）或造影之前死亡/再梗死。結果，與安慰劑組比較，氯吡格雷治療組的主要終點事件減少36%（P＝0.000 000 36），1個月的終點事件（心血管死亡、心肌梗死、需緊急血管重建的復發(fā)心肌缺血）減少20%（P＝0.026），且無嚴重出血或腦出血增多的趨勢。上述結果已有國外多項臨床研究支持[2～4]。

雙嘧達莫可與小劑量阿司匹林聯(lián)合應用，主要用于腦卒中的二級預防。西洛他唑主要用于外周血管病的治療，近年來也有研究用于冠狀動脈支架置入術后，與阿司匹林、氯吡格雷聯(lián)用，用于支架內血栓高?；颊?。GPⅡb/Ⅲa受體抑制劑主要用于急性冠狀動脈綜合征或高危病變的介入治療，減少缺血并發(fā)癥，替羅非班也可用于非ST段抬高急性冠狀動脈綜合征高?；颊卟贿M行介入治療者[5]。

1.3 抗血小板藥的治療監(jiān)護

1.3.1 監(jiān)護抗血小板藥導致的出血?？寡“逅幙芍挛改c潰瘍和出血，主要緣于：①阿司匹林抑制環(huán)氧酶，抑制PG合成，雖減少致炎因子和血栓的形成，但同時失去和削弱了PG對胃黏膜的保護作用，使其更易受到傳統(tǒng)危險因素（酸、酶、膽鹽）的侵害，而致消化性潰瘍[6]。②阿司匹林抑制TXA2，抑制XX血小板聚集而致出血。③氯吡格雷抑制二磷酸腺苷受體，也抑制血小板釋放增長因子，減少血管增生，抑制血小板聚集，可誘發(fā)出血和減緩潰瘍的愈合[7]。

研究表明，阿司匹林可使消化道損傷危險增加2～4倍。當與氯吡格雷合用時，消化道出血發(fā)生率明顯高于單藥治療。對老年患者經皮冠狀動脈介入治療（PCI）術后雙重抗血小板治療的3個月隨訪發(fā)現(xiàn)，90%的患者至少存在1種消化道損傷。為此，應注意監(jiān)護：①服用期間應定期監(jiān)測血象和異常出血情況；對腎功能明顯障礙者應定期檢查腎功能。②掌握適宜劑量，一項納入287項研究的薈萃分析顯示：阿司匹林75 mg·d－1，心血管事件下降比例不足15%；75～150 mg·d－1下降32%，為最大療效[8]；150～325 mg·d－1下降不及25%。③噻氯匹定與任何血小板聚集抑制劑、溶栓劑及導致低凝血酶原血癥或抗血小板藥合用均可加重出血的危險。④長期服用抗血小板藥前，對有潰瘍病史患者，應檢測和根除幽門螺桿菌。⑤推薦個體化用藥方案。心腦血管事件高發(fā)時段為上午6～12時，6～11時冠狀動脈血流明顯減少，心肌缺血、血小板聚集增加，為心肌供血不足的高峰。阿司匹林普通制劑于晨起6～8時服用，藥效高，體內排泄和消除慢；而阿司匹林腸溶制劑服后需3～4 h才達血藥峰值，如上午服用則不能起到最佳的保護作用，且18～24時是人體新血小板生成的主要時段，故晚餐后30～60 min是服用最佳時間。

1.3.2 評價氯吡格雷或噻氯吡定與阿司匹林合用的優(yōu)劣。氯吡格雷或噻氯吡定與阿司匹林合用對血小板的抑制作用增強，但不良反應發(fā)生率比單用阿司匹林、噻氯吡定或氯吡格雷更高。美國心臟病學會/美國心臟協(xié)會（ACC/AHA）在2006年年會宣布阿司匹林與氯吡格雷加阿司匹林預防動脈粥樣硬化事件的對照研究（CHARISMA）結果。該研究納入15 603例≥45歲心腦血管事件高?；颊?，隨機分為阿司匹林＋氯吡格雷（阿司匹林75～162 mg·d－1，氯吡格雷 75 mg·d－1，n＝7 802）組及單用阿司匹林（75～162 mg·d－1，n＝7 801）組，隨訪期28個月。主要觀察終點為心肌梗死、腦卒中、心血管死亡、因不穩(wěn)定型心絞痛、血管成形術而住院率；次要觀察終點為嚴重出血、顱內出血等。結果2組的療效無顯著性差異，主要終點的累計發(fā)生率分別為7.2%和7.2%（相對危險度（RR）＝0.9，P＝0.22）；但嚴重和中度出血在氯吡格雷+阿司匹林組高于阿司匹林組（RR＝1.25和1.62）。在心血管疾病一級預防上，單用阿司匹林與氯吡格雷+阿司匹林幾無差異；在心血管疾病二級預防上，在阿司匹林基礎上聯(lián)合應用氯吡格雷是否帶來凈效益？尚需進一步研究。但致中度出血幾率上，氯吡格雷+阿司匹林組高于單用阿司匹林組[9]。

因此，藥師應從下列問題進行監(jiān)護：①對阿司匹林單藥預防效果良好者無需聯(lián)合治療，對阿司匹林有禁忌證或不適宜患者可以氯吡格雷替代，但應監(jiān)測嚴重出血事件的危險。②如必須聯(lián)合治療時，應監(jiān)測國際標準化比值（INR），控制在2.0～2.5[7]。

1.3.3 監(jiān)護氯吡格雷+質子泵抑制劑誘發(fā)的心臟突發(fā)事件。為最大限度地減少以阿司匹林、氯吡格雷為代表的抗血小板藥所誘發(fā)胃灼熱、胃潰瘍和出血，2007年ACC/AHA發(fā)表指南推薦，既往有消化道出血病史者，在單獨服用氯吡格雷或與阿司匹林合用時，應加用質子泵抑制劑（PPI）以降低再出血的風險[1]。遵此指南，大多急性冠狀動脈綜合征患者或行PCI患者，尤其是在實施雙聯(lián)方法（阿司匹林與氯吡格雷）者，均應常規(guī)并用奧美拉唑等PPI。

然而，美國食品與藥品管理局（FDA）據(jù)近期多中心臨床報告，提示氯吡格雷和PPI均經CYP2C19代謝，已知85%氯吡格雷經脂酶水解代謝為無活性產物，僅15%經CYP2C19代謝為有活性產物，發(fā)揮抗血小板作用，對肝酶CYP2C19和CYP2C8的相互抑制可抑制氯吡格雷轉化為活性產物[10]，并抵銷氯吡格雷的心血管保護作用，顯著增加心血管不良事件及其再住院率[11]。最新臨床觀察顯示（15 353例）：氯吡格雷與PPI長期合用會增加心臟突發(fā)事件及死亡率50%。FDA于2009年5月要求企業(yè)修改說明書，強調應用氯吡格雷時慎用PPI，必要時改用影響較小的雷貝拉唑、雷尼替丁及胃黏膜保護劑米索前列醇、硫糖鋁；或應用不經CYP代謝的抗血小板藥普拉格雷[12]。為此，藥師應注意監(jiān)護：①氯吡格雷為一前藥，須經CYP2C19代謝為有活性產物，已知85%氯吡格雷是經脂酶水解代謝為無活性產物排出體外，僅15%經CYP2C19代謝為有活性產物，發(fā)揮抗血小板作用，說明在較低濃度即可發(fā)揮拮抗血小板作用，意味著血漿藥物濃度的微小變化（增高或降低）就能影響其療效的強弱。②奧美拉唑既是CYP2C19的底物，又是CYP2C19強抑制劑，與氯吡格雷同服，可抑制其生物轉換為活性代謝物，就不能拮抗血小板聚集而阻止血栓。同時與主要經CYP2C19代謝的藥物阿米替林、西酞普蘭、艾司西酞普蘭、氯米帕明、地西泮、氟硝西泮、氟西汀、舍曲林、環(huán)磷酰胺、華法林、普萘洛爾、甲苯磺丁脲、伏立康唑、苯妥英鈉、奮乃靜、他莫昔芬等須謹慎合用。③對患者綜合評估收益與風險個體化處理。

1.3.4 監(jiān)護抗血小板藥的禁忌證。①阿司匹林并非人人皆宜；應慎用于高危人群，包括有用藥史、女性、大于65歲的老年人、有消化道潰瘍或出血病史、合并Hp感染、聯(lián)合用藥（抗血小板藥、抗凝血藥、非甾體抗炎藥、糖皮質激素）者[13]。②抗血小板藥的藥效與血漿濃度無關，其作用時間與血小板存活半衰期（7 d）有關，因此，對擇期手術且無需抗血小板治療者，應于術前1周停用抗血小板藥，否則易致術中出血或術后有穿刺部位出血和血栓形成。③噻氯匹定對過敏者禁用，對血液病和出血時間延長的出血性疾患、白細胞減少、對血小板和粒細胞缺乏癥者慎用，對妊娠及哺乳期婦女慎用。氯吡格雷對腎功能不全或有尿結石者忌用，對有血液病史禁用，對活動性消化性潰瘍患者禁用。

2 抗凝血藥概述與治療監(jiān)護

2.1 抗凝血藥概述

抗凝血藥（Anticoagulants drugs）可降低血液凝固性以防止血栓的形成，主要用于血栓性疾病的防治。臨床上常用的抗凝血藥有3類，即維生素K拮抗劑、肝素及低分子肝素、直接凝血酶抑制劑。（1）維生素K拮抗劑（Vitamin K antagonists）：結構與維生素K相似，可競爭性抑制維生素K環(huán)氧化物還原酶，阻止其還原成氫醌型維生素K，妨礙維生素K的循環(huán)再利用而產生抗凝作用。華法林鈉是雙香豆素的衍生物之一，作用強且穩(wěn)定，且價格便宜。其作用與肝素比，應用方便、價格便宜且作用持久。（2）肝素（Heparine，UFH）和低分子肝素（Low molecular weight heparin，LMWH）：以起效迅速，在體內、外均有抗凝作用，可防止急性血栓形成而成為抗血栓首選藥。在低分子肝素中：①依諾肝素有以下特點：小劑量皮下注射有較好生物利用度，血漿半衰期長（110～200 min），作用持久，引起血小板減少癥和出血的傾向??；②那屈肝素鈣具有快速、持續(xù)的抗血栓作用，且可溶解血栓，并改善血流動力學狀況；③達肝素鈉作用快，持久長效，其作用通過不同的途徑抑制血液凝固過程，與肝素相比，對延長凝血激酶（APTT）作用弱，血漿半衰期長2倍，對血小板功能、脂質代謝影響?。虎芴嫠嗡乜寡ǖ淖饔脧?，在常規(guī)劑量下，不引起明顯的凝血變化或延長出血時間，較肝素的生物利用度高，作用時間長。（3）直接凝血酶拮抗劑（Direct thrombin antagonists）：主要針對凝血因子Ⅱa和Ⅹa因子抑制劑，用于臨床的直接抗凝血酶制劑有水蛭素、重組水蛭素；另外，阿加曲班主要針對凝血因子Ⅱa和Xa因子抑制劑；合成戊糖和口服直接凝血酶抑制劑有希美加群，其克服了傳統(tǒng)口服抗凝血藥易與藥物發(fā)生相互作用的弱點，且不受食物、胃腸pH的影響，能競爭性抑制人凝血酶的活性，并抑制凝血酶活化過程，不僅能抑制游離的凝血酶，對結合的凝血酶也有一定抑制作用，可直接抑制血塊中或游離的凝血酶，預防纖維蛋白原向纖維蛋白轉化，抑制血液凝集。

2.2 抗凝血藥的治療監(jiān)護

2.2.1 監(jiān)護華法林起效滯后的時間段須聯(lián)合應用肝素。華法林服后的抗凝作用出現(xiàn)較慢，主要緣于2個方面：①華法林的作用為抑制羧基化酶，但對已活化的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ無影響，必須等上述因子在體內相對耗竭后，才能發(fā)揮抗凝效應。②由于華法林在體內開始起效須依賴于體內已合成的凝血酶原因子Ⅱ明顯下降，而凝血酶原因子Ⅱ的半衰期為72 h，所以，口服華法林真正起到抗凝作用至少需要3 d，抗凝的最大效應時間為72～96 h，抗血栓形成的最大效應時間為6 d。

因此，對急需抗凝者應優(yōu)先聯(lián)合選用肝素或低分子肝素，一般在全量肝素已出現(xiàn)抗凝作用后，再以華法林進行長期抗凝治療。同時其療效于給藥5～7 d后才可穩(wěn)定。華法林和肝素同時延續(xù)肝素最少5～7 d直至INR控制在目標范圍內2 d以上，才可停用肝素，繼以華法林維持治療。

2.2.2 監(jiān)護華法林所致的出血和INR。應用華法林過量易致出血[14]，尤其當INR＞4時出血危險性增加，INR＞5時危險性急劇增加。如出現(xiàn)抗凝過度、INR超范圍、高危出血傾向，將華法林減量或停服，監(jiān)測INR降至目標范圍再從小劑量開始應用。如患者有高危出血傾向，需將INR在24 h內降至正常，可口服維生素K11～2.5 mg。緊急糾正應緩慢靜注維生素K15～10 mg（＞30 min，靜注后恢復凝血功能需4 h）。當有嚴重出血或INR＞20時，可應用維生素K110 mg、新鮮血漿和凝血酶原復合物緩慢靜注。當重新使用華法林時應同時給予肝素，直至患者恢復對華法林敏感性。

華法林在治療初期應每日監(jiān)測INR，穩(wěn)定至少2 d后可每周2～3次至第4周。研究表明，華法林在治療開始的6～12周內出血的發(fā)生率最高，最好每周查1次。

2.2.3 規(guī)避可縮短華法林作用時間的聯(lián)合用藥。許多藥可與華法林發(fā)生相互作用，產生拮抗而影響華法林的療效和縮短作用時間，在治療期間應予規(guī)避。包括有：①抗菌藥物（雙氯西林、萘夫西林、灰黃霉素、利福平、甲硝唑、磺胺）；②抗癲癇藥（撲米酮、卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥、異戊巴比妥）；③抗腫瘤藥（環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、氨魯米特、巰嘌呤）；④催眠藥（水合氯醛、地西泮）；⑤糖皮質激素；⑥利尿劑（氯噻酮、螺內酯）；⑦非甾體抗炎藥（阿司匹林、吲哚美辛、保泰松）；⑧抗甲狀腺藥（丙硫氧嘧啶、甲巰咪唑）；⑨抑酸藥（西咪替丁、雷尼替丁、硫糖鋁）；⑩其它（別嘌醇、莫雷西嗪、奎尼丁、氯貝丁酯、維生素K、雌激素、避孕藥、氟哌利多、維生素C、曲唑酮等）。

2.2.4 規(guī)避攝食富含維生素K的蔬菜。華法林作為維生素K拮抗藥，在治療期間進食富含維生素K的食物應盡量穩(wěn)定。維生素K主要來源于綠色蔬菜葉，如葡萄柚、芒果、鱷梨、大蒜、生姜、洋蔥、海藻、海帶、豆奶、豆腐、壽司、菠菜、芹菜、花菜、甘藍、卷心菜、菜花、蘆筍、萵苣、胡蘿卜、蛋黃、豬肝、綠茶、椰菜、芽菜、包心菜、油菜籽油、合掌瓜、芫荽籽、黃瓜皮、苣荬菜、芥蘭葉、奇異果、萵苣葉、薄荷葉、柑欖油、荷蘭芹、黃豆、開心果、紫熏衣草、黃豆等，長期服用可引發(fā)華法林的并發(fā)癥。

2.2.5 規(guī)避華法林的禁忌證：①嚴重肝腎功能不全、未控制的高血壓、凝血功能障礙、最近顱內出血、活動性潰瘍、感染性心內膜炎、心包炎或心包積液、過敏和外傷者禁用。②于近日擇期手術和術后3 d及行腦、脊柱和眼科手術者禁用。③對維生素K嚴重缺乏者，可及時停藥。④華法林易通過胎盤屏障，可致畸胎，導致流產和死胎率高達16%，妊娠早期服用可致“胎兒華法林綜合征”，妊晚期服用可引起母體和胎兒出血、死胎。故對先兆流產、妊娠期婦女禁用。

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