308例氟喹諾酮類藥致不良反應(yīng)分析

黃曉虹，張曉娟，廖廣仁（廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院/廣東省人民醫(yī)院藥學(xué)部，廣州市 510080）

氟喹諾酮類藥屬化學(xué)合成抗菌藥，通過作用于細(xì)菌脫氧核糖核酸（DNA）而起殺菌作用。近20年來該類藥物發(fā)展迅速，眾多品種相繼面世，在感染性疾病的治療中發(fā)揮了重要作用。由于該類藥具有抗菌譜廣、體內(nèi)分布廣泛、半衰期長、使用方便等特點(diǎn)，在國內(nèi)臨床應(yīng)用非常廣泛。與此同時(shí)，臨床報(bào)道的有關(guān)其藥品不良反應(yīng)（ADR）也不斷增多，有些甚至造成嚴(yán)重后果。本文對國內(nèi)近年來公開發(fā)表的有關(guān)該類藥物的ADR進(jìn)行回顧性分析，以了解其致ADR發(fā)生的特點(diǎn)及規(guī)律，旨在促進(jìn)臨床合理用藥。

1 資料來源與方法[1～11]

通過檢索1994年1月～2009年6月中國醫(yī)院數(shù)字圖書館（CHKD）期刊全文數(shù)據(jù)庫收載的中文醫(yī)藥衛(wèi)生期刊，經(jīng)剔除重復(fù)報(bào)告和綜述后，共收集到有效文獻(xiàn)231篇，共308例有關(guān)氟喹諾酮類藥致ADR。通過查閱文獻(xiàn)全文，自行建立Excel數(shù)據(jù)庫，對患者性別、年齡、藥品名稱、給藥途徑、ADR發(fā)生時(shí)間、ADR累及器官或系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)及ADR轉(zhuǎn)歸等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)、匯總、分析。

2 結(jié)果

2.1 性別與年齡分布

308例ADR中，男性152例，女性156例，分別占ADR總例數(shù)的49.35%、50.65%，男女比例為0.97∶1；年齡最小為未出生的胎兒，最大為95歲，平均年齡49.6歲。發(fā)生ADR患者的性別與年齡分布見表1。

表1 發(fā)生ADR患者的性別與年齡分布Tab 1 Distribution of sex and age in patients withADR

2.2 引發(fā)ADR的藥品及給藥途徑

文獻(xiàn)中引發(fā)ADR的氟喹諾酮類藥品種共12個(gè)，其中左氧氟沙星致ADR例數(shù)最多，為61例，占19.81%；其次為環(huán)丙沙星，例數(shù)為44例，占14.29%。靜脈滴注的有236例，占76.62%，所占比例最高；口服的有69例，占22.40%；外用（滴眼、外涂、霧化吸入）3例，占0.97%。引發(fā)ADR的藥品及給藥途徑分布見表2。

2.3 ADR發(fā)生時(shí)間分布

在用藥初期、用藥過程中、用藥后均有可能出現(xiàn)ADR，ADR發(fā)生時(shí)間最快為2 min，最遲為連續(xù)用藥至32 d后才發(fā)生。ADR發(fā)生時(shí)間分布見表3。

表2 引發(fā)ADR的藥品種類及給藥途徑分布Tab 2 Varieties of drugs and route of administration that inducedADR

表3 ADR發(fā)生時(shí)間分布Tab 3 Time distribution ofADR occurrence

2.4 ADR累及器官或系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

氟喹諾酮類藥致ADR累及多個(gè)器官或系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)也不同，主要表現(xiàn)為皮膚及其附件損害、神經(jīng)系統(tǒng)損害、消化系統(tǒng)損害、過敏性休克等。由于部分ADR累及多個(gè)器官或系統(tǒng)，故總的ADR例數(shù)（345例）多于實(shí)際報(bào)告例數(shù)（308例）。ADR累及器官或系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)見表4。

2.5 嚴(yán)重ADR涉及的品種及轉(zhuǎn)歸情況

ADR級別分為一般和嚴(yán)重。其中一般的有273例（占88.64%），嚴(yán)重的有35例（占11.36%），其中包括10例死亡（占3.25%）。嚴(yán)重ADR涉及藥品及轉(zhuǎn)歸情況見表5。

3 討論

由表1可知，在308例ADR患者中，男女比例無明顯差異，表明氟喹諾酮類藥致ADR與性別無關(guān)。從年齡分布來看，未成年組（≤17歲）所占比例最少。未成年患者是否能使用氟喹諾酮類藥是個(gè)值得爭議的話題，文獻(xiàn)中有5例是18歲以下患者用藥后引發(fā)ADR，有1例是孕婦懷孕5周時(shí)服用氧氟沙星5 d，8個(gè)月時(shí)B超發(fā)現(xiàn)胎兒四肢短小[1]。由于氟喹諾酮類對幼齡動(dòng)物有關(guān)節(jié)軟骨損傷，藥品說明書均注明18歲以下兒童、孕婦和哺乳期婦女禁用。但近年來國內(nèi)外越來越多的資料證實(shí)，許多小兒接受喹諾酮類藥治療后，并未出現(xiàn)軟骨關(guān)節(jié)損害。臨床醫(yī)師必須明確只有在滿足以下2個(gè)條件的情況下才能對患兒采用氟喹諾酮療法：其一（最常見）是在沒有其他療法可供選擇的嚴(yán)重感染下；其二是如果不用氟喹諾酮療法有可能危及患兒的生命[2]。在這種利大于弊的情況下選用氟喹諾酮類藥，建議醫(yī)師與患者監(jiān)護(hù)人簽署《知情同意書》，以免造成醫(yī)療糾紛。

表4 ADR累及器官或系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)Tab 4 Organs and systems involved in ADR and clinical manifestations

表5 嚴(yán)重ADR涉及的藥品及轉(zhuǎn)歸情況Tab 5 Drugs involved in severeADR and outcomes

由表2可見，靜脈滴注給藥致ADR的比例（占76.62%）明顯高于其他給藥方式，這與國內(nèi)相關(guān)報(bào)道[3]一致，建議臨床根據(jù)患者的病情選擇合適的給藥方式，當(dāng)患者病情一旦改善，及時(shí)由靜脈給藥改為口服，以預(yù)防、減少ADR的發(fā)生。

本組資料共統(tǒng)計(jì)到致ADR的藥品有12種，其中左氧氟沙星發(fā)生ADR的比例較高（占19.81%）。近年來此藥ADR報(bào)道不斷增多。2009年5月《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》第22期公布了左氧氟沙星嚴(yán)重的ADR，提醒臨床應(yīng)警惕該藥的ADR。

ADR累及多個(gè)器官或系統(tǒng)，其中神經(jīng)系統(tǒng)損害所占比例較高（占30.43%），主要表現(xiàn)在精神異常（興奮、幻聽、煩躁等）和誘發(fā)癲癇等方面。這是由于此類藥物有一定的脂溶性，可通過血腦屏障進(jìn)入腦組織，阻滯抑制性遞質(zhì)氨基丁酸與受體結(jié)合，使神經(jīng)中樞系統(tǒng)興奮性增高[4]，對有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病及癲癇患者應(yīng)慎用。其次是皮膚過敏反應(yīng)（占20.58%），主要是皮疹和光敏性藥疹，光毒性反應(yīng)是氟喹諾酮類的特有ADR，曾發(fā)生過光毒性反應(yīng)的患者應(yīng)慎用或晚上服用，服藥期間盡量避免太陽照射[5]。文獻(xiàn)中有2例表皮壞死松解癥，屬于嚴(yán)重的皮膚反應(yīng)，其中1例中毒性表皮壞死松解癥導(dǎo)致患者死亡，1例大皰性表皮壞死松解癥經(jīng)治療后好轉(zhuǎn)。過敏性休克屬于嚴(yán)重的過敏反應(yīng)，涉及多個(gè)系統(tǒng)，造成全身性的損害，故用藥初期一旦發(fā)生胸悶、惡心、寒戰(zhàn)、血壓下降、呼吸困難等過敏癥狀，應(yīng)立即停藥，馬上進(jìn)行搶救。對有喹諾酮類過敏史的患者應(yīng)禁用。消化系統(tǒng)的損害主要是胃腸道反應(yīng)，表現(xiàn)為腹痛、惡心、嘔吐等，因此靜脈滴注速度宜慢，滴注100 mL時(shí)間應(yīng)≥1 h，用藥前最好進(jìn)食。氟喹諾酮類藥還會導(dǎo)致血糖異常，特別是加替沙星，高血糖癥的發(fā)生率高于低血糖，且與患者有無糖尿病史無關(guān)。2006年百時(shí)美施貴寶公司主動(dòng)召回該藥[6，11]，但至今國內(nèi)廠家仍大量生產(chǎn)和銷售，臨床上要提高警惕，對糖尿患者和胰島素功能不全的患者應(yīng)慎用加替沙星。

綜上所述，臨床上必須高度重視氟喹諾酮類藥ADR的監(jiān)測，嚴(yán)格按照《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》和藥品說明書合理用藥，以減少ADR的發(fā)生。

[1]金兆敏.孕早期應(yīng)用氧氟沙星致胎兒四肢偏短引產(chǎn)1例[J].中國誤診學(xué)雜志，2009，9（9）：2266.

[2]劉明亮.氟喹諾酮在兒科應(yīng)用的現(xiàn)狀[J].國外醫(yī)藥-抗生素分冊，2005，26（4）：155.

[3]黃定營.喹諾酮類藥物不良反應(yīng)353例分析[J].廣西醫(yī)學(xué)，2008，30（9）：1382.

[4]楊學(xué)平，惠鈞光.氟喹諾酮類藥物所致精神異常[J].中國誤診學(xué)雜志，2008，8（26）：6546.

[5]黃文杰，馬玉斌.氟喹諾酮類藥物的不良反應(yīng)與用藥原則[J].中國誤診學(xué)雜志，2008，8（8）：2006.

[6]孫忠實(shí).第5個(gè)氟喹諾酮類藥品——加替沙星撤市的思考[J].中國藥物警戒，2006，3（4）：221.

[7]金朝輝，樊新星，鐘光德，等.左氧氟沙星不合理應(yīng)用的危害與建議[J].中國藥房，2007，18（17）：1281.

[9]陳 楓，李玉英.口服司帕沙星致大皰性表皮壞死松解癥1例[J].西部醫(yī)學(xué)，2008，20（2）：452.

[10]江 亮，鐘 強(qiáng)，盧瀟瀟.氟羅沙星靜脈滴注過程中患者突然死亡[J].藥物不良反應(yīng)雜志，2008，10（4）：892.

[11]李 峰，李 楊，莊毅超，等.加替沙星引起血糖紊亂的可能機(jī)制[J].藥學(xué)進(jìn)展，2009，33（1）：14.