左氧氟沙星與緩釋茶堿聯(lián)用致精神異常1例分析

陳水平（廣東韶關(guān)市第一人民醫(yī)院，韶關(guān)市 512000）

在呼吸系統(tǒng)疾病的臨床治療中，抗感染藥物和支氣管舒張藥物作為呼吸科醫(yī)師手中不可缺少的兩大法寶，可將其比作呼吸內(nèi)科醫(yī)師手中的無形手術(shù)刀。其中，左氧氟沙星和茶堿就是目前臨床最常用的治療呼吸系統(tǒng)疾病的藥物。隨著這2種藥物在臨床應(yīng)用的日益廣泛，有關(guān)它們各自的不良反應(yīng)報道也越來越多；但有關(guān)這2種藥物聯(lián)用導(dǎo)致的嚴(yán)重不良反應(yīng)則較少報道。本文分析不合理聯(lián)用較大劑量左氧氟沙星片和茶堿緩釋片，出現(xiàn)1例患者嚴(yán)重精神異常癥狀的病例資料，從臨床藥師的角度總結(jié)其不良反應(yīng)特點并對合理聯(lián)用喹諾酮類和茶堿類藥物提出一些建議。

1 臨床資料

患者女性，78歲，13年前無明顯誘因地出現(xiàn)咳嗽、咳痰，睡前及晨起時加重，痰多為白色黏痰，發(fā)病后經(jīng)當(dāng)?shù)蒯t(yī)院抗感染等治療后病情好轉(zhuǎn)，但此后反復(fù)發(fā)作，且多發(fā)于氣候突變及寒冷季節(jié)，每年發(fā)病時間持續(xù)3個月以上，曾多次于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診治，診斷為慢性支氣管炎、阻塞性肺氣腫、抗感染治療后病情可好轉(zhuǎn)。2004年12月31日到南方醫(yī)院治療，診斷為慢性支氣管炎急性發(fā)作、阻塞性肺氣腫、肺源性心臟?。ㄊТ鷥斊冢ⅱ蛐秃粑ソ?、肺性腦病，予以抗感染、改善心功能、支持、對癥處理后好轉(zhuǎn)出院，出院后服用地高辛片、安體舒通片、氯化鉀緩釋片、茶堿緩釋片等藥物治療。

2009年10月25日，患者受涼后咳嗽加重，伴咳黃綠色黏痰，痰較難咳出，并伴發(fā)熱（38℃）、頭痛，10月27日起，自行服用左氧氟沙星片（哈藥集團(tuán)制藥總廠，每片0.1 g）、頭孢克洛膠囊（禮來蘇州制藥有限公司，每粒0.25 g）、茶堿緩釋片（廣東邁特興華制藥廠有限公司，每片0.1 g）后，咳嗽、咳痰癥狀稍緩解；10月28日起，患者出現(xiàn)幻覺、胡言亂語，不認(rèn)家人、打人及企圖自殺等精神異常行為。2009年10月31日，急診查胸片提示：慢性支氣管炎并感染、肺氣腫，考慮肺源性心臟??；頭顱CT提示：腦白質(zhì)變性，未見明顯出血或梗死；心電圖提示：竇性心律，完全性右束支傳導(dǎo)阻滯；腦電圖提示：不正常腦電圖；血氣分析：pH＝7.490，PO2為11.80 kPa（1 mmHg＝133.32 Pa），PCO2為4.58 kPa；血常規(guī)：白細(xì)胞（WBC）為11.64 g·L－1，中性粒細(xì)胞比例為90.2%。急診以“神志改變查因（肺性腦病待排）、慢性阻塞性肺病急性加重期、慢性肺源性心臟病”收入呼吸科住院。

入院查體：心率每分鐘82次，呼吸每分鐘24次，血壓120/64 mmHg；神志清楚，激動煩躁，胡言亂語，有攻擊行為；桶狀胸，肋間隙增寬，呼吸運(yùn)動減弱，雙肺呼吸音稍弱，雙肺未聞及干濕性音；心律整齊，心音正常，心率每分鐘82次，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音；雙下肢無凹陷性水腫。入院后穿刺取腦脊液檢查提示：腦脊液常規(guī)、生化各項指標(biāo)未見異常。初步診斷為慢性阻塞性肺疾病急性加重期、精神異常查因、慢性肺源性心臟病。根據(jù)血氣結(jié)果判斷排除肺性腦病的可能，病毒性腦炎不能排除。

10月31日入院后，停用所有患者自服藥物，臨時靜脈注射給予咪達(dá)唑侖、口服奧氮平片對癥處理，并靜脈給予美羅培南、更昔洛韋抗感染；11月1日起，靜脈給予多索茶堿、地塞米松并吸入復(fù)方異丙托溴銨霧化液和布地奈德混懸液解痙平喘，口服雷貝拉唑片預(yù)防消化性潰瘍。11月2日起，咳嗽明顯減少，無咳痰，無發(fā)熱，無氣促、呼吸困難等不適，精神異常行為癥狀消失，直至11月6日，患者出院未再出現(xiàn)精神異常癥狀。

2 分析與討論

茶堿類藥物除了對呼吸道平滑肌有直接松弛作用外，還有強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)張冠狀動脈、興奮呼吸中樞和呼吸肌以及抗炎等作用，其增強(qiáng)膈肌收縮力的作用在膈肌收縮無力時尤其顯著，因此有助于改善呼吸功能，這是其它類型的支氣管舒張劑所不具備的作用。但其缺點是安全范圍小、治療指數(shù)窄、體內(nèi)消除速率個體差異性較大，且易受其它聯(lián)用藥物的干擾，使用不當(dāng)易引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)，甚至危及生命。左氧氟沙星為第3代喹諾酮類藥物氧氟沙星的左旋異構(gòu)體純化物，其活性為氧氟沙星的2倍，具有抗菌譜廣、抗菌作用強(qiáng)的特點，近年來被廣泛應(yīng)用于臨床呼吸系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)感染性疾病的治療，但其致中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的報道也越來越多見[1]。

頭孢克洛與茶堿聯(lián)用可導(dǎo)致茶堿血清濃度增加，二者聯(lián)用時可能需要減少茶堿的用量[2]。左氧氟沙星與茶堿聯(lián)用時，左氧氟沙星可能導(dǎo)致茶堿的血濃度增高[3]，故聯(lián)用時應(yīng)相應(yīng)減少茶堿的用量。茶堿對左氧氟沙星的吸收無明顯影響[4]。

頭孢克洛、左氧氟沙星、茶堿3藥聯(lián)用時發(fā)生率最高的不良反應(yīng)為胃腸道不適，例如腹痛、惡心、嘔吐癥狀等，其次為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀。因這3種藥物都有一定的胃腸道不良反應(yīng)，而中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮的不良反應(yīng)則只有左氧氟沙星和茶堿較多見，頭孢克洛極罕見中樞神經(jīng)興奮不良反應(yīng)[5～7]。由于左氧氟沙星和頭孢克洛均可能導(dǎo)致茶堿的血清濃度升高，患者應(yīng)用左氧氟沙星和茶堿的劑量又較大，左氧氟沙星達(dá)到每天0.9 g的劑量，超出了正常的劑量范圍，同時患者高齡且合并有慢性阻塞性肺疾病和肺心病，茶堿的代謝速度較慢，因此出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的危險性大大增加，故2藥聯(lián)用時應(yīng)減少劑量并監(jiān)測茶堿的血藥濃度。由于未見有關(guān)頭孢克洛致精神異常不良反應(yīng)的文獻(xiàn)報道，故不考慮其引起精神異常不良反應(yīng)的可能。另外，該患者入院1 d后又繼續(xù)靜脈給予茶堿類藥物作舒張支氣管治療，但精神異常癥狀逐漸好轉(zhuǎn)并在第2天即消失，且直至出院未見再次發(fā)作，故由此推斷，患者入院前出現(xiàn)精神異常癥狀的主要原因為左氧氟沙星劑量過大且合并應(yīng)用了茶堿類藥物，最終由于2藥中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)相互疊加而出現(xiàn)明顯的癥狀。

3 合理用藥建議

3.1 臨床聯(lián)用抗菌藥物和茶堿類藥物

臨床聯(lián)用抗菌藥物和茶堿類藥物時，抗菌治療應(yīng)盡量避免選用喹諾酮類藥物，確須選用時，2藥均應(yīng)按最小的有效治療劑量用藥。茶堿類藥物開始應(yīng)用時宜從較小劑量開始，且開始治療前應(yīng)事先告知患者或家屬可能發(fā)生的不良反應(yīng)并囑其密切觀察。一旦出現(xiàn)不良反應(yīng)的癥狀應(yīng)立即停藥并報告主管醫(yī)師，若為門診患者，應(yīng)帶齊所有相關(guān)用藥資料及時到醫(yī)院就診，告訴接診醫(yī)師完整的用藥及不良反應(yīng)發(fā)生過程，由醫(yī)師根據(jù)病情重新調(diào)整治療用藥并給予必要的對癥處理。

3.2 特殊人群用藥

腎功能或肝功能不全患者、心力衰竭患者、持續(xù)發(fā)熱患者、55歲以上的老人和新生兒體內(nèi)茶堿的代謝速度明顯減慢，半衰期延長，此類人群應(yīng)謹(jǐn)慎聯(lián)用左氧氟沙星和茶堿類藥物，必須聯(lián)用時應(yīng)相應(yīng)減少茶堿的用量。

3.3 中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病

有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者，應(yīng)避免應(yīng)用喹諾酮類藥物。另外，應(yīng)用喹諾酮類藥物的患者還應(yīng)避免陽光直曬。

3.4 臨床藥師應(yīng)對患者進(jìn)行必要的用藥指導(dǎo)

臨床藥師應(yīng)對患者進(jìn)行必要的用藥指導(dǎo)，告知患者和家屬不可擅自加大劑量服用藥物，當(dāng)療效不佳或出現(xiàn)病情變化應(yīng)由醫(yī)師或藥師調(diào)整藥物治療方案。

4 小結(jié)

為了確定藥物不良反應(yīng)與藥物之間的相關(guān)性，建議最好能進(jìn)行茶堿和左氧氟沙星血藥濃度的監(jiān)測。該例患者不良反應(yīng)的發(fā)生與其擅自增加服藥劑量有直接的關(guān)系，從另一方面也說明，臨床藥師對出院患者進(jìn)行有效的出院用藥指導(dǎo)和安全用藥知識宣傳是非常必要的，臨床藥師應(yīng)當(dāng)將這項工作作為一項經(jīng)常性的重要日常工作內(nèi)容，并以提高藥物治療水平、合理利用藥物資源、減少藥物不良反應(yīng)、提高全民安全合理用藥水平作為長期的工作目標(biāo)，充分建立臨床藥師與患者之間的溝通和信任，在用藥教育和指導(dǎo)中發(fā)揮重要的作用，提高患者用藥的依從性。

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