心血管系統(tǒng)中PTEN基因的研究進(jìn)展*

王 利，呂安林，趙曉梅，邢玉潔，燕學(xué)波

(第四軍醫(yī)大學(xué)附屬西京醫(yī)院心血管內(nèi)科，陜西 西安 710032)

PTEN基因于1997年由3個研究小組先后克隆并命名，是迄今發(fā)現(xiàn)的第一個具有雙特異磷酸酶活性的抑癌基因，其在細(xì)胞生長、凋亡、細(xì)胞周期阻滯、細(xì)胞遷移過程起關(guān)鍵作用，成為新近研究的熱點(diǎn)。

1 PTEN基因的結(jié)構(gòu)

PTEN基因是迄今發(fā)現(xiàn)的唯一具有蛋白酯酶和磷酸酶活性的抑癌基因，在胚胎發(fā)育，細(xì)胞生長、分化、凋亡和遷移的調(diào)控中發(fā)揮重要作用。PTEN基因位于染色體10q2313上，含有9個外顯子和8個內(nèi)含子，全長200 kb，mRNA長度為5500 bp;其cDNA序列含有1個由1209個核苷酸組成的開放閱讀框架(open reading frame，ORF)，編碼相對分子質(zhì)量在47左右、由403個氨基酸構(gòu)成的蛋白質(zhì)。PTEN基因的N末端是主要結(jié)構(gòu)功能區(qū)，第5個外顯子編碼的第122－133位氨基酸序列與蛋白質(zhì)絲氨酸/蘇氨酸磷酸酶和蛋白酪氨酸磷酸酶(protein tyrosine phosphatase，PTP)催化中心高度同源，典型氨基酸序列為HCXXGXXRS/T，表明該區(qū)域具有 PTP和雙特異性磷酸酶(dual－specificity phosphatase，DSPs)的功能[1]。與其它的DSPs相比，PTEN基因編碼的磷酸酶活性中心有3個堿性氨基酸殘基，擴(kuò)大了PTEN基因結(jié)合底物所需的結(jié)構(gòu)空間，其主要底物不是磷酸化的氨基酸殘基，而是酸性較強(qiáng)的－3、4、5－三磷酸磷脂酰肌醇(phosphatidylinositol－3，4，5 －trisphosphate，PIP3)。其它區(qū)域和基序也已發(fā)現(xiàn)，包括與磷酸酶區(qū)域部分重疊的區(qū)域，與張力蛋白(tensin)和輔助蛋白(auxilin)具有較高的同源性;1個不依賴鈣的C2區(qū)域，能與細(xì)胞膜發(fā)揮作用，介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)的許多重要進(jìn)程，包括膜運(yùn)動、產(chǎn)生脂質(zhì)第二信使、調(diào)控蛋白質(zhì)磷酸化等。PTEN基因的磷酸酶活性區(qū)CDC14、PRL－1和BVP等雙特異磷酸酶序列同源性最高，PTEN基因?qū)Ω咚嵝缘孜锏娜チ姿峄饔靡绕渌牧姿崦傅孜飶?qiáng)50倍，第二信使磷脂酰肌醇－3，4，5－三磷酸是其主要作用底物。PTEN基因可通過去磷酸化方式參與細(xì)胞調(diào)控，主要作用途徑是脂質(zhì)磷酸酶活性而不是蛋白磷酸酶活性，這在已知的抑癌基因中是十分少見的。其編碼雙重底物特異性磷酸酶，具有脂質(zhì)磷酸酶活性和蛋白磷酸酶活性:前者去除PIP3的3'位上的磷酸基團(tuán);后者使蛋白底物酸性蛋白多聚體Glu4Tyr1脫磷酸，引起纖維黏連蛋白介導(dǎo)的灶性黏連激酶(focal adhesion kinase，F(xiàn)AK)磷酸化水平降低。PTEN基因的蛋白磷酸酶活性對于維持正常發(fā)育和抑癌作用是必需的，而且抑制細(xì)胞生長可能具有細(xì)胞型特異性的不同機(jī)制介導(dǎo)。PTEN基因可通過脂質(zhì)磷酸酶的活性調(diào)節(jié)細(xì)胞生長，調(diào)節(jié)絲蘇氨酸激酶蛋白激酶B(PKB/AKT)的功能，也可通過蛋白磷酸酶的活性調(diào)節(jié)細(xì)胞的轉(zhuǎn)移及黏連。

2 PTEN基因的生物學(xué)功能

PTEN基因?qū)?xì)胞的生物學(xué)功能有重要影響，具體表現(xiàn)在:(1)與p53形成核內(nèi)復(fù)合體抑制p53降解，同時增加p53的轉(zhuǎn)錄活性[2];(2)通過不依賴Akt活性途徑抑制細(xì)胞增殖[3];(3)下調(diào)細(xì)胞周期蛋白D1(cyclin D1)表達(dá)水平并阻止絲裂原活化蛋白激酶(mitogen－activated protein kinase，MAPK)的磷酸化[4];(4)調(diào)控磷酸磷脂酰肌醇(phosphatidylinositol phosphate，PIP)結(jié)合受體類固醇生成因子和肝臟受體類似物的活性[5];(5)外源性PTEN基因入核促使凋亡引起的DNA碎片增加[6];(6)參與維持染色體穩(wěn)定性[7]。目前較為普遍的認(rèn)識是PTEN基因具有負(fù)調(diào)控細(xì)胞周期及多種信號途徑，抑制細(xì)胞黏附、遷移、分化、衰老和凋亡等多種生理活動的功能。其抑制細(xì)胞生長、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡主要由以下幾條途徑共同完成:(1)PIP3的去磷酸化:PIP3作為PTEN基因脂質(zhì)磷酸酶作用的底物，是已知的抑癌基因作用底物中全新的磷酸酶作用的靶分子，位于細(xì)胞膜上，是胰島素和表皮生長因子(epidermal growth factor，ECGF)等一些細(xì)胞生長因子在細(xì)胞中的第二信使。一般情況下，PIP3在細(xì)胞水平上很低，但當(dāng)這些生長因子與細(xì)胞膜上的受體結(jié)合后，激活磷脂肌醇激酶(phosphatidyl inositol kinase，PI3K)，使－3，5 －二磷酸磷脂酰肌醇(phosphatidylinositol－3，5－trisphosphate，PIP2)再獲得1個磷酸基團(tuán)，生成 PIP3，這樣PIP3的水平會迅速上升。PIP3在細(xì)胞膜上的聚集使有同源結(jié)構(gòu)域的絲氨酸/蘇氨酸激酶Akt被脫磷酸化而活化，活化的Akt通過兩種方式起到抗細(xì)胞凋亡的作用，即阻止從線粒體釋放細(xì)胞色素C和使Forkhead轉(zhuǎn)錄因子失活，這兩種作用所誘導(dǎo)的基因過表達(dá)對細(xì)胞凋亡是至關(guān)重要的。PTEN基因的作用是維持PIP3的低水平，能從PIP3上轉(zhuǎn)移特異的磷酸基團(tuán)，使PIP2向PIP3的轉(zhuǎn)化發(fā)生逆轉(zhuǎn)，從而抑制了PI3K激酶的磷酸化作用，阻斷了Akt及其下游激酶的活性，引起細(xì)胞凋亡。而失去PTEN基因的這種作用會導(dǎo)致PIP3的聚集和Akt的高水平狀態(tài)，從而導(dǎo)致細(xì)胞不受各種凋亡刺激的作用;(2)FAK的去磷酸化:FAK是整合素介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中一個至關(guān)重要的分子，位于細(xì)胞膜，介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的黏附。整合素通過與細(xì)胞外基質(zhì)作用而被活化，導(dǎo)致FAK酪氨酸磷酸化水平增高，并增加了其磷酸激酶的活性。FAK再作用于絲氨酸、蘇氨酸激酶和磷酸酶，最終導(dǎo)致某些關(guān)鍵因子磷酸化水平的改變及相關(guān)基因的表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)PTEN基因可以通過兩種不同的通路對FAK進(jìn)行調(diào)節(jié):(A)p130Crk聯(lián)系底物(p130Crk－associated substrate，p130Cas)是FAK的下游調(diào)節(jié)者，PTEN基因可通過使FAK去磷酸化來下調(diào)p130Cas，從而抑制細(xì)胞的浸潤、轉(zhuǎn)移;(B)PTEN基因可通過使FAK去磷酸化來抑制PI3K的活性，從而抑制PI3K/PKB通路。這也說明PTEN基因可以同時作用于 PIP3和PI3K水平來調(diào)節(jié)PI3K/PKB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路;(3)MAPK信號途徑:整合素可以激活特定的MAPK，尤其是細(xì)胞外信號轉(zhuǎn)導(dǎo)激 酶 (extracellularsignal－ transduction kinase，ERK)。整合素可以與生長因子協(xié)調(diào)作用，完成復(fù)雜的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。PTEN基因的表達(dá)有選擇地抑制MAPK通路中的ERK的活化，主要作用有以下幾點(diǎn):(A)PTEN基因的表達(dá)可以抑制MAPK中ERK的活化，不受整合素和生長因子的影響;(B)PTEN基因的表達(dá)可抑制Shc的磷酸化和Ras的活動，而表皮生長因子(epidermal growth factor，EGF)受體的磷酸化則不受影響;(C)通路的下游成分MEK1過表達(dá)可以拮抗PTEN對細(xì)胞正常擴(kuò)散的生物效應(yīng);(D)PTEN基因?qū)as的抑制作用可以由活性Ras的表達(dá)來克服。PTEN基因可以下調(diào)FAK和Shc的磷酸化，Ras的活化，下游MAPK的活性以及相關(guān)聯(lián)的局部突觸的形成和細(xì)胞擴(kuò)散。MAPK途徑在細(xì)胞轉(zhuǎn)化和細(xì)胞周期調(diào)控中都起著重要的作用。另外，PTEN基因還有Fas作用途徑和細(xì)胞周期蛋白的調(diào)節(jié)的作用。當(dāng)然對于PTEN基因的研究尚處于初步階段。

3 PTEN基因在心衰心肌細(xì)胞MAPK/PKC信號通路中的負(fù)性調(diào)節(jié)作用

心肌重構(gòu)是心臟功能由代償期向失代償期演變及心臟結(jié)構(gòu)由可逆向不可逆發(fā)展的一個關(guān)鍵階段，是心力衰竭的重要病理生理基礎(chǔ)。因此，防治心力衰竭發(fā)生的關(guān)鍵在于控制心肌重構(gòu)的惡性進(jìn)展。心衰時，PTEN基因可通過蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)依賴途徑激活MAPK原癌基因的表達(dá)，誘導(dǎo)細(xì)胞分化、增殖最終導(dǎo)致心肌重構(gòu)[8]。細(xì)胞外各種刺激信號共同交匯于PKC，形成MAPK級聯(lián)反應(yīng)，已明確的4條MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路為細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular regulated kinase1/2，ERK1/2)、c－Jun氨基端激酶(c－Jun N terminal kinase，JNK)、P38MAPK和ERK5通路，其中ERK1/2通路是迄今研究較多的MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，引起細(xì)胞增殖、分化;JNK與細(xì)胞的壞死、凋亡有關(guān)，P38MAPK與細(xì)胞應(yīng)激有關(guān)[9]?；罨腗APK可激活核內(nèi)的多種轉(zhuǎn)錄因子啟動初級和次級應(yīng)答。初級反應(yīng)基因主要包括c－myc、c－fos，次級應(yīng)答基因主要是指一些收縮蛋白質(zhì)基因，其繼發(fā)于初級應(yīng)答基因反應(yīng)的改變，可直接引起心肌細(xì)胞體積增大、間質(zhì)細(xì)胞增殖和合成。研究表明，心功能Ⅱ級病人的心功能處于失代償初期，心肌細(xì)胞以肥大、增殖為主，PKC和MAPK總活性增加;隨著心功能的進(jìn)一步惡化，心肌細(xì)胞由肥大、增殖轉(zhuǎn)為凋亡、壞死，細(xì)胞骨架重組并間質(zhì)纖維化，PKC和MAPK總活性進(jìn)一步增加。因此，PTEN基因在心肌重構(gòu)病理過程中起負(fù)性調(diào)節(jié)作用。

4 PTEN基因與缺血預(yù)適應(yīng)、心肌缺血/再灌注損傷的關(guān)系

缺血預(yù)適應(yīng)(ischemic preconditioning，IPC)包括1次或多次短暫的缺血和再灌注，從而對遲發(fā)致死性損害產(chǎn)生重要保護(hù)作用，這種現(xiàn)象也稱“早期缺血預(yù)適應(yīng)”。近20年來，在缺血預(yù)適應(yīng)機(jī)制方面做了大量研究，但仍無明確結(jié)論。目前，阿糖腺苷、緩激肽和類罌粟堿被視為IPC調(diào)節(jié)的內(nèi)源性靶點(diǎn)。它們能激活胞漿G蛋白偶聯(lián)受體，進(jìn)一步導(dǎo)致包括PI3K/Akt、PKC、ERK1/2和p38在內(nèi)的多種生存蛋白激酶的激活。雖然還不清楚是哪一種信號通路在IPC中起重要作用，但研究顯示:(1)在所有IPC模型中都涉及到PI3K/Akt通路的激活;(2)PKC為PI3K的下游蛋白。PI3K/Akt是一種細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，涉及細(xì)胞生存、生長和遷徙[10]。此外，PI3K/Akt途徑在心肌缺血再灌注損傷的心臟保護(hù)中是一個關(guān)鍵步驟，這已經(jīng)得到公認(rèn)。新近研究表明，PTEN基因參與了機(jī)體多種病理生理過程。其本身具有的磷脂酰肌醇3－磷酸酶活性，能拮抗PI3K的作用，催化PIP3的3位脫磷酸，從而下調(diào)PIP3的水平。PIP3能激活原癌基因產(chǎn)物Akt，而Akt是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，與細(xì)胞的生長和生存有關(guān)。而且Akt是抑制各種應(yīng)激反應(yīng)的生存因子，它的作用底物為許多生存相關(guān)蛋白，例如:NO合成酶、Bcl－xL/Bcl－2相關(guān)死亡啟動子、Bax、線粒體ATP敏感性鉀通道、糖原合成酶激酶3β、p7S6激酶。PTEN基因蛋白通過抑制PI3K/Akt的活性而調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。因此，PTEN基因的功能是負(fù)性調(diào)控細(xì)胞的增殖、生長和存活。但是，可逆的抑制PTEN基因在治療凋亡相關(guān)疾病上可能有重大的影響，因?yàn)橐种芇TEN基因可提高PIP3－PI3K/Akt生存途徑。江夢等[11]在研究參附注射液的作用時發(fā)現(xiàn)，其抗糖尿病缺血/再灌注損傷的作用可能與抑制心肌細(xì)胞PTEN基因的表達(dá)有關(guān)，心肌細(xì)胞PTEN基因表達(dá)的抑制可以抑制心肌細(xì)胞的異常凋亡，通過抗氧化作用可以顯著抑制心肌缺血/再灌注期間的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，維護(hù)心肌基本結(jié)構(gòu)，減輕心肌缺血/再灌注損傷(ischemia reperfusion injury，IRI)程度，最終起到心肌保護(hù)作用。Ruan等[9]在研究缺血/再灌注損傷時發(fā)現(xiàn)PTEN基因可以抑制抗凋亡生存信號，提示抑制PTEN基因可作為保護(hù)心臟缺血再灌注損傷的一種潛在方式。Bouhidel等[12]發(fā)現(xiàn)缺血預(yù)處理雖然在瘦素缺乏的肥胖型小鼠沒有心臟保護(hù)作用，但這種保護(hù)作用在正常野生型小鼠身上是存在的，同時伴隨著PTEN基因表達(dá)的下降。Siddall等[13]發(fā)現(xiàn)雖然PTEN基因單倍缺乏體在缺血再灌注模型中并不能發(fā)揮心臟保護(hù)作用，但是至少可以降低由缺血預(yù)處理產(chǎn)生的保護(hù)作用的門檻。Cai等[14]研究發(fā)現(xiàn)低分子量多肽在正常蛋白酶體的功能和缺血預(yù)處理在心臟中的誘導(dǎo)都是必需的，而且低分子量多肽的這種功能是通過下調(diào)PTEN基因的蛋白表達(dá)實(shí)現(xiàn)的。

5 PTEN基因與心肌肥大、心肌肥厚的關(guān)系

心肌細(xì)胞過度表達(dá)突變的PTEN基因或敲除PTEN基因都可導(dǎo)致心肌肥厚，并降低心肌的收縮性。Zhou等[15]發(fā)現(xiàn)PTEN基因的mRNA和蛋白在異丙腎上腺素誘導(dǎo)的心肌肥厚中是上調(diào)的，卡托普利也可以上調(diào)PTEN基因在心肌肥厚中的表達(dá)。Oudit等[16]發(fā)現(xiàn)PI3K/PTEN信號通路廣泛地參與了心肌肥厚、心力衰竭。張捷等[17]研究證實(shí)纈沙坦可通過上調(diào)PTEN基因的表達(dá)來抑制心肌肥厚，但具體機(jī)制及其調(diào)節(jié)機(jī)制未闡述清楚。Schwartzbauer等[18]通過重組腺病毒載體升高PTEN基因在新生大鼠原代培養(yǎng)心肌細(xì)胞中的表達(dá)，造成心肌細(xì)胞的大量凋亡，同時PTEN基因的表達(dá)也阻斷生長因子信號通路;令人驚訝的是，一種催化無效的PTEN基因變體可以導(dǎo)致心肌細(xì)胞的肥大、蛋白合成的增加、細(xì)胞面積的增大和心房鈉尿肽因子的表達(dá)增加。這種肥大伴隨著Akt活性的增強(qiáng)和細(xì)胞活力的改善。Planavila等[19]利用阿托伐他汀干預(yù)壓力超載誘導(dǎo)的心肌肥大，阻止Akt磷酸化同時伴隨著PTEN基因表達(dá)的提升。阿托伐他汀可以抑制內(nèi)源性氧化應(yīng)激的產(chǎn)生和PTEN基因的氧化，說明在急性治療時阿托伐他汀可以阻滯氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的PTEN基因的失活。心臟在壓力超負(fù)荷的情況下，可引起Ca2+/鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶/活化T細(xì)胞核因子3(Ca2+/ealcineurin/nuclear factor of activated T cells，Ca2+/CaN/NFAT3)信號通路在心肌細(xì)胞的持續(xù)激活，而CaN或其下游效應(yīng)物NFAT3的激活能引起顯著的心肌肥大反應(yīng)，那么抑制Ca2+/CaN/NFAT3信號通路的激活可以降低肥大反應(yīng)，從而延緩心肌細(xì)胞肥大發(fā)展為心力衰竭。速曉華等[20]觀察到在AngⅡ刺激作用下，PTEN基因過度表達(dá)的心肌細(xì)胞中[Ca2+]i的表達(dá)水平與野生型或空病毒感染心肌細(xì)胞相比明顯降低，同時還伴隨著CaN活性的降低，這樣的結(jié)果說明PTEN基因可以抑制 AngⅡ刺激所致的[Ca2+]i增高和CaN激活，證實(shí)了PTEN基因可以負(fù)性調(diào)控心肌細(xì)胞的肥大;PTEN基因?qū)a2+/CaN/NFAT3信號通路的抑制作用可以作為臨床治療心肌肥大的新干預(yù)靶點(diǎn)。陳永清等[21]研究發(fā)現(xiàn)自發(fā)性高血壓大鼠(spontaneously hypertensive rats，SHR)心肌組織中 PTEN基因表達(dá)水平明顯低于Wistar大鼠，給予辛伐他汀干預(yù)后，下調(diào)的PTEN基因表達(dá)水平得以部分升高，伴隨著肥大心肌重量減輕、左室肥厚(left ventricular hypertrophy，LVH)逆轉(zhuǎn)，說明PTEN基因表達(dá)下調(diào)可能參與高血壓發(fā)病及病理損害的形成，而辛伐他汀通過升高PTEN基因的表達(dá)水平參與LVH的逆轉(zhuǎn)過程。高血壓時，在心臟負(fù)荷增加、循環(huán)和局部促肥大因子的作用下，心肌細(xì)胞的PTEN基因表達(dá)水平下調(diào)，對PI3K/PKB途徑的抑制作用解除，下游激酶及轉(zhuǎn)錄因子活性改變，從而啟動心肌細(xì)胞肥大過程。除影響絲裂原活化蛋白激酶信號通路外，PI3K/PKB途徑也是Ras發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)的第2條下游作用底物，辛伐他汀以PTEN基因?yàn)橹虚g環(huán)節(jié)，下調(diào)Ras的活性，進(jìn)而抑制PI3K/PKB途徑，這可能是他汀類藥物抑制心肌細(xì)胞肥大、逆轉(zhuǎn)高血壓LVH的分子機(jī)制之一。Jacobshagen等[22]研究塞來昔布在心臟肥大信號通路中的作用時發(fā)現(xiàn)，通過下調(diào)PTEN基因磷酸化水平，塞來昔布可以濃度依賴性地抑制胰島素誘導(dǎo)的Akt酸化。綜上我們可以看出在心肌肥厚的進(jìn)程中，PTEN基因可能是心肌肥厚的內(nèi)源性負(fù)性調(diào)節(jié)因子。

6 其它的研究

上述研究之外，PTEN基因在心臟增長、血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移、胰島素信號等方面也有重要的研究發(fā)現(xiàn)。Tseng等[23]研究發(fā)現(xiàn)PTEN基因和PI3K在心臟增長中的調(diào)節(jié)是非常關(guān)鍵的，PTEN基因在胎兒和新生兒的表達(dá)水平是很低的，并且處于非活性狀態(tài)，與此相反，其在成年心臟中的表達(dá)水平是高的，并且處于活性狀態(tài)。在轉(zhuǎn)基因小鼠，特異性表達(dá)活性的PI3K可造成心臟的增大，表達(dá)負(fù)性PI3K可以造成心臟的減小。此外，特異性的PTEN基因滅活可造成心肌細(xì)胞肥大和收縮性降低，提示在心臟發(fā)育的增殖期，低水平的PTEN基因磷酸化活性有助于PI3K信號保持在高活性，而成年心臟中的高水平表達(dá)可能是PI3K信號活性較低的主要原因。Goetze等[24]研究發(fā)現(xiàn)PTEN基因通過阻斷可誘導(dǎo)性Akt的磷酸化，抑制血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞遷移和血管生成;同時給靜態(tài)的內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferator－activated receptor，PPAR)配體刺激可造成PTEN基因表達(dá)速度和深度的上調(diào)，提示PTEN基因在內(nèi)皮細(xì)胞PPAR配體的抗遷移功能中具有潛在作用。Shen等[25]發(fā)現(xiàn)PTEN基因的上調(diào)參與了抵抗素在內(nèi)皮細(xì)胞中對胰島素信號和內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelial NO synthase，eNOS)活化的抑制，通過壓力信號p38通路激活抵抗素誘導(dǎo)PTEN基因的表達(dá)，可激活目標(biāo)轉(zhuǎn)錄因子(target transcription factor 2，ATF－2)的活化，而ATF－2將反向地誘導(dǎo)PTEN基因的表達(dá)，這種胰島素信號和eNOS的活化將有益于心血管疾病。

7 結(jié)語

作為一個具有雙特異性磷酸酶活性的抑癌基因，PTEN基因參與多條細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的調(diào)控，現(xiàn)階段關(guān)于PTEN基因在心血管方面的研究正處于起步階段，主要集中在心肌肥大、心肌纖維化與心臟重構(gòu)、缺血再灌注損傷等方面，尤其是在缺血再灌注損傷方面的研究，越來越受到人們的關(guān)注。但是，目前對于PTEN基因許多方面的研究還不明了，如PTEN基因上、下游信號調(diào)節(jié)分子的作用尚不清楚，隨著研究的不斷深入，人們將會更清楚PTEN基因在心血管疾病防治中的作用，從而為開發(fā)研制新藥、尋求可能的基因治療手段提供嶄新的思路。

[1]Myers MP，Stolarov JP，Eng C，et al.PTEN，the tumor suppressor from human chromosome 10q23，is a dualspecificity phosphatase[J].Proc Nat Acad Sci USA，1997，94(17):90522－90571.

[2]Freeman DJ，Li AG，Wei G，et al.PTEN tumor suppressor regulates p53 protein levels and activity through phosphatase － dependent and independent mechanisms[J].Cancer Cell，2003，3(2):97 －99.

[3]Liu JL，Sheng XY，Hortobagyi ZK，et al.Nuclear PTEN－mediated growth suppression is independent of Akt down－ regulation[J].Mol Cell Biol，2005，25(14):62112 －62241.

[4]Chung JH，Eng C.Nuclear－cytoplasmic partitioning of phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome 10(PTEN)differentially regulates the cell cycle and apoptosis[J].Cancer Res，2005，65(18):80962 －81001.

[5]Krylova IN，Sablin EP，Moore J，et al.Structural analyses reveal phosphatidyl inositols as ligands for the NR5 orphan receptors SF － 1 and LRH － 1[J].Cell，2005，120(3):3432－3551.

[6]Ahn JY，Rong R，Liu X，et al.PIKE/nuclear PI3－kinase signaling mediates the antiapototic actions of NGF in the nucleus[J].EMBO J，2004，23(20):39952 －40061.

[7]Shen WH，Balajee AS，Wang J，et al.Essential role for nuclear PTEN in maintaining chromosomal integrity[J].Cell，2007，128(1):25 － 28.

[8]Dzimiri N，Al－Bahnasi K，Al－Halees Z.Myocardial hypertrophy is not a prerequisite for changes in early gene expression in left ventricular volume overload[J].Fundam Clin Pharmacol，2004，18(1):39 －44.

[9]Ruan H，Li J，Ren S，et al.Inducible and cardiac specific PTEN in－activation protects ischemia/reperfusion injury[J].J Mol Cell Cardiol，2009，46(2):193 －200.

[10]Wetzker R，Rommel C.Phosphoinositide 3－kinases as targets for therapeutic intervention[J].Curr Pharm Des，2004，10(16):1915－1922.

[11]江 夢，夏中元.參附注射液對糖尿病大鼠心肌缺血/再灌注損傷期間PTEN表達(dá)的影響[J].中國急救醫(yī)學(xué)，2008，28(10):914－916.

[12]Bouhidel O，Pons S，Souktani R，et al.Myocardial ischemic postconditioning against ischemia－reperfusion is impaired in ob/ob mice[J].Am J Physiol Heart Circ Physic，2008，295(4):H1580 － H1586.

[13]Siddall HK，Warrell CE，Yellon DM，et al.Ischemiareperfusion injury and cardioprotection:investigating PTEN，the phosphatase that negatively regulates PI3K，using a congenital model of PTEN haploinsufficiency[J].Basic Res Cardiol，2008，103(6):560 －568.

[14]Cai ZP，Shen Z，van Kaer L，et al.Ischemic preconditioning－induced cardioprotection is lost in mice with immunoproteasome subunit low molecular mass polypeptide－2 deficiency[J].FASEB J，2008，22(12):4248 －4257.

[15]Zhou YZ，Zhu SJ，Yu LJ，et al.PTEN negatively regulates isoproterenol－induced cardiac hypertrophy and effects of captopril on PTEN expression [J].Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi，2005，33(8):738 －742.

[16]Oudit GY，Sun H，Kerfant BG，et al.The role of phosphoinositide－3 kinase and PTEN in cardiovascular physiology and disease[J].J Mol Cell Cardiol，2004，37(2):449－471.

[17]張 捷，劉昌慧.纈沙坦對自發(fā)性高血壓大鼠心肌抑癌基因PTEN表達(dá)的影響[J].中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2004，9(9):988 －991.

[18]Schwartzbauer G，Robbins J.The tumor suppressor gene PTEN can regulate cardiac hypertrophy and survival[J].J Biol Chem，2001，276(38):35786－35793.

[19]Planavila A，Rodríguez － Calvo R，Palomer X，et al.Atorvastatin inhibits GSK－3 beta phosphorylation by cardiac hypertrophic stimuli[J].Biochim Biophys Acta，2008，1781(1－2):26－35.

[20]速曉華，李 剛.腫瘤抑制基因PTEN負(fù)性調(diào)控鼠心肌肥大[J].嶺南心血管病雜志，2007，13(4):291 －295.

[21]陳永清，趙連友.辛伐他汀逆轉(zhuǎn)左室肥厚的作用與抑癌基因PTEN表達(dá)的關(guān)系[J].高血壓雜志，2005，13(6):353－357.

[22]Jacobshagen C，Grüber M，Teucher N，et al.Celecoxib modulates hypertrophic signaling and prevents load－induced cardiac dysfunction[J].Eur J Heart Fail，2008，10(4):334－342.

[23]Tseng YT，Yano N，Rojan A，et al.Ontogeny of phosphoinositide 3－kinase signaling in developing heart:effect of acute beta－adrenergic stimulation[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol，2005，289(5):H1834 －H1842.

[24]Goetze S，Bungenstock A，Czupalla C，et al.Leptin induces endothelial cell migration through Akt，which is inhibited by PPAR gamma － ligands[J].Hypertension，2002，40(5):748 －754.

[25]Shen YH，Zhang L，Gan Y，et al.Up－regulation of PTEN(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten)mediates p38 MAPK stress signal－induced inhibition of insulin signaling.A cross－talk between stress signaling and insulin signaling in resistin－treated human endothelial cells[J].J Biol Chem，2006，281(12):7727－7736.