基于PK/PD原理優(yōu)化抗微生物藥的給藥方案

趙耀輝，楊帆（1.河北正定縣中醫(yī)院，石家莊市 050800；.華南農(nóng)業(yè)大學(xué)獸醫(yī)學(xué)院，廣州市 51064）

基于PK/PD原理優(yōu)化抗微生物藥的給藥方案

趙耀輝1＊，楊帆2（1.河北正定縣中醫(yī)院，石家莊市 050800；2.華南農(nóng)業(yè)大學(xué)獸醫(yī)學(xué)院，廣州市 510642）

＊主治醫(yī)師。研究方向：臨床藥學(xué)。電話：0311-88022716。E-mail：zyh958365@163.com

目前病原微生物的耐藥性已成為國(guó)內(nèi)、外學(xué)者們普遍關(guān)注的一個(gè)話題，而且新藥的研發(fā)速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于耐藥性的產(chǎn)生速度。一種抗微生物新藥經(jīng)過(guò)高成本和長(zhǎng)周期的漫長(zhǎng)研發(fā)及全面的臨床前評(píng)價(jià)后，往往在應(yīng)用于臨床不久就出現(xiàn)耐藥菌，而且研究已經(jīng)證實(shí)耐藥性能夠通過(guò)質(zhì)粒介導(dǎo)由一種病原微生物轉(zhuǎn)移到另一種病原微生物，這更引起了公共衛(wèi)生學(xué)家的恐慌。因此在微生物感染的臨床治療中，如果能夠利用藥動(dòng)學(xué)（Pharmacokinetics，PK）與藥效學(xué)（Pharmacodynamic，PD）原理，通過(guò)合理選擇藥物及優(yōu)化給藥方案來(lái)提高治療效果及降低（或防止）耐藥性的產(chǎn)生，意義將十分重大。本文就PK-PD同步模型、蒙特卡洛模擬（Monte Carlo Simulation，MCS）、群體中的PK-PD同步模型、防突變濃度及突變選擇窗理論等作一綜述。

1 確定臨床給藥方案的常用方法[1]

目前歐洲藥物評(píng)審組織（EMEA）及美國(guó)食品藥物管理局（FDA）所認(rèn)可的抗微生物藥的臨床給藥方案均是通過(guò)劑量滴定法（Dose-titration）或臨床試驗(yàn)法來(lái)確定的，這2種方法除了所使用的模型不同外（劑量滴定法以疾病感染動(dòng)物模型進(jìn)行給藥方案的確定，而臨床試驗(yàn)法則以臨床中發(fā)病個(gè)體進(jìn)行研究），其他均較相似。這些方法分析臨床的“滴定”終末點(diǎn)（如治療成功與失敗等）的典型范圍，進(jìn)而得出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著效應(yīng)的劑量方案，該劑量方案能夠達(dá)到臨床有效的治療目的。但是這些方法存在如下缺點(diǎn)：首先，這2種方法對(duì)抗微生物藥的劑量與效應(yīng)間關(guān)系的研究并不深入，而且方法所必需的平行設(shè)計(jì)缺乏敏感性，因此僅用臨床終末點(diǎn)區(qū)別2個(gè)不同給藥劑量的療效通常比較困難。其次，2種方法均以臨床有效為判定指標(biāo)，但實(shí)際上最佳給藥方案不但要達(dá)到臨床有效的目的，還應(yīng)能夠防止耐藥性的產(chǎn)生。

2 臨床給藥方案確定的新方法及新理論

2.1 PK-PD同步模型

長(zhǎng)久以來(lái)，臨床工作者通常以抗微生物藥在體外的靜態(tài)的最小抑菌濃度（MIC）值來(lái)確定該藥物的殺菌能力，但實(shí)際上抗微生物藥在機(jī)體內(nèi)與病原微生物間的相互作用要比體外靜止過(guò)程復(fù)雜得多，這是因?yàn)檫@一過(guò)程中涉及到機(jī)體、藥物與病原微生物間的“化療三角”關(guān)系。20世紀(jì)80年代以后，隨著研究的不斷深入，人們開(kāi)始認(rèn)識(shí)到利用PK-PD同步模型能夠定量闡明一定劑量下藥物所引起的藥理作用（效應(yīng)）隨時(shí)間變化的過(guò)程，并有助于分析患者個(gè)體間的藥效差異，從而能夠最終確定臨床治療的最佳給藥方案。

PK-PD同步模型將PK模型和PD模型聯(lián)系起來(lái)，能更清楚地揭示劑量-濃度-效應(yīng)關(guān)系及反應(yīng)時(shí)間過(guò)程?？刮⑸锼幍腜K-PD同步模型按數(shù)據(jù)獲得方式的不同可分為體外模型（in vitro model）、半體內(nèi)模型（ex vivo model）和體內(nèi)模型（in vivo model）。體外模型一般是先通過(guò)蠕動(dòng)泵將代表不同隔室的細(xì)菌培養(yǎng)液聯(lián)接起來(lái)，然后在代表感染部位的隔室中接種細(xì)菌（模擬感染過(guò)程）并在相應(yīng)隔室內(nèi)給藥，感染部位隔室后多有1個(gè)或多個(gè)0.22 μm的濾膜，細(xì)菌因?yàn)V膜的過(guò)濾作用只停留在感染部位，而藥物會(huì)通過(guò)蠕動(dòng)泵提供的動(dòng)力從給藥室到達(dá)各個(gè)隔室并透過(guò)濾膜進(jìn)入感染室，這樣在不同時(shí)間點(diǎn)對(duì)感染室采樣，然后進(jìn)行細(xì)菌計(jì)數(shù)及藥物含量測(cè)定就會(huì)得到藥物濃度-效應(yīng)-時(shí)間的關(guān)系；體內(nèi)模型則是通過(guò)在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體內(nèi)預(yù)先埋植組織籠，然后在組織籠內(nèi)接種細(xì)菌，再按一定方式給藥，之后于不同時(shí)間點(diǎn)采集組織液進(jìn)行細(xì)菌計(jì)數(shù)及藥物含量測(cè)定，進(jìn)而得到藥物濃度-效應(yīng)-時(shí)間關(guān)系；而半體內(nèi)模型則于組織籠埋植成功后，不接種細(xì)菌，直接給藥，然后定點(diǎn)采集組織液，用該組織液于體外進(jìn)行抑菌試驗(yàn)，同時(shí)測(cè)得不同時(shí)間點(diǎn)組織液中藥物濃度，進(jìn)而得到藥物濃度-效應(yīng)-時(shí)間關(guān)系。

Nolting等于1996年首次建立了體外PK-PD同步模型來(lái)研究哌拉西林對(duì)大腸桿菌的抗菌效果，結(jié)果顯示經(jīng)修正的Emax模型是該藥的最佳藥效學(xué)指標(biāo)，且該藥對(duì)大腸桿菌的最大殺菌半衰期是25 min。試驗(yàn)認(rèn)為增加哌拉西林的給藥次數(shù)能夠更有效地治療大腸桿菌感染。2002年，Komatsu等[2]利用β-內(nèi)酰胺類藥物的Ⅰ期臨床藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)，并結(jié)合美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化委員會(huì)（NCCLS）公布的細(xì)菌MIC折點(diǎn)值，計(jì)算了β-內(nèi)酰胺類藥物的TAM值（血藥濃度高于MIC時(shí)間占給藥間隔的百分?jǐn)?shù)，%）。研究者進(jìn)一步以TAM大于40%為有效治愈指標(biāo)分析了腸桿菌和葡萄球菌感染的常見(jiàn)治療方案。Slavik等[3]則介紹了非腸道給藥的感染治療中如何應(yīng)用PK-PD同步模型對(duì)不同種類的抗微生物藥進(jìn)行給藥方案的優(yōu)化。de la Pe?a等[4]建立了一個(gè)半體內(nèi)PK-PD同步模型來(lái)研究頭孢克洛對(duì)4種不同細(xì)菌（大腸桿菌、黏膜炎莫拉菌、流感嗜血桿菌和肺炎鏈球菌）的殺菌效果。試驗(yàn)中研究者將以上4種菌株分別暴露在服用頭孢克洛后不同時(shí)間點(diǎn)采集到的組織細(xì)胞間液中，獲得細(xì)胞間液中藥物的殺菌曲線。研究者還應(yīng)用這一模型比較了不同給藥方案的治療效果，結(jié)果證明頭孢克洛每日3次的給藥方案治療效果最佳。Sato等[5]分析了多種抗生素對(duì)不同病原微生物的殺菌動(dòng)力學(xué)特性，獲得了這些藥物的動(dòng)態(tài)PD參數(shù)及不同病原微生物在不同抗生素聯(lián)用作用下的生長(zhǎng)速率，他們進(jìn)一步分析了各種藥物的PD特性與動(dòng)態(tài)PD參數(shù)及生長(zhǎng)速率間的內(nèi)在聯(lián)系，最終制定了可以預(yù)測(cè)抗生素PD特性的新標(biāo)準(zhǔn)。史慧卿等[6]則從基本理論、建立方法及應(yīng)用價(jià)值等3方面對(duì)PK-PD同步模型進(jìn)行了詳細(xì)綜述。文章認(rèn)為PK-PD同步模型在指導(dǎo)臨床用藥、新藥療效預(yù)測(cè)、手性藥物作用效應(yīng)預(yù)測(cè)、藥物相互作用結(jié)果預(yù)測(cè)、藥物作用機(jī)制及藥物耐受機(jī)制研究等方面均能起到巨大作用。

2.2 MCS

傳統(tǒng)的PK-PD同步模型，雖考慮了藥物濃度隨時(shí)間的持續(xù)變化，但未將不同個(gè)體對(duì)藥物處置過(guò)程的差異及不同患者所感染細(xì)菌的敏感性差異考慮進(jìn)去，因此利用該法制訂的給藥方案往往只對(duì)個(gè)體有效，不能保證對(duì)所有患者群體都有效。MCS是一種基于“隨機(jī)數(shù)”的計(jì)算方法，該方法通過(guò)隨機(jī)產(chǎn)生符合某一藥物藥動(dòng)學(xué)參數(shù)分布的數(shù)據(jù)和細(xì)菌對(duì)該藥物敏感性的數(shù)據(jù)后，以這些數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)計(jì)算出能夠代表該藥效應(yīng)指標(biāo)的PK-PD指數(shù)值，最后通過(guò)統(tǒng)計(jì)該指數(shù)值的達(dá)標(biāo)率來(lái)判斷該給藥方案的治療效果。該方法既考慮了不同個(gè)體對(duì)藥物處置過(guò)程的差異，又考慮了病原微生物對(duì)藥物敏感性的差異，并可以通過(guò)多次模擬（5 000次或10 000次，甚至更多次）來(lái)提高預(yù)測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性。MCS在建模數(shù)據(jù)選用充足的情況下能夠保證所有患者群體的有效治療。

MCS的過(guò)程是先對(duì)患者所感染病原微生物進(jìn)行藥敏試驗(yàn)，選擇出敏感藥物并得出該微生物對(duì)該藥物的敏感性差異分布（表現(xiàn)為MIC值的差異），再收集該藥物在不同個(gè)體內(nèi)的PK參數(shù)差異分布，該差異一般以PK參數(shù)（平均值±SD）來(lái)表示，PK參數(shù)則包括：藥-時(shí)曲線下面積（AUC）、峰濃度（Cmax）等，之后再利用計(jì)算機(jī)程序隨機(jī)產(chǎn)生符合以上分布的PK參數(shù)及MIC值，進(jìn)行多次模擬，最終計(jì)算并統(tǒng)計(jì)出PK-PD指數(shù)達(dá)標(biāo)率，進(jìn)而獲得對(duì)群體有效的給藥方案。而有效治愈指標(biāo)則通過(guò)前面介紹的體內(nèi)、半體內(nèi)或體外PK-PD同步試驗(yàn)獲得。

2001年，Ambrose等[7]最先在學(xué)術(shù)會(huì)議上公布了利用MCS進(jìn)行抗微生物藥治療效果評(píng)價(jià)的研究。該研究比較了哌拉西林/三唑巴坦（P-T）和頭孢吡肟（PIM）對(duì)抗產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的腸桿菌感染的療效。P-T的給藥方案為每隔4 h或6 h口服3.375 g，PIM的給藥方案則是每隔12 h口服2 g。模擬結(jié)果顯示：每隔4 h或6 h口服3.375 g P-T的治愈率分別為88.9%和75.3%，而PIM的治愈率則為99.4%。Ambrose等[8]還應(yīng)用MCS比較了不同的時(shí)間依賴性藥物在口服給藥方案下的治療效果，研究中比較了阿莫西林/克拉維酸的2種不同給藥方案：每隔8 h口服500 mg和每隔12 h口服875 mg。模擬結(jié)果表明：不論是對(duì)肺炎鏈球菌感染的治療，還是對(duì)流感嗜血桿菌感染的治療，前一給藥方案的治療效果均高于后者。2003年，Ambrose等[9]又利用MCS研究了加替沙星在肺炎鏈球菌感染的老年患者中的給藥方案，研究結(jié)果顯示65歲以上患者每日服用200 mg加替沙星與每日服用400 mg加替沙星相比，AUC0～24大于或等于60～70 mg·h·L－1的概率會(huì)更高，而且劑量減少并未影響療效，因此提示老年患者服用加替沙星治療肺炎鏈球菌感染時(shí)，可以適當(dāng)降低給藥劑量。Yanagihara等[10]對(duì)獲得性肺炎患者進(jìn)行了類似的研究，結(jié)果同樣表明老年患者在治療中可以適當(dāng)降低給藥劑量。Kameda等[11]利用MCS優(yōu)化了比安培南在兒科患者中的給藥方案，研究結(jié)果表明體質(zhì)量為20 kg的肺炎鏈球菌和銅綠假單胞菌感染患兒所需的亞胺培南給藥劑量分別為5、10 mg·kg－1，每日2次。2009年6月，楊帆[12]于國(guó)內(nèi)首次報(bào)道了MCS在給藥方案優(yōu)化方面的實(shí)驗(yàn)性文章。文中詳細(xì)介紹了進(jìn)行MCS常用軟件Crystal ball?的使用方法，并以米諾環(huán)素為例分析了解脲脲原體感染的給藥方案，結(jié)論為米諾環(huán)素在靜滴給藥途徑下按50、100、200 mg劑量給藥均能達(dá)到較好的治療效果，但考慮到四環(huán)素類藥物的毒副作用和治療成本等問(wèn)題，推薦按50 mg劑量靜滴給藥。

2.3 群體中的PK-PD同步模型

前面已經(jīng)提到：不同患者因?yàn)樯砑安±硪蛩氐牟町悾ㄈ缒挲g、性別、體質(zhì)量、疾病狀況等），對(duì)同一藥物的處置過(guò)程差別巨大。如果能夠依據(jù)不同患者生理及病理因素的差異來(lái)優(yōu)化個(gè)體給藥方案，將具有深遠(yuǎn)意義，因此有人提出利用群體PK-PD同步模型來(lái)制訂給藥方案。該模型包括2部分：群體藥動(dòng)學(xué)（Population Pharmacokinetic，PPK）和群體藥效學(xué)（Population Pharmacodynamic，PPD）。PPK研究藥物動(dòng)力學(xué)特性中存在的變異性，即給予標(biāo)準(zhǔn)劑量藥物時(shí)患者個(gè)體之間血藥濃度的變異性，定量考察患者群體中藥物濃度的決定因素，即群體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，包括群體典型值、固定效應(yīng)參數(shù)、個(gè)體間變異、個(gè)體自身變異等[13]。PPD是將藥效學(xué)模型與群體統(tǒng)計(jì)分析模型結(jié)合，通過(guò)血藥濃度和藥物效應(yīng)的監(jiān)測(cè)，研究群體中藥物療效與體內(nèi)藥物濃度的量化關(guān)系。

Kuti等[14]將MCS與PPK結(jié)合起來(lái)研究了哌拉西林/三唑巴坦對(duì)抗銅綠假單胞菌的藥效學(xué)特征。Corvaisier等[15]利用PPK原理研究了乙胺嘧啶和磺胺多辛對(duì)幼兒先天性弓形蟲(chóng)病的治療效果。研究結(jié)果表明乙胺嘧啶（1.25 mg·kg－1，每日2次）和磺胺多辛（25 mg·kg－1，每日2次）連用10 d治療效果顯著。Mouton等[16]將MCS和PPK結(jié)合起來(lái)制訂了BAL9141（一種新的頭孢菌素類藥物）的給藥方案：750 mg，q12 h。Pea等[17]利用PPK原理制訂了替考拉寧在急性白細(xì)胞過(guò)多癥患者的最佳給藥方案：第1天分別給予12 mg·kg－1和6 mg·kg－1負(fù)荷劑量的替考拉寧（間隔12 h），第2天再分別給予9 mg·kg－1和6 mg·kg－1負(fù)荷劑量的替考拉寧（間隔12 h），隨后保持每12 h給予6 mg·kg－1的維持劑量。Landersdorfer等[18]利用群體PK-PD同步模型研究了氟氯西林對(duì)葡萄球菌的藥效學(xué)折點(diǎn)。de Gatta等[19]則利用群體PK-PD同步模型制訂了萬(wàn)古霉素在不同惡性血液病患者中的最佳給藥方案：肌酐清除率小于60 mL·min－1、介于60至120 mL·min－1及大于120 mL·min－1的不同患者所需的萬(wàn)古霉素劑量分別為1 500、3 000、4 000 mg·d－1。從以上可知PPK能夠?qū)⒛挲g、性別、體質(zhì)量、疾病狀況等相關(guān)因素對(duì)藥物PK和PD過(guò)程的影響量化，進(jìn)而能夠針對(duì)處于不同生理及病理狀態(tài)下的患者實(shí)施更科學(xué)的個(gè)體化給藥。

2.4 防突變濃度及突變選擇窗理論

傳統(tǒng)理論認(rèn)為細(xì)菌長(zhǎng)期暴露在亞抑菌濃度的抗微生物藥下容易產(chǎn)生耐藥性。但在1999年，Dong等最先提出了一個(gè)不同的理論，該理論認(rèn)為抗微生物藥在殺滅病原菌過(guò)程中存在一個(gè)防突變濃度（Mutant Prevention Concentration，MPC），該濃度高于MIC值。在該濃度以上細(xì)菌不容易產(chǎn)生耐藥性，但一旦藥物濃度介于MIC與MPC之間時(shí)，細(xì)菌極易產(chǎn)生耐藥性。Dong等[20]進(jìn)一步將該濃度范圍定義為突變選擇窗（Mutant Selection Window，MSW），并提出選擇指數(shù)的概念（Selection Index，SI，SI＝MPC/MIC）。該理論認(rèn)為藥物的SI越小，其防突變能力越強(qiáng)。自MPC及MSW理論提出以來(lái)，許多研究者積極開(kāi)展了體外（in vitro）、半體內(nèi)（ex vivo）及體內(nèi)（in vivo）試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證該理論，并試圖通過(guò)該理論制訂出更合理的給藥方案以降低耐藥性的發(fā)生。

目前關(guān)于濃度依賴性藥物氟喹諾酮（FQNs）的MPC和MSW的研究較多，這些研究主要集中在分枝桿菌、肺炎鏈球菌和銅綠假單胞菌中及對(duì)該理論的更深入探討上。2003年，Zhao等[21]經(jīng)測(cè)定得出氟喹諾酮類新藥加雷沙星（BMS-284756）對(duì)2株金黃色葡萄球菌臨床分離株的MPC值分別為0.3、0.2 μg·mL－1，同時(shí)研究中也比較了其它FQNs對(duì)這2株菌的MPC值，結(jié)果如下：環(huán)丙沙星為4、3 μg·mL－1；左氧氟沙星均為2 μg·mL－1；加替沙星均為0.5 μg·mL－1。以上結(jié)果顯示加雷沙星的MPC遠(yuǎn)低于其它FQNs。早在2003年，Drlica等[22]就提出可以通過(guò)聯(lián)合給藥來(lái)減小或關(guān)閉MSW，即通過(guò)聯(lián)合用藥降低MPC值，當(dāng)MPC值降到與MIC值相等時(shí)即達(dá)到了關(guān)閉MSW的目的。這也可能是因?yàn)閹追N作用機(jī)制不同的藥物，在臨床安全劑量下單方使用時(shí)雖難以維持血藥濃度持續(xù)高于MPC值，但聯(lián)用后不同時(shí)間血藥濃度出現(xiàn)疊加，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)血藥濃度持續(xù)高于MPC的目的，并最終降低對(duì)耐藥菌的選擇。2007年，Goessens等[23]首次測(cè)定了時(shí)間依賴性抗微生物藥（頭孢他啶）對(duì)陰溝腸桿菌的MPC值，并應(yīng)用MSW與MPC理論研究了頭孢他啶的不同給藥方案對(duì)陰溝腸桿菌耐藥性的影響，結(jié)果表明頭孢他啶每日的給藥劑量處于12～25 mg·kg－1之間及50～100 mg·kg－1之間時(shí)，陰溝腸桿菌最易產(chǎn)生耐藥性。該研究表明時(shí)間依賴性抗微生物藥也可以通過(guò)MSW和MPC理論來(lái)優(yōu)化給藥方案。

3 應(yīng)用PK/PD原理優(yōu)化臨床給藥方案的局限性

首先，應(yīng)用PK/PD原理優(yōu)化臨床給藥方案需要先確定能夠代表藥物療效（臨床有效及細(xì)菌學(xué)有效——能防止耐藥性產(chǎn)生）的最佳PK-PD指標(biāo)及該指標(biāo)的折點(diǎn)值，這些一般是通過(guò)體外、半體內(nèi)和體內(nèi)試驗(yàn)獲得的。體外試驗(yàn)雖簡(jiǎn)單，但并未考慮機(jī)體自身的抵抗力；半體內(nèi)試驗(yàn)相對(duì)簡(jiǎn)單，但仍不能完全反映藥物在機(jī)體內(nèi)與病原菌間的相互作用；體內(nèi)試驗(yàn)得出的折點(diǎn)值最可信，但該方法也最難建立。而且隨著抗微生物藥的不斷應(yīng)用，最佳PK-PD指標(biāo)折點(diǎn)值也會(huì)發(fā)生相應(yīng)的變化，這一點(diǎn)也是要考慮的。

其次，機(jī)體內(nèi)胃腸道中均存在著一定數(shù)量的有益共生菌，但當(dāng)一些生物利用率低的藥物以口服形式給藥時(shí)，這些共生菌必然會(huì)受到影響：腸道共生菌在這些藥物的持續(xù)作用下必然會(huì)產(chǎn)生耐藥性，并有可能逐步將相關(guān)耐藥基因傳遞給病原菌，從而引起病原微生物的耐藥。因此，如何應(yīng)用PK/PD原理制訂出既對(duì)病原菌感染的治療有益，又對(duì)腸道共生菌無(wú)害的給藥方案，這一點(diǎn)還需進(jìn)一步研究。目前一般的建議是，口服生物利用度過(guò)低或主要經(jīng)膽汁以藥物原型或具有抗菌活性的代謝物形式排泄的抗微生物藥，盡量不要通過(guò)口服形式給藥。

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