帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛對肺癌根治術(shù)患者細(xì)胞免疫功能的影響

陳忠華，蔣宗明，鄭羨河，張昌鋒，胡雙燕，樊菊美（浙江紹興市人民醫(yī)院麻醉科，紹興市 312000）

帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛對肺癌根治術(shù)患者細(xì)胞免疫功能的影響

陳忠華＊，蔣宗明，鄭羨河，張昌鋒，胡雙燕，樊菊美（浙江紹興市人民醫(yī)院麻醉科，紹興市 312000）

目的：研究帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛對肺癌患者圍術(shù)期細(xì)胞免疫功能的影響。方法：40例擇期全麻下行肺癌根治術(shù)患者隨機(jī)分為2組，Ⅰ組患者麻醉誘導(dǎo)前30 min靜脈給予帕瑞昔布鈉40 mg（稀釋為5 mL）；Ⅱ組麻醉誘導(dǎo)前30 min靜脈給予生理鹽水5 mL，2組患者手術(shù)結(jié)束前10 min靜脈給予帕瑞昔布鈉40 mg（稀釋為5 mL）后均接PCIA（病人自控靜脈鎮(zhèn)痛）泵給予芬太尼鎮(zhèn)痛。于麻醉前（T0），手術(shù)開始后2 h（T1），術(shù)后24 h（T2）、48 h（T3）、120 h（T4）5個時間點用流式細(xì)胞儀檢測T淋巴細(xì)胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+）及自然殺傷（NK）細(xì)胞。結(jié)果：與麻醉前比較，2組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+在T1、T2、T3時和NK細(xì)胞在T1、T2、T3、T4時均明顯降低（P＜0.05）。與Ⅱ組比較，Ⅰ組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+在T2、T3時和NK細(xì)胞在T2、T3、T4時下降幅度較小（P＜0.05）。結(jié)論：帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛能改善肺癌患者圍術(shù)期的細(xì)胞免疫功能。

帕瑞昔布鈉；超前鎮(zhèn)痛；細(xì)胞免疫

腫瘤患者術(shù)前常存在不同程度的免疫功能紊亂，手術(shù)創(chuàng)傷、術(shù)后疼痛以及臨床常用的阿片類藥物均可抑制機(jī)體免疫功能[1]。腫瘤患者免疫功能低下可引起術(shù)后感染及殘余腫瘤細(xì)胞生長、擴(kuò)散。因此，術(shù)后盡早恢復(fù)免疫功能可改善患者預(yù)后。有效的術(shù)后鎮(zhèn)痛、減少阿片類藥物的使用均可改善患者免疫功能，促進(jìn)患者預(yù)后。超前鎮(zhèn)痛是圍術(shù)期鎮(zhèn)痛的一個新概念，指傷害性刺激作用于機(jī)體之前采取措施，防止外周和中樞神經(jīng)的敏感化，達(dá)到減少或消除傷害性刺激引起的疼痛[2]。目前關(guān)于局部麻醉藥和阿片類藥物超前鎮(zhèn)痛的研究較多，而非甾體類抗炎藥研究較少[3]。本研究探討帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛對肺癌患者圍術(shù)期細(xì)胞免疫功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院2009年3～10月40例擇期行肺癌根治術(shù)患者，術(shù)者為同一組醫(yī)師。術(shù)前大都經(jīng)胸片和CT診斷，其中經(jīng)纖維支氣管鏡活檢證實12例。病理類型：鱗狀細(xì)胞癌17例，腺癌12例，腺鱗癌4例，小細(xì)胞癌5例，大細(xì)胞癌2例。手術(shù)時間120～210 min，出血量100～400 mL，術(shù)中未輸血。手術(shù)方法：肺葉切除21例，肺段切除9例，肺楔形切除8例，左全肺切除2例。排除標(biāo)準(zhǔn)：圍術(shù)期需輸血、支氣管哮喘、美國麻醉師協(xié)會（ASA）分級Ⅲ級以上、對非甾體類藥物過敏、充血性心力衰竭（美國紐約心臟病協(xié)會（NYHA）分級2～4級）、急性胃腸出血或急性胃十二指腸潰瘍史、凝血時間異常（國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）大于1.5）、肝功能損傷（Child-Pugh評分大于9分）、術(shù)前3 d使用非甾體類抗炎藥和喹諾酮類抗生素等。入選病例隨機(jī)分為Ⅰ、Ⅱ組，每組20例。Ⅰ組于麻醉誘導(dǎo)前30 min經(jīng)靜脈給予帕瑞昔布鈉40 mg（稀釋為5 mL）。Ⅱ組于麻醉誘導(dǎo)前30 min靜脈給予生理鹽水5 mL。2組患者手術(shù)結(jié)束前10 min靜脈給予帕瑞昔布鈉40 mg（稀釋為5 mL）后均接PCIA（病人自控靜脈鎮(zhèn)痛）泵給予芬太尼鎮(zhèn)痛。2組PCIA藥物為芬太尼10 μg·kg－1，用生理鹽水稀釋為100 mL，輸注速率2 mL·h－1，PCIA劑量0.5 mL，鎖定時間15 min。

1.2 麻醉方法

術(shù)前訪視患者，禁食10 h以上，禁飲4 h，無術(shù)前用藥?；颊呷胧中g(shù)室后開放患肺對側(cè)上肢靜脈，16 G穿刺輸液，給予乳酸鈉林格注射液500 mL（20～25 min滴完），靜脈緩慢依次注射咪達(dá)唑侖0.05 mg·kg－1，芬太尼4.0 μg·kg－1，丙泊酚1.0～1.5 mg·kg－1，羅庫溴銨0.9 mg·kg－1；給予羅庫溴銨約100 s后進(jìn)行雙腔氣管插管；經(jīng)纖維支氣管鏡校正后完成固定氣管導(dǎo)管（女性35F，男性37F），采用Drager麻醉機(jī)（德國Drager醫(yī)療器械公司）控制通氣，術(shù)中行單肺通氣，調(diào)節(jié)潮氣量8～10 mL·kg－1，呼吸頻率12～14次·min－1，吸呼比1∶2，維持呼氣末二氧化碳分壓（ETCO2）于32～36 mmHg，調(diào)整氧流量2 L·min－1，連接腦電雙頻指數(shù)（BIS）監(jiān)測儀（美國Aspect Medical Systems公司），BIS值維持于40～60。術(shù)中持續(xù)吸入七氟烷、泵注瑞芬太尼及異丙酚維持麻醉與鎮(zhèn)痛，間斷追加羅庫溴銨維持肌松。

1.3 標(biāo)本采集與測定

分別于麻醉前（T0）、手術(shù)開始后2 h（T1）、術(shù)后24 h（T2）、48 h（T3）、120 h（T4）5個時間點抽外周靜脈血10 mL用FACS流式細(xì)胞儀（美國BD公司）檢測T淋巴細(xì)胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+）及自然殺傷（NK）細(xì)胞（單克隆抗體由美國BD公司提供）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較

2組患者年齡、身高、體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、手術(shù)時間、術(shù)中出血量比較以及患者的手術(shù)方式、病理類型、術(shù)前肺功能指標(biāo)和血流動力學(xué)參數(shù)對比，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。一般資料比較見表1。

表1 一般資料比較（±s ，n＝20）Tab 1 Comparison of patients’general information（ ±s ，n＝20）

表1 一般資料比較（±s ，n＝20）Tab 1 Comparison of patients’general information（ ±s ，n＝20）

項目男/女年齡/歲身高/cm體質(zhì)量/kg BMI/kg·m-2手術(shù)時間/min出血量/mLⅠ組（n＝20）15/5 68.8±11.7 172.3±6.5 67.6±10.3 22.5±2.3 156±33 255±45Ⅱ組（n＝20）16/4 69.7±11.4 169.8±6.6 66.4±10.7 22.9±1.9 158±36 265±50

2.2 2組T淋巴細(xì)胞亞群及NK細(xì)胞比較

2組患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+和NK細(xì)胞于T1、T2、T3較T0降低（P＜0.05）；CD3+、CD4+、CD4+/CD8+至T4時已恢復(fù)至T0水平，而NK細(xì)胞仍未恢復(fù)（P＜0.05）。與Ⅱ組比較，Ⅰ組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+在T2、T3時和NK細(xì)胞在T2、T3、T4時下降幅度較?。≒＜0.05）。2組各時間點CD8+差異無統(tǒng)計學(xué)意義。2組各時間點T淋巴細(xì)胞亞群及NK細(xì)胞比較見表2。

表2 2組各時間點T淋巴細(xì)胞亞群及NK細(xì)胞比較（±s，n＝20）Tab 2Comparison of T-lymphocyte subsets and natural killer cells at each time point in two group（±s，n＝20）

表2 2組各時間點T淋巴細(xì)胞亞群及NK細(xì)胞比較（±s，n＝20）Tab 2Comparison of T-lymphocyte subsets and natural killer cells at each time point in two group（±s，n＝20）

與T0比較：＊P＜0.05；與Ⅱ組比較：#P＜0.05vs.at T0：＊P＜0.05；vs.groupⅡ：#P＜0.05

T0T1T2T3T4指標(biāo)CD3+/%CD4+/%CD8+/%CD4+/CD8+NK細(xì)胞/%組別Ⅰ組Ⅱ組Ⅰ組Ⅱ組Ⅰ組Ⅱ組Ⅰ組Ⅱ組Ⅰ組Ⅱ組54.19±5.27 54.46±6.08 35.34±4.55 35.22±4.08 27.36±3.36 27.23±3.25 1.29±0.14 1.29±0.13 13.21±1.92 13.16±1.86 48.68±6.75＊47.53±5.84＊31.26±4.41＊30.24±3.84＊26.64±3.42 26.82±2.95 1.17±0.13＊1.13±0.13＊11.44±1.52＊11.12±1.46＊45.33±6.13＊#39.48±4.86＊29.63±3.96＊#24.37±4.26＊27.32±3.34 27.64±2.89 1.08±0.12＊#0.88±0.13＊10.87±1.32＊#9.03±1.27＊46.76±5.26＊#40.26±6.77＊30.49±4.73＊#25.43±3.89＊27.46±4.03 27.36±3.18 1.11±0.18＊#0.93±0.12＊11.13±1.54＊#9.23±1.52＊53.45±5.48 52.79±5.39 34.23±4.11 33.88±5.36 27.03±3.17 27.63±3.67 1.27±0.13 1.22±0.16 11.52±1.88＊#10.08±1.74＊

3 討論

非甾體類抗炎藥通過抑制外周、中樞神經(jīng)系統(tǒng)環(huán)氧合酶（Cyclooxygenase，COX）而抑制前列腺素（Prostaglandins，PGs）產(chǎn)生，具有鎮(zhèn)痛和抗炎作用。COX-1在外周和中樞均有表達(dá)，而COX-2主要分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，但疼痛、炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子和生長因子等上調(diào)COX-2后可成為外周產(chǎn)生PGs的主要酶，術(shù)前給予選擇性COX-2抑制劑主要通過中樞COX-2來發(fā)揮鎮(zhèn)痛效果[4，5]。本研究中使用的選擇性COX-2抑制劑帕瑞昔布鈉，是伐地昔布的酰胺前體化合物，靜注后可迅速被肝臟羧酸酯酶水解成伐地昔布，阻斷花生四烯酸合成PGs而發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛作用，對COX-2的抑制作用是COX-1的28 000倍[6]。帕瑞昔布靜脈注射后7～13 min出現(xiàn)可感知的止痛作用，23～39 min產(chǎn)生具有臨床意義的止痛，2 h內(nèi)達(dá)到最大效果。

T淋巴細(xì)胞在免疫應(yīng)答、免疫調(diào)節(jié)中擔(dān)當(dāng)重要角色[7]。CD3+代表細(xì)胞免疫的總體水平，包括外周所有的成熟T淋巴細(xì)胞；成熟T淋巴細(xì)胞可分為CD4+和CD8+2個亞群，CD4+可協(xié)助B細(xì)胞產(chǎn)生抗體和輔助其它細(xì)胞參與免疫應(yīng)答，為輔助T淋巴細(xì)胞；CD8+可抑制B細(xì)胞產(chǎn)生抗體和抑制其它細(xì)胞的免疫功能，CD4+/CD8+降低提示免疫功能低下，是疾病惡化和預(yù)后不良的重要標(biāo)志。NK細(xì)胞具有廣譜的抗腫瘤作用，下降表示機(jī)體免疫功能受到抑制。本研究結(jié)果表明，肺癌根治術(shù)患者T淋巴細(xì)胞亞群和NK細(xì)胞的數(shù)量在手術(shù)開始后2 h下降，術(shù)后24 h達(dá)最低，術(shù)后48 h有所回升，至術(shù)后120 h T淋巴細(xì)胞亞群的數(shù)量接近麻醉前水平，而NK細(xì)胞的數(shù)量仍未完全恢復(fù)，這與Ng CS等[8]的報道基本一致。

雖然手術(shù)創(chuàng)傷可以引起患者細(xì)胞免疫功能的抑制，但手術(shù)后疼痛對機(jī)體免疫功能的影響也不容忽視。Estes S等[9，10]的研究發(fā)現(xiàn)，疼痛可引起大鼠NK細(xì)胞活性明顯降低，從而導(dǎo)致大鼠在未用鎮(zhèn)痛藥的手術(shù)組肺部腫瘤細(xì)胞的滯留率明顯增加；而使用小劑量氯胺酮鎮(zhèn)痛的大鼠，其肺部腫瘤細(xì)胞滯留率明顯降低，從而使手術(shù)所致腫瘤轉(zhuǎn)移降低。Wang ZY等[11]研究認(rèn)為，圍術(shù)期使用COX抑制劑對機(jī)體免疫功能有保護(hù)作用。本研究結(jié)果顯示，Ⅰ組患者使用帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛，其免疫學(xué)指標(biāo)在術(shù)后24、48、120 h明顯好于Ⅱ組，提示帕瑞昔布超前鎮(zhèn)痛在術(shù)后早期對機(jī)體免疫功能可能有保護(hù)作用。

總之，帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛能改善肺癌根治術(shù)患者圍術(shù)期的細(xì)胞免疫功能，但其具體用法、用量及作用機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。

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Effects of Preemptive Analgesia with Parecoxib Sodium on Cellular Immune Function in Patients Undergoing Radical Resection of Lung Carcinoma

CHEN Zhong-hua，JIANG Zong-ming，ZHENG Xian-he，ZHANG Chang-feng，HU Shuang-yan，F(xiàn)AN Ju-mei
（Dept.of Anesthesiology，Shaoxing Municipal People’s Hospital of Zhejiang Province，Shaoxing 312000，China）

OBJECTIVE：To study the effects of preemptive analgesia with parecoxib sodium on cellular immune function in patients undergoing radical resection of lung carcinoma.METHODS：Forty patients undergoing selective radical resection of lung carcinoma were randomly divided into two groups.GroupⅠ were injected with 40 mg parecoxib sodium（diluted to 5 mL）and groupⅡwere injected with 5 mL normal saline 30 min before anesthesia induction.Then both groups were injected with 40 mg parecoxib sodium（diluted to 5 mL）10 min before completing operation and

PCIA with fentanyl.T-lymphocyte subsets（CD3+，CD4+，CD8+）and natural killer cells were measured by flow cytometry at five time points，i.e.before anesthesia induction（T0），at 2 h after incision（T1），24 h（T2），48 h（T3）and 120 h（T4）after operation.RESULTS：Compared with T0，the values of CD3+，CD4+，CD4+/CD8+at T1，T2，T3and natural killer cells at T1，T2，T3，T4decreased in both groups（P＜0.05）.The decrease of CD3+，CD4+，CD4+/CD8+at T2，T3and natural killer cells at T2，T3，T4in groupⅠ were less than those in groupⅡ（P＜0.05）.CONCLUSION：Preemptive analgesia with parecoxib sodium can improve the cellular immune function in patients undergoing radical resection of lung carcinoma.

Parecoxib sodium；Preemptive analgesia；Cellular immunity

R971+.2；R734.2

A

1001-0408（2010）42-3998-03

＊副主任醫(yī)師，碩士。研究方向：臨床麻醉與危重病醫(yī)學(xué)。電話：0575-88229212。E-mail：qcma@zeldawear.com

2010-02-28

2010-04-02）