Th22細(xì)胞的研究進(jìn)展①

劉 昀 吳長(zhǎng)有 (中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)教研室,廣州 510080)

Th22細(xì)胞是最近發(fā)現(xiàn)的CD4+T細(xì)胞功能亞群,表達(dá)CCR6、CCR4和 CCR10,產(chǎn)生 IL-22和 IL-13,但是不產(chǎn)生 IFN-γ、IL-4和 IL-17,是獨(dú)立于 Th1、Th2和Th17的細(xì)胞亞群。IL-6和TNF能夠誘導(dǎo)初始CD4+T細(xì)胞向Th22細(xì)胞分化。TGF-β抑制Th22的分化。加入IL-1β后,誘導(dǎo)同時(shí)產(chǎn)生IL-17和IL-22的Th17細(xì)胞。AHR的激動(dòng)劑可以促進(jìn)Th22細(xì)胞的分化,而抑制Th17細(xì)胞的分化。Th22細(xì)胞主要參與皮膚的自穩(wěn)調(diào)節(jié)和病理狀態(tài)。在正常情況下,與其他細(xì)胞亞群互相調(diào)控,使機(jī)體處于平衡狀態(tài)。在此擬就Th22的分化及功能做一綜述。

1 IL-22的生物學(xué)特征和功能

2000年,Renauld等[1]用 IL-9刺激小鼠BW5147T淋巴瘤細(xì)胞后,發(fā)現(xiàn)其表達(dá)一種新的細(xì)胞因子,由于它與抗炎和免疫抑制因子IL-10二級(jí)結(jié)構(gòu)非常相似,被命名為IL-TIF(Interleukin-10-related T cell-derived inducible factor),即“IL-10相關(guān)的T細(xì)胞衍生的可誘導(dǎo)因子”。隨后,兩個(gè)實(shí)驗(yàn)室同時(shí)鑒定出人的IL-TIF,重命名為白細(xì)胞介素22[2]。

IL-22在皮膚的防御中起著重要的作用。IL-22可以誘導(dǎo)β-抗菌肽2,3以及S100A7、S100A8、S100A9的生成。β-抗菌肽可以殺死細(xì)菌、病毒、真菌,激活肥大細(xì)胞和趨化未成熟DC細(xì)胞和記憶T細(xì)胞至傷口部位。S100A7、S100A8、S100A9也可以保護(hù)皮膚,防止病原入侵。IL-22還抑制角質(zhì)細(xì)胞的分化和加強(qiáng)角質(zhì)細(xì)胞的游走能力,使這些細(xì)胞形成一道防御屏障。

在嚙齒枸櫞酸桿菌(C.rodentium)感染所致腸炎和克雷白氏桿菌所致肺炎的小鼠感染模型中,證明IL-22起著重要的防御作用[3,4]。IL-22在病毒和真菌感染中也發(fā)揮作用。我們的研究表明,健康人外周血中存在一群白色念珠菌特異性CCR6+IL-22+CD4+記憶T細(xì)胞。慢性白色念珠菌感染病人外周血單個(gè)核細(xì)胞較之健康人群產(chǎn)生更高量的IL-22,并且病人外周血中白色念珠菌特異性IL-22+CD4+細(xì)胞頻率增加[5]。

除感染性疾病,IL-22在自身免疫性疾病,如銀屑病、Crohn's疾病、潰瘍性結(jié)腸炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病中表達(dá)也有所上調(diào)[6,7]。并且IL-22可以幫助損傷的組織器官修復(fù)[8,9]?？赡苁钦T導(dǎo)急性反應(yīng)蛋白如SAA、α 1抗胰蛋白酶的表達(dá)而起到保護(hù)作用。

2 IL-22受體及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

IL-22通過(guò)由IL-22R和IL-10R2兩條鏈組成的異源雙體受體復(fù)合物發(fā)揮其作用。IL-10R2也是IL-10、IL-26、IL-28和IL-29等受體的亞基,廣泛表達(dá)于淋巴細(xì)胞和其他組織。IL-22R主要表達(dá)在皮膚、消化道、呼吸道等與外界相通的上皮組織。特別是在角質(zhì)細(xì)胞、胰腺上高表達(dá)IL-22R。在骨髓、外周血單個(gè)核細(xì)胞、胸腺或脾臟都未檢測(cè)到IL-22R。靜息或激活的淋巴細(xì)胞也不表達(dá)IL-22R[10]。IL-22與IL-22R結(jié)合后,構(gòu)象發(fā)生變化,與IL-10R2的結(jié)合位點(diǎn)暴露,與IL-10R2結(jié)合,從而引起信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。

在大鼠肝細(xì)胞瘤株中發(fā)現(xiàn)IL-22誘發(fā)JAK1和Tyk2的活化,進(jìn)而引起STAT1,3,5上的酪氨酸殘基的磷酸化。Wolk等[10,11]證明在人角質(zhì)細(xì)胞,IL-22主要是引起STAT3的磷酸化。Andoh等[12]在研究結(jié)腸上皮下的肌纖維母細(xì)胞IL-22信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中,證明IL-22不僅能誘導(dǎo)STAT3的磷酸化,也能誘導(dǎo) ERK1/2、JNK、p38 激 酶 和 Iκ B-α的 磷 酸 化。Ikeuchi等[13]證明在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者滑液中的成纖維母細(xì)胞中,IL-22能誘導(dǎo)ERK1/2、p38激酶的磷酸化,但未檢測(cè)STAT、JNK、NF-κ B 通路。

3 Th22細(xì)胞的分化

最初認(rèn)為IL-22為Th1細(xì)胞因子,因?yàn)樵赥h1的極化條件下,IL-22的產(chǎn)生明顯高于Th2的極化條件[14]。但隨著研究的進(jìn)展,人們認(rèn)為IL-22為Th17細(xì)胞因子[15-18]。在Th17的極化條件下表達(dá)的IL-22明顯高于Th1和Th2極化條件。IL-23或IL-6均可單獨(dú)誘導(dǎo)初始CD4+T細(xì)胞產(chǎn)生IL-22。最近研究表明,表達(dá)CCR6、CCR10和CCR4的記憶性CD4+T細(xì)胞產(chǎn)生IL-22,而不產(chǎn)生 IFN-γ、IL-4和IL-17,是獨(dú)立于Th1、Th2和Th17的細(xì)胞亞群。這群細(xì)胞參與皮膚的自穩(wěn)調(diào)節(jié)和病理狀態(tài),被定義為Th22細(xì)胞[19,20]。

研究表明,IL-6和TNF可以誘導(dǎo)人初始CD4+T細(xì)胞向Th22細(xì)胞的分化,而TGF-β抑制Th22的分化。加入IL-1β后,誘導(dǎo)同時(shí)產(chǎn)生IL-17和IL-22的Th17細(xì)胞的分化[20]。在人的初始CD4+T細(xì)胞向Th17細(xì)胞的誘導(dǎo)分化條件下,芳烴受體(Aryl hydrocarbon receptor,AHR)的激動(dòng) 劑 β-萘黃酮(β-naphthoflavone,βNF)可以促進(jìn)IL-22產(chǎn)生細(xì)胞的形成,而抑制Th17細(xì)胞的分化,RORC mRNA表達(dá)下降。小鼠則與人存在差異,初始CD4+T細(xì)胞向Th17細(xì)胞的誘導(dǎo)分化條件下,βNF可以同時(shí)增加IL-22和IL-17產(chǎn)生細(xì)胞。這表明在Th22分化的調(diào)節(jié)上,人和鼠存在一定的差異。βNF不僅可以抑制人Th17細(xì)胞的分化,也可以抑制已分化的Th17細(xì)胞進(jìn)一步的增加[19]。這表明環(huán)境中的一些因子可以改變皮膚Th22-Th17平衡。

體外刺激時(shí),小部分Th22細(xì)胞可以產(chǎn)生IL-17和IFN-γ。這表明各類不同效應(yīng)T細(xì)胞亞群之間的可變性。這種轉(zhuǎn)化是由決定細(xì)胞亞群分化的轉(zhuǎn)錄因子控制的。皮膚的Th22細(xì)胞可能在某些特定的環(huán)境下,轉(zhuǎn)變成可以分泌多種細(xì)胞因子的多功能T細(xì)胞,從而調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫應(yīng)答。

4 Th22細(xì)胞與疾病

Th22細(xì)胞表達(dá)皮膚趨化因子受體 CCR10和CCR4,表明Th22細(xì)胞可能在皮膚的自穩(wěn)調(diào)節(jié)和病理狀態(tài)中發(fā)揮重要作用。雖然現(xiàn)在沒(méi)有直接的證據(jù)證明Th22在疾病中的作用,但已有實(shí)驗(yàn)表明,在銀屑病病灶有大量IL-22以及CCR10的配體CCL27的表達(dá)。在異位性皮炎病人的病灶組織中存在一群產(chǎn)生IL-22但不產(chǎn)生 IL-17、IFN-γ和 IL-4的細(xì)胞[21]。將IL-13轉(zhuǎn)基因表達(dá)于小鼠皮膚,可以誘導(dǎo)異位性皮炎樣皮膚,這很可能與Th22細(xì)胞發(fā)揮的作用有關(guān)。對(duì)于Th22在皮膚疾病中的作用,仍需要進(jìn)一步的探討。

5 結(jié)語(yǔ)

Th22細(xì)胞產(chǎn)生 IL-22,但不產(chǎn)生 IL-17、IFN-γ和IL-4。在特定的條件下,一部分Th22細(xì)胞可以轉(zhuǎn)化成為其他效應(yīng)T細(xì)胞亞群。Th22細(xì)胞表達(dá) CCR6、CCR10和CCR4,參與皮膚的自穩(wěn)調(diào)節(jié)和病理狀態(tài)。Th22細(xì)胞是繼Th17、Tfh、Th9等細(xì)胞亞群后,發(fā)現(xiàn)的又一效應(yīng)T細(xì)胞亞群,表明了T細(xì)胞亞群的多樣性。各類細(xì)胞亞群之間互相調(diào)控,使機(jī)體處于一種精細(xì)而復(fù)雜平衡的狀態(tài)。深入研究Th22細(xì)胞的分化、生理和病理功能以及調(diào)控機(jī)制,對(duì)T細(xì)胞亞群的研究和皮膚疾病病理機(jī)制的研究都具有理論和實(shí)際的意義。

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