靶向給藥在臨床用藥中的新進(jìn)展

麻馨月

吉林農(nóng)業(yè)科技學(xué)院生物工程學(xué)院,吉林 吉林 132000

引言 傳統(tǒng)的臨床用藥一般是通過口服、靜脈滴注和肌肉注

1 載體介導(dǎo)

載體介導(dǎo)是利用微粒具有被動(dòng)靶向的性質(zhì)以各種微粒為載體,給藥與患者的方法。臨床應(yīng)用的有機(jī)藥物在微?；筇岣吡怂幬锏纳锢枚?同時(shí)改變了藥物的均勻度、分散性和吸收率等。微粒給藥系統(tǒng)根據(jù)使用的微粒不同可分為脂質(zhì)微粒、微球、納米粒、微囊、乳劑、細(xì)胞等。根據(jù)藥物的作用部位不同,選擇微粒的種類及大小。例如：用于肝脾靶向給藥的微粒在0.1-3.0μm 之間;肺部靶向給藥微粒稍大在 7-30μm;骨髓的給藥微粒則小于 50μm。

基因載體給藥作為專一性的靶向給藥成為最新的研究課題。利用基因的轉(zhuǎn)移技術(shù)將藥物與基因或核酸重組后導(dǎo)入人體的病變細(xì)胞,從而修補(bǔ)基因缺陷,糾正表達(dá)異常。來達(dá)到治療疾病的作用。納米粒是基因載體最常見的一種,納米粒不僅能包裹和保護(hù)核苷酸,防止核酸酶將藥物降解;還能提高藥物核苷酸的生物親和性,提高靶向的作用率,提高基因治療的療效;還可以通過納米?？刂坪塑账岬尼尫潘俣?延長藥物的作用時(shí)間,維持藥物有效濃度,減少代謝產(chǎn)物,降低毒副作用等優(yōu)點(diǎn)。

2 受體介導(dǎo)

受體介導(dǎo)是以細(xì)胞外表的受體為載體的靶向給藥方式。利用去唾液酸糖蛋白 (ASGPR)可以識別 N 乙酰氨基半乳糖、半乳糖和乳糖的特性,將經(jīng)過半乳糖修飾過的藥物直接轉(zhuǎn)入到患者的肝細(xì)胞中集中發(fā)揮藥物的治療作用。此法肝的靶向效果明顯,通過將藥物轉(zhuǎn)化為半乳糖化,進(jìn)入細(xì)胞后簡化了與細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)的偶聯(lián),有效提高了靶向的效率。

將半乳糖基化殼聚糖復(fù)合質(zhì)粒制備成納米微囊,在體外制備成SMMC7721細(xì)胞。將1毫克的納米微囊注射到患者體內(nèi),半乳糖基化殼聚糖經(jīng)體外的轉(zhuǎn)染后,在體內(nèi)有較強(qiáng)的肝靶向性,臨床上常用作肝靶向治療的載體[2,3]。多種腫瘤細(xì)胞的表面葉酸受體的數(shù)目及活性都較正常細(xì)胞高,使用葉酸做化療藥物的載體,大大提高了藥物的靶向作用,使藥物的毒副作用明顯下降。表皮生長因子受體也是臨床常用的介導(dǎo)物質(zhì),在治療神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤、乳腺癌、結(jié)直腸癌、胃癌、卵巢癌等癌癥具有較好的作用。

3 抗體介導(dǎo)

抗體介導(dǎo)也是藥物靶向載體中重要的一部分,它通過共價(jià)交聯(lián)與藥物載體或藥物抗體結(jié)合而成。可以有效地避免藥物對正常組織的毒性,有選擇的作用于癌細(xì)胞發(fā)揮治療作用。臨床試驗(yàn)證實(shí)了抗體介導(dǎo)的實(shí)際作用,為繼續(xù)研究和臨床應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。

專家們將人源化的 mAb hp 67.6和腫瘤抗生素 calicheamicin 的衍生物制成治療白血病的 CMA 676。CMA676在與 CD 33抗原結(jié)合后,迅速發(fā)生內(nèi)在化,當(dāng)進(jìn)入細(xì)胞后,calicheamicin 衍生物發(fā)生水解,與 DNA 雙螺旋結(jié)合,促使DNA 雙鏈發(fā)生斷裂,從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡;EGFR mAb 可阻滯細(xì)胞配體結(jié)合,從而抑制細(xì)胞生長,降低細(xì)胞存活率,促使細(xì)胞死亡并阻滯血管形成,從而達(dá)到抗癌的目的。抗體介導(dǎo)的使用明顯提高藥物的療效,同時(shí)降低了毒副作用。

4 化學(xué)傳遞系統(tǒng)

化學(xué)傳遞系統(tǒng)將治療藥物透過患者的生理屏障直接輸送到靶部位,之后通過生物轉(zhuǎn)化將藥物釋放的藥物輸送模式。含OH、NH2、COOH 等結(jié)構(gòu)的藥物通過化學(xué)傳遞系統(tǒng)和二氫吡啶載體共價(jià)連接,治療藥物與二氫吡啶形成二氫吡啶―二氫吡啶鹽定向腦內(nèi)藥物輸送系統(tǒng)。臨床試驗(yàn)對化學(xué)傳遞系統(tǒng)的腦靶向性及藥物的療效進(jìn)行了檢驗(yàn),結(jié)果顯示通過化學(xué)傳遞系統(tǒng)給藥,載體穩(wěn)定,腦靶向性良好,轉(zhuǎn)釋能力較強(qiáng),藥物的起效時(shí)間明顯增長。

靶向給藥的試驗(yàn)和研究已經(jīng)取得了顯著的成果,但在臨床應(yīng)用方面還存在著許多理論和實(shí)質(zhì)性的問題。例如,如何提高靶組織內(nèi)藥物的利用率;如何改善體內(nèi)代謝的動(dòng)力;如何進(jìn)一步減輕藥物的毒副作用;如何制定載體優(yōu)劣的評價(jià)項(xiàng)目及標(biāo)準(zhǔn)等都是靶向給藥面臨的實(shí)際問題[4];同時(shí)也給靶向給藥的研究提供了一個(gè)巨大的發(fā)展空間。隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展,靶向給藥的不斷研究,新載體、新給藥途徑的開發(fā),將逐步解決上述問題。靶向給藥的價(jià)值將從理論上升到臨床,將發(fā)揮其巨大的現(xiàn)實(shí)價(jià)值。本文綜述了目前靶向給藥的最新進(jìn)展,給今后的研究提供真實(shí)的參考材料;提出了一些實(shí)際問題,為靶向給藥的研究提供了建議性的指導(dǎo)。

[1]姚美村,姜曉飛,陸亞松,喬延江.生理藥動(dòng)學(xué)模型及其在中藥研究中的應(yīng)用.世界科學(xué)技術(shù) -中醫(yī)藥現(xiàn)代化,2007年第 3期.

[2]張陽德,劉美洲,劉東京,等.納米粒介導(dǎo)的腦靶向給藥研究進(jìn)展.中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志,2008,18(10)：1394-1399.

[3]王永,陸兵,朱厚礎(chǔ).納米粒作為腦靶向給藥系統(tǒng)的研究進(jìn)展.解放軍藥學(xué)學(xué)報(bào),2008,22(3)：202-205.

[4]張三奇,連佳芳.靶向給藥 -藥劑學(xué)研究的熱點(diǎn) [J].第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào),2005,26(22)：2017-2020.