燈盞細(xì)辛對心肌缺血再灌注損傷的保護(hù)機(jī)制

茅凌燕,潘 濤

據(jù)WHO預(yù)測,到2020年,急性冠狀動脈梗阻性疾病將是世界上主要的致死原因,不管通過內(nèi)科溶栓還是介入、外科搭橋手術(shù),冠狀動脈再通后都將直接面臨心肌缺血再灌注損傷(myocardial ischemia reperfusion injury,MIRI)。因此M IRI已成為一個(gè)重大的臨床問題,采取有效措施防止損傷產(chǎn)生或減輕其程度就成為熱點(diǎn)問題,引起世界各國學(xué)者的廣泛關(guān)注和研究。近年來有些研究證實(shí),中醫(yī)藥在MIRI研究方面取得了一定的成果,其中在再灌注過程中或治療后應(yīng)用藥物來防治MIRI是非常有效的手段,而中藥因其副反應(yīng)小和價(jià)格低廉日益受到臨床醫(yī)師的青睞。本文復(fù)習(xí)近年文獻(xiàn),就燈盞細(xì)辛對心肌缺血再灌注損傷的保護(hù)機(jī)制綜述如下。

1 心肌缺血再灌注損傷(MIRI)

1.1 MIRI概念 心肌缺血再灌注損傷(M IRI)指心肌短時(shí)間血供中斷,一定時(shí)間內(nèi)恢復(fù),原缺血心肌發(fā)生較血供恢復(fù)前更為嚴(yán)重的損傷。臨床表現(xiàn)在閉塞的冠狀動脈再通,梗死區(qū)血液灌流重建一段時(shí)間內(nèi),有的病例發(fā)生血壓驟降、心臟功能不全、心律失常甚至猝死等一系列病情反而惡化的現(xiàn)象[1]。

1.2 MIRI機(jī)制 關(guān)于再灌注損傷的發(fā)生機(jī)制,研究表明氧自由基、鈣超載、心肌纖維能量代謝障礙、血管內(nèi)皮細(xì)胞、一氧化氮、中性粒細(xì)胞和細(xì)胞凋亡等因素均可能參與MIRI的發(fā)病過程[2]。

1.3 MIRI中醫(yī)病機(jī) 中醫(yī)學(xué)雖然沒有心肌缺血再灌注損傷這一病名,但根據(jù)其病變部位(心)和臨床表現(xiàn)(主要為胸痛、胸悶、短氣、疲乏無力、心律失常等),應(yīng)屬于胸痹、心悸、怔忡范疇。其基本病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí),本虛多為心肝脾腎虧虛,心脈失養(yǎng);標(biāo)實(shí)以寒凝、氣滯、血瘀、痰阻多見。由于心肝脾腎的虧損,氣機(jī)紊亂,氣血失和,導(dǎo)致氣滯血瘀、痰濁內(nèi)生,脈絡(luò)閉塞,進(jìn)而引起心肝脾腎各臟腑及肢體的氣血陰陽偏盛或偏衰,出現(xiàn)各種病癥。其中醫(yī)病機(jī)可歸納為氣虛血瘀、氣滯血瘀、熱毒積聚、寒凝經(jīng)脈、痰瘀互結(jié)、氣血虧虛、陰陽虛損。

2 燈盞細(xì)辛的概述

燈盞細(xì)辛又名燈盞花、東菊,盛產(chǎn)于云南,是菊科植物短葶飛蓬的干燥全草?！吨袊幍洹?977年版曾予以收載,其性寒、微苦、甘辛,具有散寒解表、祛風(fēng)除濕、活血化瘀、通經(jīng)活絡(luò)、止痛功效。主要應(yīng)用于治療中風(fēng)、心絞痛及冠心病等。黃酮類化學(xué)成分(燈盞花素)被認(rèn)為是燈盞細(xì)辛中主要有效成分,包括燈盞甲素、燈盞乙素等,其中以野黃芩苷(又名燈盞乙素)為主?？Х弱ｎ惢衔餅闊舯K細(xì)辛中另一大類化合物?，F(xiàn)代藥理研究表明,燈盞細(xì)辛的黃酮類成分具有較廣泛的藥理活性,而咖啡酰類化合物也具有一定心腦血管活性。

3 燈盞細(xì)辛對心肌缺血再灌注損傷的保護(hù)機(jī)制

3.1 減少鈣超載 細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載在心肌缺血再灌注損傷發(fā)病機(jī)制中起中心作用[3],細(xì)胞內(nèi)Ca2+平衡狀態(tài)紊亂后引起的Ca2+內(nèi)流和Ca2+分隔機(jī)制的失調(diào),導(dǎo)致缺血再灌注心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載。鈣通道阻滯劑可減輕心肌頓抑的發(fā)生:改善無復(fù)流現(xiàn)象;保護(hù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能;減少白細(xì)胞聚集;保護(hù)高能磷酸鍵及降低梗死心肌范圍等[4]。王麗娟等[5]應(yīng)用全細(xì)胞膜片鉗技術(shù)觀察到燈盞花素能阻斷豚鼠心肌細(xì)胞的Ca2+通道,減少Ca2+內(nèi)流,使心肌收縮力減弱,心臟做功減小,心肌耗氧量減少。此外,燈盞花素還以電壓依賴的方式阻斷心肌細(xì)胞膜上的鈣離子通道,降低心肌細(xì)胞自律性,延長有效不應(yīng)期(ERP),減少折返激動,具有抗心律失常作用。另據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[6,7],黃酮類物質(zhì)能抑制鈣泵對鈣離子的轉(zhuǎn)運(yùn),燈盞細(xì)辛是非競爭性蛋白激酶c(PKC)抑制劑,PKC可促進(jìn)調(diào)節(jié)蛋白磷酸化,使細(xì)胞內(nèi)鈣減少,血管擴(kuò)張,改善冠狀動脈循環(huán)。

3.2 抗氧自由基損害 自由基在MIRI發(fā)生、發(fā)展過程中扮演著重要角色。當(dāng)組織細(xì)胞缺血、缺氧時(shí),氧自由基清除系統(tǒng)功能降低,生成系統(tǒng)活性增強(qiáng),一旦恢復(fù)組織血液供應(yīng)和氧供,氧自由基便大量產(chǎn)生與急劇“堆積”,以不同方式造成細(xì)胞損傷[8]。心肌梗死等缺血性心臟病的發(fā)生導(dǎo)致心肌對氧的供需動態(tài)平衡失調(diào),靜脈滴注燈盞細(xì)辛能迅速持久地降低血壓,不伴隨反射性心率加快和增加心肌收縮力,血壓下降使心臟后負(fù)荷減輕,降低了心肌耗氧量;同時(shí)達(dá)到改善心肌供血的目的。并且黃酮類物質(zhì)是氧自由基清除劑[9],抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng),防止造成生物膜的損傷及臟器功能的損害。范潔等[10]對急性心肌梗死(AMI)再灌注治療成功者49例隨機(jī)分為治療組和對照組,結(jié)果治療組用藥6 h后,總超氧化物歧化酶明顯升高,丙二醛30 min后開始降低;左室舒張末容積、左室收縮末容積2 d開始降低;左室射血分?jǐn)?shù)顯著增加;心律失常發(fā)生率低。顯示出燈盞細(xì)辛對AMI損傷具有防治作用。

3.3 抑制中性粒細(xì)胞(PM N)浸潤 PM N浸潤是心肌缺血再灌注損傷的重要環(huán)節(jié)之一,心肌缺血再灌注時(shí)激活了炎性細(xì)胞包括中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞等釋放白介素(IL-1、IL-6、IL-8)和腫瘤壞死因子(TNF),這些遞質(zhì)的升高又刺激中性粒細(xì)胞表面黏附分子的表達(dá),誘導(dǎo)了中性粒細(xì)胞的黏附以及對缺血心肌的浸潤及損傷[11]。盧惠生等[12]將59例不穩(wěn)定型心絞痛患者隨機(jī)分成燈盞花素組及抵克力得組,結(jié)果顯示前者療效優(yōu)于后者,并認(rèn)為燈盞花抗血小板活化及減輕炎癥反應(yīng)的突出作用,對預(yù)防急性冠狀動脈綜合征的發(fā)生和發(fā)展有極其重要的臨床意義。劉政芳等[13]報(bào)道60例急性冠脈綜合征(ASC)患者,隨機(jī)分為燈盞細(xì)辛治療組和常規(guī)治療的對照組,結(jié)果顯示ASC的常規(guī)治療加用燈盞細(xì)辛注射液安全而且療效明顯提高。燈盞細(xì)辛注射液這種能夠改善纖溶活性和血管的炎癥反應(yīng)的作用,可能也是對ASC有效的原理之一。

3.4 減少細(xì)胞凋亡 細(xì)胞凋亡又稱程序性細(xì)胞死亡是指有核細(xì)胞在一定條件下通過啟動其內(nèi)部機(jī)制,主要通過內(nèi)源性DNA內(nèi)切酶的激活而發(fā)生的細(xì)胞自然死亡過程[14]。細(xì)胞凋亡具有獨(dú)特的形態(tài)學(xué)和生化學(xué)特征,首先表現(xiàn)為細(xì)胞核的一系列變化,如染色質(zhì)斷裂、聚集,進(jìn)而固縮、核膜崩解、細(xì)胞胞質(zhì)空泡變,最后包膜突出,形成凋亡小體。目前已有一些實(shí)驗(yàn)和臨床研究發(fā)現(xiàn),細(xì)胞凋亡是MIRI發(fā)病機(jī)制的重要環(huán)節(jié)之一。劉興德等[15]將Wistar大鼠12只分為I/R組和燈盞花素組,采用TUNEL法、免疫組化和原位雜交方法,觀察I/R心肌細(xì)胞死亡和凋亡抑制基因的bcl-2表達(dá)。結(jié)果顯示,燈盞花素組凋亡心肌細(xì)胞核數(shù)量及陽性心肌細(xì)胞核占總心肌細(xì)胞核數(shù)的百分比均明顯少于I/R組(P＜0.05);燈盞花素組bcl-2蛋白(mRNA)表達(dá)陽性的心肌細(xì)胞數(shù)及陽性心肌細(xì)胞占心肌細(xì)胞總數(shù)的百分比均明顯高于I/R組(P＜0.01)。燈盞花素能夠顯著減少大鼠I/R心肌細(xì)胞凋亡;盞花素通過上調(diào)凋亡抑制基因bcl-2的表達(dá)可能是其減少大鼠I/R心肌細(xì)胞凋亡的機(jī)制之一。

3.5 其他 燈盞花素能有效抑制血小板集聚,降低血黏度,改善血液流變性異常狀態(tài)[16];降低纖維蛋白含量,促進(jìn)纖溶活性,可防止血栓形成和并有溶解血栓作用[17];保護(hù) Na+-K+-ATP酶,降低細(xì)胞缺血再灌注損傷[18],可抑制鈣內(nèi)流,促進(jìn)鉀外流,具有防心律失常的作用[19]。劉曉紅等[20]通過離體心臟灌流發(fā)現(xiàn),燈盞花素明顯減弱和抑制NE誘導(dǎo)的大鼠心肌c-fos基因表達(dá),保護(hù)心肌細(xì)胞。張松等[21]通過動物研究發(fā)現(xiàn),燈盞花素可減少血清中乳酸脫氫酶、肌酸激酶的釋放,縮小心肌梗死面積,從而改善心肌缺血。

4 燈盞細(xì)辛的臨床應(yīng)用前景

燈盞細(xì)辛在防治MIRI上有很好的臨床應(yīng)用前景,能顯著減輕心肌損傷。但有些實(shí)驗(yàn)臨床操作起來有些困難,而且尚缺乏更深層次的機(jī)制研究。可以展望,隨著燈盞細(xì)辛防治MIRI的實(shí)驗(yàn)研究不斷深入,其臨床應(yīng)用會越來越普遍。

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